本申請(qǐng)是2011年7月5日提交的發(fā)明名稱為“環(huán)稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治療和/或預(yù)防心血管疾病的用途”的第201180043624.6號(hào)發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及新的稠合的嘧啶和三嗪，涉及其制備方法，涉及其單獨(dú)或結(jié)合用于治療和/或預(yù)防疾病的用途，以及涉及其用于制備治療和/或預(yù)防疾病(特別用于治療和/或預(yù)防心血管疾病)的藥劑的用途。
背景技術(shù)：
：在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中最重要的細(xì)胞傳輸體系之一是環(huán)磷酸鳥苷(cgmp)。其與一氧化氮(no)一起形成no/cgmp體系，所述no從內(nèi)皮釋放并且傳輸激素和機(jī)械信號(hào)。鳥苷酸環(huán)化酶催化從三磷酸鳥苷(gtp)的cgmp的生物合成。迄今公開的這類家族的代表可根據(jù)結(jié)構(gòu)特征以及根據(jù)配體的類型分成兩組：可被鈉肽(natriureticpeptide)刺激的顆粒性鳥苷酸環(huán)化酶，以及可被no刺激的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶?？扇苄曾B苷酸環(huán)化酶由兩個(gè)亞基組成并且極可能每個(gè)異質(zhì)二聚體含有一個(gè)血紅素，其是調(diào)節(jié)位點(diǎn)的一部分。血紅素對(duì)激活機(jī)制是至關(guān)重要的。no能夠與血紅素的鐵原子結(jié)合并因此顯著地增加酶的活性。相比之下，不含血紅素的制品不能被no刺激。一氧化碳(co)也能夠與血紅素的中心鐵原子連接，但是受co的刺激明顯地小于受no的刺激。貫穿cgmp的產(chǎn)生以及由其導(dǎo)致的對(duì)磷酸二酯酶、離子通路以及蛋白激酶的調(diào)節(jié)中，鳥苷酸環(huán)化酶在不同的生理過程中——更特別在平滑肌細(xì)胞的松弛和增殖中、在血小板聚集和血小板粘附中以及在神經(jīng)信號(hào)傳遞中以及由上文提及的過程的損害所導(dǎo)致的障礙中——發(fā)揮關(guān)鍵的作用。在病理生理學(xué)條件下，no/cgmp體系可被抑制，其可導(dǎo)致例如高血壓、血小板活化、細(xì)胞增殖增加、內(nèi)皮功能障礙、動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中風(fēng)和性功能障礙。由于期望的高效力和較少的副作用，治療此類障礙的可能方式——其不依賴于no并且旨在影響生物體中的cgmp信號(hào)通路——是一種有希望的方法。迄今，化合物(例如有機(jī)硝酸鹽)——其效果基于no——必須特定地用于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的治療性刺激。no由生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生并通過連接至血紅素的中心鐵原子而激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶。除副作用之外，耐受性的形成是這種治療模式的重要缺點(diǎn)之一。在過去數(shù)年中，已描述了許多直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶——即未預(yù)先釋放no——的物質(zhì)，例如3-(5'-羥甲基-2'-呋喃基)-1-芐基吲唑[yc-1；wuetal.,blood84(1994),4226；mülschetal.,brit.j.pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[goldbergetal.,j.biol.chem.252(1977),1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸鹽[pettiboneetal.,eur.j.pharmacol.116(1985),307]、異甘草素[yuetal.,brit.j.pharmacol.114(1995),1587]，以及各種取代的吡唑衍生物(wo98/16223)。wo00/06569和wo03/095451分別公開了稠合的吡唑衍生物以及氨基甲酸酯取代的3-嘧啶基吡唑并吡啶，作為可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物。wo2010/065275公開了作為sgc活化劑的取代的吡咯并-和二氫吡啶并嘧啶。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新型物質(zhì)，其充當(dāng)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的刺激物并且與現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物相比具有相當(dāng)?shù)幕蚋纳频闹委熜再|(zhì)，例如關(guān)于體內(nèi)特性和/或其藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供通式(i)的化合物，及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、所述n-氧化物的鹽，以及所述n-氧化物和鹽的溶劑合物，其中a代表氮或cr3，其中r3代表氫、氘、氟、二氟甲基、三氟甲基、(c1-c4)烷基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，l代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn)，#代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0、1或2，r4a代表氫、氟、(c1-c4)烷基或羥基，r4b代表氫、氟、(c1-c4)烷基、三氟甲基、(c1-c4)烷氧