本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種一種左旋泮托拉唑鈉的制備工藝。

背景技術(shù)：

泮托拉唑鈉是在奧美拉唑的基礎(chǔ)上基于Me too藥物設(shè)計原理，對母體結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后發(fā)現(xiàn)的藥效更好的藥物，泮托拉唑鈉由德國Byk Gulden公司研制，至今已在美國、英國、德國等二十多個國家和地區(qū)上市，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后全球第三個質(zhì)子泵抑制劑，主要勇于治療十二指腸和胃潰瘍及緩解中至重度的反流性食管炎。同其它質(zhì)子泵抑制劑相比，在弱酸條件下穩(wěn)定，在強(qiáng)酸條件下很快被激活與其他藥物相互作用小，其特點(diǎn)是在代謝過程中不易與細(xì)胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度較之奧美拉唑提高7倍，在與其它藥物配用時安全性和有效性均高于奧美拉唑和蘭索拉唑，在弱酸性環(huán)境下也較奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定。

泮托拉唑鈉具有一個含硫的手性中心，以外消旋體形式使用。研究表明，左旋泮托拉唑比右旋泮托拉唑在治療上述疾病時，具有更好的療效，并且生物利用度更高、毒副作用也更小。左旋泮托拉唑的具體結(jié)構(gòu)如下：

目前有報道的利用消旋體泮托拉唑拆分得到左旋泮托拉唑的方法，例如US5948789B2、CN101343267A、CN104513228A、WO2011042910A2等，都是通過將消旋體泮托拉唑與手性拆分劑反應(yīng)得到非對映異構(gòu)體，利用其性質(zhì)差異，再通過解離、純化，從而完成對消旋體的拆分。上述方法都存在，拆分方法原料利用率低，拆分選擇性不理想等問題。

關(guān)于前手性化合物選擇性化學(xué)合成得到左旋泮托拉唑，也有較多的報道。

WO9602535公開了在手性酒石酸二乙酯-鈦絡(luò)合物和堿的作用下，將泮托硫醚氧化得到中等對映體選擇性的(S)-泮托拉唑的方法，該法重結(jié)晶后收率很低。

CN101012141B公開了一種在手性氨基醇和烷氧基鈦或烷氧基鋯化合物存在下催化氧化相應(yīng)前泮托硫醚得到單一對映體或?qū)τ丑w富集形式的手性泮托拉唑的方法。

WO2008152462公開了一種用手性氮氧丙烷氧化劑在合適的溶劑和堿的條件下選擇性的氧化泮托硫醚制備手性泮托拉唑的方法。

CN102603716B公開了一種采用手性配體、四異丙醇鈦、泮托拉唑硫醚和過氧化氫異丙苯反應(yīng)，選擇性氧化得到(S)-泮托拉唑的方法，其中手性胚體為(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。

CN105017220A公開了一種手性泮托拉唑的制備方法，該方法以R,R或S,S-手性酒石酸二酰胺胚體、金屬鈦存在下，用過氧化氫類氧化劑選擇性氧化得到手性泮托拉唑。

盡管選擇性化學(xué)合成對比手性拆分已經(jīng)表現(xiàn)出了優(yōu)勢，但是上述合成方法存在對映選擇性不高，收率低，并且使用昂貴的鈦試劑、后處理復(fù)雜等問題；另外，上述方法還存在泮托硫醚被過度氧化產(chǎn)生副產(chǎn)物砜的情況，純化也極其困難。

因此，本領(lǐng)域仍然需要一種選擇性高并且收率高的制備左旋泮托拉唑鈉的方法。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的左旋泮托拉唑鈉制備方法中缺陷，提供一種新的左旋泮托拉唑鈉的制備工藝，該制備工藝將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑選擇性氧化成左旋構(gòu)型亞砜，繼而與甲醇鈉反應(yīng)得到左旋泮托拉唑鈉該方法條件溫和、反應(yīng)時間短，并且左旋泮托拉唑鈉收率高，選擇性高。

本發(fā)明的發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)，在手性季銨鹽存在下，利用二甲基二氧雜環(huán)丙烷對5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑進(jìn)行氧化，能夠選擇性的生成左旋產(chǎn)物，并且氧化反應(yīng)能夠停留在亞砜產(chǎn)物而不會進(jìn)一步氧化成砜副產(chǎn)物。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供左旋泮托拉唑鈉的制備工藝，其中，該制備工藝包括：

1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑和手性季銨鹽加入到有機(jī)溶劑中攪拌混合30min，然后滴入二甲基二氧雜環(huán)丙烷的乙醚溶液，繼續(xù)反應(yīng)得到左旋泮托拉唑；

2)將左旋泮托拉唑與醇鈉進(jìn)行反應(yīng)得到左旋泮托拉唑鈉。

在本發(fā)明中，為了進(jìn)一步提高反應(yīng)的選擇性，并且防止原料被過度氧化，優(yōu)選情況下，在步驟1)中，滴入二甲基二氧雜環(huán)丙烷的乙醚溶液后，繼續(xù)反應(yīng)的條件包括：溫度為5～20℃，反應(yīng)時間為2～5小時。

優(yōu)選地，在步驟1)中，5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑與二甲基二氧雜環(huán)丙烷、手性季銨鹽的用量摩爾比為1：2～3：0.3～0.6。

