本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體地，涉及一種制備(S)-泮托拉唑鈉的方法。

背景技術(shù)：

泮托拉唑鈉是在奧美拉唑的基礎(chǔ)上基于Me too藥物設(shè)計(jì)原理，對母體結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造后發(fā)現(xiàn)的藥效更好的藥物，泮托拉唑鈉由德國Byk Gulden公司研制，至今已在美國、英國、德國等二十多個(gè)國家和地區(qū)上市，是繼奧美拉唑、蘭索拉唑之后全球第三個(gè)質(zhì)子泵抑制劑，主要勇于治療十二指腸和胃潰瘍及緩解中至重度的反流性食管炎。同其它質(zhì)子泵抑制劑相比，在弱酸條件下穩(wěn)定，在強(qiáng)酸條件下很快被激活與其他藥物相互作用小，其特點(diǎn)是在代謝過程中不易與細(xì)胞色素P450作用而氧化失效，生物利用度較之奧美拉唑提高7倍，在與其它藥物配用時(shí)安全性和有效性均高于奧美拉唑和蘭索拉唑，在弱酸性環(huán)境下也較奧美拉唑和蘭索拉唑穩(wěn)定。

泮托拉唑鈉具有一個(gè)含硫的手性中心，以外消旋體形式使用。研究表明，(S)-構(gòu)型泮托拉唑比(R)-構(gòu)型泮托拉唑在治療上述疾病時(shí)，具有更好的療效，并且生物利用度更高、毒副作用也更小。

目前有報(bào)道的利用消旋體泮托拉唑拆分得到(S)-泮托拉唑的方法，例如US5948789B2、CN101343267A、CN104513228A、WO2011042910A2等，都是通過將消旋體泮托拉唑與手性拆分劑反應(yīng)得到非對映異構(gòu)體，利用其性質(zhì)差異，再通過解離、純化，從而完成對消旋體的拆分。上述方法都存在，拆分方法原料利用率低，拆分選擇性不理想等問題。

關(guān)于前手性化合物選擇性化學(xué)合成得到(S)-泮托拉唑，也有較多的報(bào)道。

WO9602535公開了在手性酒石酸二乙酯-鈦絡(luò)合物和堿的作用下，將泮托硫醚氧化得到中等對映體選擇性的(S)-泮托拉唑的方法，該法重結(jié)晶后收率很低。

CN101012141B公開了一種在手性氨基醇和烷氧基鈦或烷氧基鋯化合物存在下催化氧化相應(yīng)前泮托硫醚得到單一對映體或?qū)τ丑w富集形式的手性泮托拉唑的方法。

WO2008152462公開了一種用手性氮氧丙烷氧化劑在合適的溶劑和堿的條件下選擇性的氧化泮托硫醚制備手性泮托拉唑的方法。

CN102603716B公開了一種采用手性配體、四異丙醇鈦、泮托拉唑硫醚和過氧化氫異丙苯反應(yīng)，選擇性氧化得到(S)-泮托拉唑的方法，其中手性胚體為(1R，2S)-1-氨基-2-茚醇或(1S，2R)-1-氨基-2-茚醇。

CN105017220A公開了一種手性泮托拉唑的制備方法，該方法以R,R或S,S-手性酒石酸二酰胺胚體、金屬鈦存在下，用過氧化氫類氧化劑選擇性氧化得到手性泮托拉唑。

盡管選擇性化學(xué)合成對比手性拆分已經(jīng)表現(xiàn)出了優(yōu)勢，但是上述合成方法存在對映選擇性不高，收率低，并且使用昂貴的鈦試劑、后處理復(fù)雜等問題；另外，上述方法還存在泮托硫醚被過度氧化產(chǎn)生副產(chǎn)物砜的情況，純化也極其困難。

因此，本領(lǐng)域仍然需要一種選擇性高并且收率高的制備(S)-泮托拉唑鈉的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的(S)-泮托拉唑鈉制備方法中缺陷，提供一種新的制備(S)-泮托拉唑鈉的方法，該方法將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑選擇性氧化成(S)-構(gòu)型亞砜，繼而與甲醇鈉反應(yīng)得到(S)-泮托拉唑鈉該方法條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短，并且(S)-泮托拉唑鈉收率高，選擇性高。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種制備(S)-泮托拉唑鈉的方法，該方法包括：

1)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在L-谷氨酸衍生物存在下，將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑與二甲基二氧雜環(huán)丙烷在有機(jī)溶劑中進(jìn)行接觸反應(yīng)得到得到(S)-泮托拉唑；

2)將步驟1)得到的(S)-泮托拉唑與甲醇鈉進(jìn)行反應(yīng)得到(S)-泮托拉唑鈉。

發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，L-谷氨酸衍生物存在下，利用二甲基二氧雜環(huán)丙烷對5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑進(jìn)行氧化，能夠選擇性的生成(S)-構(gòu)型產(chǎn)物，并且在控制條件下，氧化反應(yīng)能夠停留在亞砜階段而不進(jìn)行過度氧化得到難以出去的副產(chǎn)物砜。

在本發(fā)明中，反應(yīng)條件特別是反應(yīng)溫度對于氧化體系的結(jié)果也有著重要的影響，優(yōu)選情況下，在步驟1)中，所述接觸反應(yīng)的條件包括：溫度為30～40℃，反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)。在該溫度條件下，硫醚的氧化穩(wěn)定、完全，易于控制并且不會形成過度氧化的情況。

在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，在步驟1)中，5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑與二甲基二氧雜環(huán)丙烷、L-谷氨酸衍生物的用量摩爾比為1：2～3：0.1～1。進(jìn)一步優(yōu)選地，5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑與二甲基二氧雜環(huán)丙烷、L-谷氨酸衍生物的用量摩爾比為1：2～3：0.5～0.8。