基羰基氨基或苯基，其中(c1-c4)烷基可被1個(gè)或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基、羥基、羥基羰基和(c1-c4)烷氧基羰基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成氧代基團(tuán)、3至6元碳環(huán)或4至6元雜環(huán)，其中所述3至6元碳環(huán)以及所述4至6元雜環(huán)可被1個(gè)或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自以下的取代基取代：氟和(c1-c4)烷基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成(c2-c4)烯基基團(tuán)，r5a代表氫、氟、(c1-c4)烷基或羥基，r5b代表氫、氟、(c1-c4)烷基或三氟甲基，r1代表氫或氟，r2代表芐基，其中芐基被1至3個(gè)氟取代基取代。具體實(shí)施方式本發(fā)明的化合物是式(i)的化合物及其鹽、溶劑合物及鹽的溶劑合物、包括在以下提及的式的式(i)中的化合物及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，以及包括在式(i)中并在下文作為實(shí)施例提及的化合物及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中包括在式(i)中并在下文提及的化合物并非為已有的鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物。在本發(fā)明上下文中的優(yōu)選的鹽為本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽。還包括不僅本身適于藥物用途還可被用于例如本發(fā)明化合物的分離或純化的鹽。本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽包括常規(guī)無(wú)機(jī)酸(羧酸和磺酸)的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽和苯甲酸鹽。本發(fā)明化合物的生理上可接受的鹽還包括常規(guī)堿的鹽，例如并優(yōu)選堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽)以及來(lái)自氨或含有1至16個(gè)碳原子的有機(jī)胺的銨鹽，例如并優(yōu)選乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲基氨基乙醇、普魯卡因、二芐基胺、n-甲基嗎啉、精氨酸、賴氨酸、乙二胺和n-甲基哌啶。在本發(fā)明上下文中的溶劑合物指的是本發(fā)明化合物的這樣的形式，其是通過與溶劑分子配位形成的固態(tài)或液態(tài)的絡(luò)合物。水合物是溶劑合物的具體形式，其中發(fā)生與水的配位。水合物為在本發(fā)明上下文中的優(yōu)選的溶劑合物。本發(fā)明的化合物根據(jù)其結(jié)構(gòu)可以不同的立體異構(gòu)體形式存在，即以構(gòu)型異構(gòu)體形式或還可任選地作為構(gòu)象異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體的情況)。因此，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體以及其特定的混合物。可用已知的方法從所述對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物中分離出立體異構(gòu)的同質(zhì)成分；為此，優(yōu)選使用色譜法，特別是在非手性相或手性相上的hplc色譜法。當(dāng)本發(fā)明的化合物可以互變異構(gòu)體的形式存在時(shí)，本發(fā)明包括所有的互變異構(gòu)體形式。本發(fā)明還涵蓋本發(fā)明的化合物的所有適合的同位素變體。在本文中本發(fā)明化合物的同位素變體應(yīng)理解為意指如下的化合物：其中在本發(fā)明化合物內(nèi)的至少一個(gè)原子被交換為相同原子序數(shù)的另一原子，其具有與在自然界中通?；蛑饕嬖诘脑淤|(zhì)量相比不同的原子質(zhì)量?？杉{入本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例為氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2h(氘)、3h(氚)、13c、14c、15n、17o、18o、32p、33p、33s、34s、35s、36s、18f、36cl、82br、123i、124i、129i和131i。本發(fā)明化合物的特定同位素變體，特別是其中已納入一種或多種放射性同位素的同位素變體，可以有益于例如檢查作用機(jī)制或體內(nèi)活性化合物分布的機(jī)制；由于相對(duì)容易的制備性和檢測(cè)性，用3h或14c同位素標(biāo)記的化合物特別適于此目的。此外，同位素(例如氘)的納入，由于化合物的更好的代謝穩(wěn)定性，可產(chǎn)生特定的治療性益處，例如延長(zhǎng)體內(nèi)半衰期或減少需要的活性劑量；因此，在一些情況下，對(duì)本發(fā)明的化合物的此類改性還可構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。本發(fā)明化合物的同位素變體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的通常使用的方法—例如通過下文描述的方法以及在工作實(shí)施例中描述的方法—通過使用對(duì)其中特定的反應(yīng)物和/或起始化合物的相應(yīng)同位素改性來(lái)制備。此外，本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的前藥。