本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，涉及用于一種制備瑞博西尼的中間體化合物的新合成方法。
背景技術(shù)：
瑞博西尼(Ribociclib)是由諾華開發(fā)的新型高效口服抗癌新藥。它是一種高度特異性細(xì)胞周期依賴性激酶(CDK4/6雙重抑制劑)，可以顯著抑制多種神經(jīng)細(xì)胞瘤生長，用于乳腺癌晚期治療，近期臨床研究結(jié)果表明療效顯著，因此具有廣闊的市場前景。
瑞博西尼化學(xué)名稱：7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，結(jié)構(gòu)如下所示，目前文獻(xiàn)報(bào)道的合成方法中，關(guān)鍵反應(yīng)在于如何快速制備關(guān)鍵中間體母環(huán)分子A。
PCT專利WO2010020675A公開報(bào)道了瑞博西尼關(guān)鍵中間體母環(huán)分子A的制備方法如下：
該路線存在選用原料價(jià)格較為昂貴，且反應(yīng)步驟較長，偶聯(lián)反應(yīng)收率比較低，使用了較多的貴金屬催化劑，工藝成本較高。
美國專利US20120115878A公開的母環(huán)分子A的制備路線為：
該路線雖然選取了丙炔醇作為側(cè)鏈進(jìn)行偶聯(lián)，但是該步反應(yīng)收率仍然比較低，且也使用了較大劑量的貴金屬催化劑，工藝成本較高；另外醇氧化制備酰胺的過程中使用了大量二氧化錳固體作為氧化劑，工藝放大操作不便，而且使用了劇毒的氰化鈉，這樣不僅工人操作危險(xiǎn)性大，而且反應(yīng)設(shè)備、廢液廢氣處理也需要達(dá)到很高的標(biāo)準(zhǔn)，不利于工藝放大，所以仍需要尋找更簡單、高效的新合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種瑞博西尼關(guān)鍵中間體A的新合成方法，該合成方法工藝路線簡單、成本低廉、適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
為實(shí)現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采取如下的技術(shù)手段：
瑞博西尼關(guān)鍵中間體A的新合成方法，包括如下步驟：
1)將5-鹵代-2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶1和取代的丙炔酸酯或酰胺2進(jìn)行Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，得到中間體取代3-(2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3；
其中，X選自溴、碘或氯；R為N,N-二甲基氨基(Me2N)或烷氧基(OAlk)，烷氧基選自甲氧基、乙氧基、叔丁氧基或芐氧基；
2)將步驟2得到的取代3-(2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯或酰胺3在催化劑作用下完成自身環(huán)合反應(yīng)，得到吡咯[2,3-d]并嘧啶的母環(huán)結(jié)構(gòu)，當(dāng)R為N,N-二甲基氨基時(shí)，即得到關(guān)鍵中間體A；
3)R＝OAlk時(shí)，將化合物式4在堿性體系下進(jìn)行水解反應(yīng)，經(jīng)酸化得到中間體2-氯-7-環(huán)戊基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-羧酸5；
4)將中間體式5和二甲胺進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到瑞博西尼關(guān)鍵中間體A；
作為優(yōu)選，所述步驟1)的偶聯(lián)反應(yīng)中用到的催化劑選自醋酸鈀、二氯化鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、四三苯基膦鈀、碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅或者它們的混合物；用到的配體選自三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二異丙基乙胺、三乙烯二胺(DABCO)或1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；用到的反應(yīng)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈或甲苯；反應(yīng)溫度為50～120℃。
作為優(yōu)選，所述步驟2)的環(huán)合反應(yīng)中用到的催化劑選自氯化亞銅或溴化亞銅；用到的堿選自有機(jī)堿和無機(jī)堿；溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或乙腈；反應(yīng)溫度為50～120℃。
作為優(yōu)選，所述的無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鉀，所述的有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺(DABCO)。
作為優(yōu)選，所述步驟3)的水解反應(yīng)中所述的堿性體系下的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀或者氫氧化鋰，反應(yīng)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮或水以及它們的混合溶劑；反應(yīng)溫度為0～80℃；所述的酸化用到的酸選自鹽酸、硫酸、醋酸、酒石酸或檸檬酸。