在本發(fā)明，優(yōu)選地，所述手性季銨鹽為辛可寧季銨鹽、辛可尼丁季銨鹽或奎寧季銨鹽，進(jìn)一步優(yōu)選情況下，所述手性季銨鹽為辛可寧芐基季銨鹽、辛可尼丁芐基季銨鹽或奎寧芐基季銨鹽，更優(yōu)選為奎寧芐基季銨鹽。所述辛可寧芐基季銨鹽、辛可尼丁芐基季銨鹽或奎寧芐基季銨鹽為辛可寧、辛可尼丁或奎寧與芐基溴在四氫呋喃中回流相應(yīng)得到的。

在本發(fā)明中，對于在步驟1)氧化反應(yīng)的有機(jī)溶劑并沒有特別的限定，例如可以為1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈中的一種或多種；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為1,4-二氧六環(huán)；所述有機(jī)溶劑的用量為每g 5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑3～5ml。

在本發(fā)明中，采用醇鈉與左旋泮托拉唑進(jìn)行成鹽反應(yīng)更加容易，反應(yīng)時間更短，條件也更加溫和，在本發(fā)明中采用與甲醇鈉反應(yīng)進(jìn)行成鹽反應(yīng)。為了避免在成鹽反應(yīng)過程中發(fā)生消旋的情況，優(yōu)選情況下，在步驟2)中的反應(yīng)溫度為20～30℃，反應(yīng)時間為1～2小時。

優(yōu)選地，在步驟2)，左旋泮托拉唑與醇鈉的摩爾用量比為1：2～3。

所述醇鈉并沒有特別的限定，可以為本領(lǐng)域常規(guī)使用的各種醇鈉，例如可以為甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鈉。

在本發(fā)明中，在反應(yīng)的各階段，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。

本發(fā)明提供的左旋泮托拉唑鈉的制備方法，左旋泮托拉唑鈉的收率特別高并且立體選擇性高，不會產(chǎn)生過度氧化的砜產(chǎn)物，避免了復(fù)雜的后處理純化步驟，條件溫和，并且本發(fā)明提供的方法操作簡便，利于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的具體實施方式部分予以詳細(xì)說明。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實施例僅限于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。

實施例1

左旋泮托拉唑的制備

將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和奎寧芐基溴化季銨鹽14.8g(30mmol)加入到150ml1,4-二氧六環(huán)中的反應(yīng)器中，氮?dú)庵脫Q三次，攪拌混合30min，然后加入二甲基二氧雜環(huán)丙烷14.8g(200mmol)，降溫至10℃攪拌接觸反應(yīng)3小時，反應(yīng)液冷卻后過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結(jié)晶，干燥得左旋泮托拉唑37.4g，收率為97.5％，ee值98.96％。

實施例2

左旋泮托拉唑的制備

將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和奎寧芐基溴化季銨鹽24.7g(50mmol)加入到150ml1,4-二氧六環(huán)中，氮?dú)庵脫Q三次，攪拌混合30min，然后加入二甲基二氧雜環(huán)丙烷14.8g(200mmol)，降溫至5℃攪拌接觸反應(yīng)2小時，反應(yīng)液冷卻后過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結(jié)晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.6g，收率為98.1％，ee值99.12％。

實施例3

左旋泮托拉唑的制備

將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和奎寧芐基溴化季銨鹽29.7g(60mmol)加入到140ml 1,4-二氧六環(huán)中，氮?dú)庵脫Q三次，攪拌混合30min，然后加入二甲基二氧雜環(huán)丙烷22.2g(300mmol)，降溫至20℃攪拌接觸反應(yīng)4小時，反應(yīng)液冷卻后過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結(jié)晶，干燥得左旋泮托拉唑37.3g，收率為97.4％，ee值98.82％。

實施例4

如實施例1中的左旋泮托拉唑的制備，所不同的是，滴入二甲基二氧雜環(huán)丙烷的乙醚溶液后，繼續(xù)反應(yīng)的溫度為50℃，最后得(S)-泮托拉唑31.1g，收率為81.2％，ee值87.4％，過度氧化砜副產(chǎn)物含量為3.64％。

實施例5

如實施例1中的左旋泮托拉唑的制備，所不同的是，奎寧芐基溴化季銨鹽2.5g，最后得左旋泮托拉唑30.9g，收率為80.7％，ee值80.1％，過度氧化砜副產(chǎn)物含量為1.66％。

實施例6

左旋泮托拉唑鈉的制備

將左旋泮托拉唑38.3g(100mmol)和叔丁醇鈉19.2g(200mmol)加入到100ml甲醇中，30℃攪拌反應(yīng)1小時，冷卻至室溫，反應(yīng)液減壓濃縮至1/5，然后傾入200ml石油醚中，冷卻，析晶，過濾，真空干燥得到37.7g左旋泮托拉唑鈉，收率93.1％，HPLC純度99.46％，ee值99.39％。

實施例7

左旋泮托拉唑鈉的制備

將左旋泮托拉唑38.3g(100mmol)和甲醇鈉16.2g(300mmol)加入到100ml甲醇中，25℃攪拌反應(yīng)2小時，冷卻至室溫，反應(yīng)液減壓濃縮至1/5，然后傾入200ml石油醚中，冷卻，析晶，過濾，真空干燥得到37.5g左旋泮托拉唑鈉，收率92.5％，HPLC純度99.71％，ee值99.42％。

實施例8

左旋泮托拉唑鈉的制備

將左旋泮托拉唑38.3g(100mmol)和乙醇鈉13.6g(200mmol)加入到100ml乙醇中，25℃攪拌反應(yīng)2小時，冷卻至室溫，反應(yīng)液減壓濃縮至1/5，然后傾入200ml石油醚中，冷卻，析晶，過濾，真空干燥得到36.9g左旋泮托拉唑鈉，收率91.2％，HPLC純度99.59％，ee值99.50％。

以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

另外需要說明的是，在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。