本文的術(shù)語(yǔ)“前藥”表示如下的化合物：其本身可以有生物學(xué)活性或無(wú)活性，但是當(dāng)在體內(nèi)停留過程中(例如新陳代謝地或水解地)轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的上下文中，除非另有具體說明，取代基具有如下含義：在本發(fā)明的上下文中，烷基代表具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。以下可例如并優(yōu)選提及：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、1-甲基丙基、叔丁基。在本發(fā)明的上下文中碳環(huán)代表具有3至6個(gè)環(huán)碳原子的單環(huán)飽和碳環(huán)。以下可例如并優(yōu)選提及：環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。在本發(fā)明的上下文中烯基代表具有2至4個(gè)碳原子和一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈的烯基基團(tuán)。以下可例如并優(yōu)選提及：乙烯基、烯丙基、異丙烯基和正丁-2-烯-1-基。在本發(fā)明的上下文中烷氧基羰基代表具有1至4個(gè)碳原子和一個(gè)連接在氧原子上的羰基基團(tuán)的直鏈或支鏈的烷氧基基團(tuán)。以下例如并優(yōu)選提及：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。在本發(fā)明的上下文中烷氧基羰基氨基代表氨基基團(tuán)，所述氨基基團(tuán)具有在烷基鏈中含有1至4個(gè)碳原子并且經(jīng)由羰基基團(tuán)連接在氮原子上的直鏈或支鏈烷氧基羰基取代基。以下可例如并優(yōu)選提及：甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、異丁氧基羰基氨基和叔丁氧基羰基氨基。在本發(fā)明的上下文中雜環(huán)代表具有總共4至6個(gè)環(huán)原子的飽和雜環(huán)，其含有一個(gè)或兩個(gè)選自n、o、s、so和/或so2的雜原子且經(jīng)由環(huán)碳原子連接。以下可例如并優(yōu)選提及：氮雜環(huán)丁基(azetidinyl)、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎啉基和硫代嗎啉基和二氧化硫代嗎啉基。優(yōu)選氮雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基和四氫吡喃基。在本發(fā)明的上下文中鹵素代表氟、氯、溴和碘。優(yōu)選溴和碘。在可代表l或r2基團(tuán)的式中，放置有*、#或##符號(hào)的線終點(diǎn)不代表碳原子或ch2基團(tuán)，但是構(gòu)成與標(biāo)記原子的鍵的一部分，所述標(biāo)記原子與l或r2連接。如果在本發(fā)明化合物中的基團(tuán)被取代，除非另有具體說明，所述基團(tuán)可以被單取代或多取代。在本發(fā)明的上下文中，出現(xiàn)多于一次的所有基團(tuán)被彼此獨(dú)立地定義。優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代。在本發(fā)明的上下文中，優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其n-氧化物、鹽、溶劑合物、所述n-氧化物的鹽，及所述n-氧化物和鹽的溶劑合物，其中a代表氮或cr3，其中r3代表氫、氘、氟、二氟甲基、三氟甲基、(c1-c4)烷基、環(huán)丙基或環(huán)丁基，l代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基基團(tuán)的連接位點(diǎn)，#代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)。p代表數(shù)字0、1或2，r4a代表氫、氟、(c1-c4)烷基、羥基，r4b代表氫、氟、(c1-c4)烷基或三氟甲基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成氧代基團(tuán)、3至6元碳環(huán)或4至6元雜環(huán)，r5a代表氫、氟、(c1-c4)烷基或羥基，r5b代表氫、氟、(c1-c4)烷基或三氟甲基，r1代表氫或氟，r2代表芐基，其中芐基被1至3個(gè)氟取代基取代。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中a代表氮或cr3，其中r3代表氫、氟、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基或環(huán)丙基，l代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn),#代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點(diǎn),p代表數(shù)字0或1，r4a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，r4b代表氫、氟、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基羰基氨基或苯基，其中甲基和乙基可被1或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基和羥基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)、環(huán)丁環(huán)、環(huán)戊環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、哌啶環(huán)或四氫吡喃環(huán)，其中所述環(huán)丙環(huán)、環(huán)丁環(huán)、環(huán)戊環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、哌啶環(huán)或四氫吡喃環(huán)可被1或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自氟和甲基的取代基取代，r5a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，r5b代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，r1代表氫或氟，r2代表芐基，其中芐基被1至3個(gè)氟取代基取代。