作為優(yōu)選，所述步驟4)的縮合反應(yīng)中用到有機(jī)堿或無機(jī)堿，用到的縮合劑選自N,N'-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亞胺(EDCI)、2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(BOP)；反應(yīng)溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈或丙酮；反應(yīng)溫度為-10～80℃。
作為優(yōu)選，所述的無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸氫鉀，所述的有機(jī)堿選自二異丙基乙胺、三乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺。
本發(fā)明公開的制備瑞博西尼關(guān)鍵中間體A直接用丙炔酸酯或酰胺2為Sonogashira偶聯(lián)側(cè)鏈，優(yōu)化了偶聯(lián)條件，較高收率地得到了中間體3，3在簡單條件下直接關(guān)環(huán)完成母環(huán)分子的構(gòu)建得到結(jié)構(gòu)式A或結(jié)構(gòu)式A前體酯4，而4再經(jīng)過水解、縮合也可以得到結(jié)構(gòu)式A。該路線操作簡單，縮短了反應(yīng)步驟，不僅收率較高，得到的產(chǎn)品純度也較高，適合放大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例1
三口燒瓶中加入5-溴-2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶1a(27.66g,100mmol)，丙炔酸乙酯2a(19.62g,200mmol)，DABCO(2.24g,20mmol)和乙腈(277mL)，攪拌均勻后冷卻至0～5℃，真空切換氮?dú)?次，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入新制碘化亞銅(1.9g,10mmol)，二氯二三苯基膦鈀(702mg,1mmol)，加完后升溫至55～60℃反應(yīng)6-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束旋去大部分乙腈，加水277mL淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯(138mL)萃取3次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗1次(138mL)，硫酸鈉干燥，濃縮后用二氯甲烷甲醇混合溶劑柱層析分離得化合物3a(21.44g,73％)。
ESI m/z＝294.10(M+1)，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.25(s,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),3.85-3.71(m,1H),2.25-2.04(m,2H),1.84-1.61(m,4H),1.58-1.50(m,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)。
實(shí)施例1中的5-溴-2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶1a可用5-氯-2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶或5-碘-2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶代替，丙炔酸乙酯2a可用丙炔酸甲酯、丙炔酸叔丁酯或丙炔酸芐酯代替，碘化亞銅和二氯二三苯基膦鈀可單獨(dú)用醋酸鈀、二氯化鈀、四三苯基膦鈀、氯化亞銅、溴化亞銅代替或者它們的混合物來代替；三亞乙基二胺(DABCO)可用三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二異丙基乙胺或二氮雜二環(huán)(DBU)代替；有機(jī)溶劑乙腈可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或甲苯來代替。
實(shí)施例2
三口燒瓶中加入5-碘-2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶1b(32.36g,100mmol)，丙炔酸乙酯2b(19.62g,200mmol)，DABCO(2.24g,20mmol)和乙腈(324mL)，攪拌均勻后冷卻至0～5℃，真空切換氮?dú)?次，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入新制碘化亞銅(1.9g,10mmol)，二氯二三苯基膦鈀(702mg,1mmol)，加完后升溫至55～60℃反應(yīng)6-8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束旋去大部分乙腈，加水324mL淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯(162mL)萃取3次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗2次(162mL)，硫酸鈉干燥，濃縮后用二氯甲烷甲醇混合溶劑柱層析分離得化合物3b(23.71g,81％)。