在本發(fā)明中，優(yōu)選地，所述L-谷氨酸衍生物為對甲基苯磺?；?L-谷氨酸、苯甲?；?L-谷氨酸和苯磺?；?L-谷氨酸中的一種或多種。L-谷氨酸衍生物可以采用本領(lǐng)域常用的方法進(jìn)行制備，例如甲基苯磺酰氯、苯甲?；然虮交酋；仍趬A性條件下與L-谷氨酸反應(yīng)即可高收率的得到L-谷氨酸衍生物。

在本發(fā)明中對于有機(jī)溶劑并沒有特別的限定，例如所述有機(jī)溶劑為1,4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷或乙腈；優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑為1,4-二氧六環(huán)。

本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，采用有機(jī)醇鈉與(S)-泮托拉唑進(jìn)行成鹽反應(yīng)更加容易，反應(yīng)時(shí)間更短，條件也更加溫和，在本發(fā)明中采用與甲醇鈉反應(yīng)進(jìn)行成鹽反應(yīng)。優(yōu)選地，在步驟2)中(S)-泮托拉唑與甲醇鈉的摩爾用量比為1：1.5～3。在步驟2)中的反應(yīng)溫度為20～30℃，反應(yīng)時(shí)間為1～2小時(shí)。

在本發(fā)明中，在反應(yīng)的各階段，可以采用本領(lǐng)域常規(guī)的方法對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測到不過量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過量原料剩余小于2％。

本發(fā)明提供的制備(S)-泮托拉唑鈉的方法，能夠在較短反應(yīng)時(shí)間內(nèi)高選擇性的生成(S)-泮托拉唑鈉，并且產(chǎn)物收率更高，不會產(chǎn)生過度氧化產(chǎn)物，產(chǎn)物只需要簡單的純化即可達(dá)到API使用要求，特別適合工業(yè)生產(chǎn)。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的具體實(shí)施方式部分予以詳細(xì)說明。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說明本發(fā)明而不是對本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。

實(shí)施例1

(S)-泮托拉唑的制備

將反應(yīng)器用氮?dú)庵脫Q三次，室溫將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和L-谷氨酸衍生物24.1g(對甲基苯磺?；?L-谷氨酸，80mmol)加入到150ml1,4-二氧六環(huán)中的反應(yīng)器中，然后加入二甲基二氧雜環(huán)丙烷14.8g(200mmol)，在30℃攪拌接觸反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結(jié)晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.4g，收率為97.5％，ee值98.96％，未檢測到過度氧化砜副產(chǎn)物。

實(shí)施例2

(S)-泮托拉唑的制備

將反應(yīng)器用氮?dú)庵脫Q三次，室溫將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和L-谷氨酸衍生物12.6g(苯甲?；?L-谷氨酸，50mmol)加入到150ml1,4-二氧六環(huán)中，然后加入二甲基二氧雜環(huán)丙烷22.2g(300mmol)，在40℃攪拌接觸反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結(jié)晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.6g，收率為98.1％，ee值99.12％，未檢測到過度氧化砜副產(chǎn)物。

實(shí)施例3

(S)-泮托拉唑的制備

將反應(yīng)器用氮?dú)庵脫Q三次，室溫將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和L-谷氨酸衍生物18.1g(對甲基苯磺酰基-L-谷氨酸，60mmol)加入到150ml1,4-二氧六環(huán)中，然后加入二甲基二氧雜環(huán)丙烷22.2g(300mmol)，在30℃攪拌接觸反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結(jié)晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.3g，收率為97.4％，ee值98.82％，未檢測到過度氧化砜副產(chǎn)物。

實(shí)施例4

(S)-泮托拉唑的制備

將反應(yīng)器用氮?dú)庵脫Q三次，室溫將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和L-谷氨酸衍生物3g(對甲基苯磺?；?L-谷氨酸，10mmol)加入到150ml1,4-二氧六環(huán)中，然后加入二甲基二氧雜環(huán)丙烷14.8g(200mmol)，在30℃攪拌接觸反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結(jié)晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.0g，收率為96.5％，ee值97.26％，未檢測到過度氧化砜副產(chǎn)物。

實(shí)施例5

(S)-泮托拉唑的制備

將反應(yīng)器用氮?dú)庵脫Q三次，室溫將5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑36.7g(100mmol)和L-谷氨酸衍生物30.1g(對甲基苯磺?；?L-谷氨酸，100mmol)加入到150ml1,4-二氧六環(huán)中，然后加入二甲基二氧雜環(huán)丙烷22.2g(300mmol)，在40℃攪拌接觸反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)液冷卻后過濾，濾液濃縮，水洗，然后石油醚重結(jié)晶，干燥得(S)-泮托拉唑37.1g，收率為96.9％，ee值98.20％，未檢測到過度氧化砜副產(chǎn)物。

實(shí)施例6

如實(shí)施例1中的(S)-泮托拉唑的制備，所不同的是，接觸反應(yīng)在60℃進(jìn)行反應(yīng)，最后得(S)-泮托拉唑33.4g，收率為76.6％，ee值84.3％，過度氧化砜副產(chǎn)物含量為5.97％。

實(shí)施例7

(S)-泮托拉唑鈉的制備

將(S)-泮托拉唑38.3g(100mmol)和甲醇鈉10.8g(200mmol)加入到100ml甲醇中，25℃攪拌反應(yīng)2小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液減壓濃縮至1/5，然后傾入200ml石油醚中，冷卻，析晶，過濾，真空干燥得到37.1g(S)-泮托拉唑鈉，收率91.57％，HPLC純度99.68％，ee值99.55％。

以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡單變型，這些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

另外需要說明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。