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中a代表氮或cr3，其中r3代表氫、二氟甲基、三氟甲基、甲基、乙基或環(huán)丙基，l代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn)，#代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0、1或2，r4a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，r4b代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)、環(huán)丁環(huán)、環(huán)戊環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、哌啶環(huán)或四氫吡喃環(huán)，r5a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，r5b代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，r1代表氫或氟，r2代表芐基，其中芐基被1或2個(gè)氟取代基取代。在本發(fā)明的上下文中，還特別優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中a代表cr3，其中r3代表氫，l代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn),#代表與嘧啶環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0，r4a代表氫、氟、甲基或羥基，r4b代表氫、氟、甲基或三氟甲基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)或環(huán)丁環(huán)，其中所述環(huán)丙環(huán)和環(huán)丁環(huán)可被1個(gè)或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自氟和甲基的取代基取代，r1代表氫或氟，r2代表芐基，其中芐基被1或2個(gè)氟取代基取代。在本發(fā)明的上下文中，還特別優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中a代表氮，l代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn),#代表與三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0，r4a代表氫、氟或甲基，r4b代表氫、氟、甲基或三氟甲基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)或環(huán)丁環(huán)，其中所述環(huán)丙環(huán)和環(huán)丁環(huán)可被1個(gè)或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自氟和甲基的取代基取代，r1代表氫或氟，r2代表芐基，其中芐基被1或2個(gè)氟取代基取代。在本發(fā)明的上下文中，還特別優(yōu)選給出式(i)的化合物以及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中a代表氮或cr3，其中r3代表氫，l代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn)，#代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0，r4a代表氫、氟、甲基或羥基，r4b代表氫、氟、甲基或三氟甲基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)，r1代表氫或氟，r2代表下式的基團(tuán)其中##代表與吡唑并吡啶環(huán)的連接位點(diǎn)。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中r1代表h。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中r1代表代表氟。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中a代表n或ch。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中a代表ch。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中a代表n。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中l(wèi)代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#其中*代表與羰基的連接位點(diǎn)，#代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0，r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)、環(huán)丁環(huán)、環(huán)戊環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、哌啶環(huán)或四氫吡喃環(huán)。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中l(wèi)代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#其中*代表與羰基的連接位點(diǎn)，#代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0，r4a代表氫、氟、甲基或羥基，r4b代表氫、氟、甲基或三氟甲基。