ESI m/z＝293.11(M+1)，1HNMR(CDCl3,400MHz)δ8.27(s,1H),3.82-3.70(m,1H),3.24(s,3H),2.96(s,3H),2.20-2.00(m,2H),1.85-1.62(m,4H),1.58-1.40(m,2H)
實(shí)施例2中的5-碘-2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶1b可用5-溴-2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶或5-氯-2-氯-4-(環(huán)戊基氨基)嘧啶代替；碘化亞銅和二氯二三苯基膦鈀可單獨(dú)用醋酸鈀、二氯化鈀、四三苯基膦鈀、氯化亞銅、溴化亞銅代替或者它們的混合物來代替；三亞乙基二胺(DABCO)可用三苯基膦、三環(huán)己基膦、三叔丁基膦、三乙胺、二異丙基乙胺或二氮雜二環(huán)(DBU)代替；有機(jī)溶劑乙腈可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或甲苯來代替。
實(shí)施例3
三口燒瓶中加入3a(29.37g,100mmol)和二甲基甲酰胺(147mL)，攪拌均勻后真空切換氮?dú)?次，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入新制氯化亞銅(0.99g,10mmol)和DBU(3.04g,20mmol)，加完后升溫至85～90℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束加水294mL淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯(147mL)萃取3次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗2次(147mL)，硫酸鈉干燥，濃縮后用二氯甲烷甲醇混合溶劑柱層析分離得化合物4a(25.26g,86％)。
實(shí)施例3中的氯化亞銅可用溴化亞銅代替，1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)可用二異丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺(DABCO)代替；溶劑二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或乙腈代替。
實(shí)施例4
三口燒瓶中加入4a(29.37g,100mmol)、甲醇(59mL)、水(88mL)，攪拌均勻后冷至10～15℃，加入10％氫氧化鈉溶液(80g)，加完后升溫至20～25℃反應(yīng)3～4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束用甲基叔丁醚(147mL)萃取1次，收集水相，冷至0～10℃，滴入4mol/L鹽酸(約75mL)調(diào)節(jié)pH至3～4，析出大量固體，過濾，水洗，收集固體真空干燥得中間體5(23.65g,89％)。ESI m/z＝266.25(M+1)。
實(shí)施例4中甲醇可用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮或水以及它們的混合溶劑代替；氫氧化鈉可用氫氧化鉀或氫氧化鋰代替；鹽酸可用硫酸、醋酸、酒石酸或檸檬酸代替。
實(shí)施例5
三口燒瓶中加入5(26.57g,100mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(133mL)，攪拌均勻后冷至0～5℃，加入EDCI(23.00g,120mmol)，加入二甲胺四氫呋喃溶液(2.0M,75mL,150mmol)，滴加三乙胺(20.24g,200mmol)，加完后20～25℃反應(yīng)6～8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束用乙酸乙酯(133mL)萃取3次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗2次(133mL)，無水硫酸鈉干燥，濃縮后用二氯甲烷甲醇混合溶劑柱層析分離得化合物A(26.93g,92％)。
實(shí)施例5中溶劑N,N-二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙腈或丙酮代替；EDCI可用DCC、DIC、HATU、HBTU或BOP代替；三乙胺可用二異丙基乙胺、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或三乙烯二胺代替。
實(shí)施例6
三口燒瓶中加入3b(29.28g,100mmol)，和二甲基甲酰胺(293mL)，攪拌均勻后真空切換氮?dú)?次，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入新制氯化亞銅(0.99g,10mmol)和DBU(3.04g,20mmol)，加完后升溫至85～90℃反應(yīng)過夜。反應(yīng)結(jié)束加水293mL淬滅反應(yīng)，水相用乙酸乙酯(147mL)萃取3次，合并有機(jī)相飽和食鹽水洗2次(147mL)，硫酸鈉干燥，濃縮后用二氯甲烷甲醇混合溶劑柱層析分離得化合物A(25.76g,88％)。ESI m/z＝293.10(M+1)。
實(shí)施例6中的氯化亞銅可用溴化亞銅代替，1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)可用二異丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺(DABCO)代替；溶劑二甲基甲酰胺可用二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或乙腈代替。