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中l(wèi)代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn)，#代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0，r4a代表甲基，r4b代表甲基。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中l(wèi)代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn)，#代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0，r4a和r4b與它們連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)丙環(huán)或環(huán)丁環(huán)，其中所述環(huán)丙環(huán)和環(huán)丁環(huán)可被1個(gè)或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自氟和甲基的取代基取代。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中r2代表芐基，其中芐基被1個(gè)或2個(gè)氟取代基取代。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(i)的化合物，及其鹽、溶劑合物及所述鹽的溶劑合物，其中r2代表下式的基團(tuán)其中##代表與吡唑并吡啶環(huán)的連接位點(diǎn)。本發(fā)明還提供式(xv)的化合物，及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中l(wèi)代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn)，#代表與三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0、1或2，r4a代表氫、氟、(c1-c4)烷基或羥基，r4b代表氫、氟、(c1-c4)烷基、三氟甲基、(c1-c4)烷氧基羰基氨基或苯基，其中(c1-c4)烷基可被1個(gè)或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基、羥基、羥基羰基和(c1-c4)烷氧基羰基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成3至6元碳環(huán)或4至6元雜環(huán)，其中所述3至6元碳環(huán)和4至6元雜環(huán)可被1個(gè)或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自氟和(c1-c4)烷基的取代基取代，r5a代表氫、氟、(c1-c4)烷基或羥基，r5b代表氫、氟、(c1-c4)烷基或三氟甲基，r1代表氫或氟，r2代表芐基，其中芐基被1至3個(gè)氟取代基取代，t4代表(c1-c4)烷基。本發(fā)明還提供式(xiii)的化合物，及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中l(wèi)代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn),#代表與三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0、1或2，r4a代表氫、氟、(c1-c4)烷基或羥基，r4b代表氫、氟、(c1-c4)烷基、三氟甲基、(c1-c4)烷氧基羰基氨基或苯基，其中(c1-c4)烷基可被1個(gè)或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自以下的取代基取代：氟、三氟甲基、羥基、羥基羰基和(c1-c4)烷氧基羰基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成3至6元碳環(huán)或4至6元雜環(huán)，其中所述3至6元碳環(huán)和4至6元雜環(huán)可被1個(gè)或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自氟和(c1-c4)烷基的取代基取代，r5a代表氫、氟、(c1-c4)烷基或羥基，r5b代表氫、氟、(c1-c4)烷基或三氟甲基，r1代表氫或氟，r2代表芐基，其中芐基被1至3個(gè)氟取代基取代，t4代表(c1-c4)烷基。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(xii)和(xv)的化合物，及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中l(wèi)代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn),#代表與三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0、1或2，r4a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，r4b代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)、環(huán)丁環(huán)、環(huán)戊環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、四氫呋喃環(huán)、哌啶環(huán)或四氫吡喃環(huán)，r5a代表氫、氟、甲基、乙基或羥基，r5b代表氫、氟、甲基、乙基或三氟甲基，r1代表氫或氟，r2代表芐基，其中芐基被1個(gè)或2個(gè)氟取代基取代，t4代表甲基或乙基。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(xiii)和(xv)的化合物，及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中l(wèi)代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn),#代表與三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0，r4a代表甲基，r4b代表甲基。在本發(fā)明的上下文中，還優(yōu)選給出式(xiii)和(xv)的化合物，及其鹽、溶劑合物和所述鹽的溶劑合物，其中l(wèi)代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn),#代表與三嗪環(huán)的連接位點(diǎn)，p代表數(shù)字0，r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成環(huán)丙環(huán)或環(huán)丁環(huán)，其中所述環(huán)丙環(huán)和環(huán)丁環(huán)可被1個(gè)或2個(gè)彼此獨(dú)立的選自氟和甲基的取代基取代。在基團(tuán)的各個(gè)組合或優(yōu)選組合中具體指出的基團(tuán)的定義—不考慮針對(duì)所述基團(tuán)指出的特定組合—也可按需被其他組合的基團(tuán)定義代替。極特別優(yōu)選兩個(gè)或多個(gè)上文提及的優(yōu)選范圍的組合。本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明的式(i)化合物的方法，其特征在于將式(ii)的化合物其中r1和r2各自具有上文給出的含義，[a]在惰性溶劑中在適合的堿的存在下，與式(iii)的化合物反應(yīng)其中l(wèi)具有上文給出的含義，并且t1代表(c1-c4)烷基，得到式(iv)的化合物其中l(wèi)、r1和r2各自具有上文給出的含義，然后用亞硝酸異戊酯和碘等價(jià)物將其轉(zhuǎn)化為式(v)的化合物其中l(wèi)、r1和r2各自具有上文給出的含義，隨后將其在惰性溶劑中在適合的過渡金屬催化劑的存在下反應(yīng)，得到式(i-a)的化合物其中l(wèi)、r1和r2各自具有上文給出的含義，或[b]在惰性溶劑中在適合的堿的存在下與式(vi)的化合物反應(yīng)其中l(wèi)1代表基團(tuán)*-cr4ar4b-(cr5ar5b)p-#，其中*代表與羰基的連接位點(diǎn),#代表與嘧啶或三嗪環(huán)的連接位點(diǎn),p代表數(shù)字1或2，r4a代表氫、氟、(c1-c4)烷基或羥基，r4b代表氫、氟、(c1-c4)烷基或三氟甲基，或r4a和r4b與它們連接的碳原子一起形成氧代基團(tuán)、3至6元碳環(huán)或4至6元雜環(huán)，r5a代表氫、氟、(c1-c4)烷基或羥基，r5b代表氫、氟、(c1-c4)烷基或三氟甲基，并且t2代表(c1-c4)烷基，得到式(iv-b)的化合物其中l(wèi)1、r1和r2各自具有上文給出的含義，然后將其類似于方法[a]的方式進(jìn)一步反應(yīng)得到式(i-b)的化合物其中l(wèi)1、r1和r2各自具有上文給出的含義，或[c]在惰性溶劑中在適合的堿的存在下，與式(vii)的化合物反應(yīng)其中l(wèi)和r3各自具有上文給出的含義，并且t3代表(c1-c4)烷基，得到式(viii)的化合物其中l(wèi)、r1、r2、r3和t3各自具有上文給出的含義，然后用磷酰氯將其轉(zhuǎn)化為式(ix)的化合物其中l(wèi)、r1、r2、r3和t3各自具有上文給出的含義，隨后將其在惰性溶劑中轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的疊氮化合物，然后直接將其還原為式(x)的化合物其中l(wèi)、r1、r2、r3和t3各自具有上文給出的含義，然后將其在惰性溶劑下在適合的堿的存在下反應(yīng)得到式(i-c)的化合物其中l(wèi)、r1、r2、r3和t3各自具有上文給出的含義，或[d]在惰性溶劑中在適合的堿的存在下與水合肼反應(yīng)得到式(xi)的化合物其中r1和r2各自具有上文給出的含義，然后將其在惰性溶劑中與式(xii)的化合物反應(yīng)其中l(wèi)具有上文給出的含義，并且t4代表(c1-c4)烷基，得到式(xiii)的化合物其中l(wèi)、r1、r2和t4各自具有上文給出的含義，隨后用磷酰氯將其轉(zhuǎn)化為式(xiv)的化合物其中l(wèi)、r1、r2和t4各自具有上文給出的含義，然后將其與氨水直接反應(yīng)得到式(xv)的化合物其中l(wèi)、r1、r2和t4各自具有上文給出的含義，并且最后在惰性溶劑中在適合堿的存在下環(huán)化得到式(i-d)的化合物其中l(wèi)、r1和r2各自具有上文給出的含義，并且所獲得的式(i-a)、(i-b)、(i-c)和(i-d)的化合物任選用合適的(i)溶劑和/或(ii)酸或堿轉(zhuǎn)化為其溶劑合物、鹽和/或所述鹽的溶劑合物。所述式(i-a)、(i-b)、(i-c)和(i-d)的化合物一起形成本發(fā)明的式(i)的化合物組。用于方法步驟(ii)+(iii)和(vi)→(iv)的惰性溶劑為，例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶、乙腈、環(huán)丁砜(sulpholane)或水。還可以使用提及的溶劑的混合物。優(yōu)選叔丁醇或甲醇。用于方法步驟(ii)+(iii)和(vi)→(iv)的適合的堿為堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀)，或有機(jī)胺(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu)或1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn))。優(yōu)選叔丁醇鉀或甲醇鈉。所述反應(yīng)(ii)+(iii)和(vi)→(iv)通常在+20℃至+150℃，優(yōu)選在+75℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如果適合的話，在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力、提高的壓力或降低的壓力(例如在0.5至5巴的范圍內(nèi))下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。方法步驟(iv)→(v)在存在或不存在溶劑的情況下進(jìn)行。適合的溶劑為在反應(yīng)條件下為惰性的所有有機(jī)溶劑。優(yōu)選的溶劑為二甲氧基乙烷。所述反應(yīng)(iv)→(v)通常在+20℃至+100℃，優(yōu)選在+50℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如果適合的話，在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力、提高的壓力或降低的壓力(例如在0.5至5巴的范圍內(nèi))下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。方法步驟(iv)→(v)通常使用以下的摩爾比例進(jìn)行：10至30mol亞硝酸異戊酯和10至30mol的碘等價(jià)物/摩爾式(iv)的化合物。用于反應(yīng)(iv)→(v)的適合的碘源為，例如二碘甲烷或碘化銫、碘和碘化亞銅(i)的混合物。用于方法步驟(v)→(i-a)的惰性溶劑為，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇或1,2-乙二醇；醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶、乙腈或水。還可以使用所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選dmf。還原反應(yīng)(v)→(i-a)使用氫氣與過渡金屬催化劑(例如鈀(10％在活性炭上)、蘭尼鎳或氫氧化鈀)聯(lián)合進(jìn)行。所述反應(yīng)(v)→(i-a)通常在+20℃至+50℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力或提高的壓力(例如在0.5至5巴的范圍內(nèi))下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。用于方法步驟(ii)+(vii)→(viii)的惰性溶劑為，例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶或乙腈。還可以使用所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選甲醇或乙醇。用于方法步驟(ii)+(vii)→(viii)的適合的堿為堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀)，或有機(jī)胺(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu)或1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn))。優(yōu)選甲醇鈉或乙醇鈉。所述反應(yīng)(ii)+(vii)→(viii)通常在+50℃至+120℃，優(yōu)選在+50℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如果適合的話，在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力或提高的壓力(例如在0.5至5巴的范圍內(nèi))下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。所述反應(yīng)(viii)→(ix)和(xiii)→(xiv)是在在所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑中進(jìn)行，或在不存在溶劑的情況下進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑為環(huán)丁砜。所述反應(yīng)(viii)→(ix)和(xiii)→(xiv)通常在+70℃至+150℃，優(yōu)選在+80℃至+130℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如果適合的話，在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力或提高的壓力(例如在0.5至5巴的范圍內(nèi))下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。特別優(yōu)選地，所述反應(yīng)(xiii)→(xiv)在不存在溶劑的情況下、在0℃至+50℃的溫度范圍內(nèi)、在大氣壓下進(jìn)行。方法步驟(ix)→(x)是通過與疊氮化鈉反應(yīng)——伴有疊氮化物衍生物的中間體形成——進(jìn)行，所述疊氮化物衍生物被直接還原得到相應(yīng)的胺。疊氮化物形成的惰性溶劑為，例如，醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶、乙腈或環(huán)丁砜。還可以使用所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選dmf。疊氮化物形成通常在+50℃至+100℃，優(yōu)選在+60℃至+80℃的溫度范圍內(nèi)、在大氣壓力下進(jìn)行。所述還原反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行，所述惰性溶劑例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇或1,2-乙二醇；醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶、乙腈或水。還可以使用所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選dmf。所述還原反應(yīng)是在+10℃至+30℃下使用氫氣與過渡金屬催化劑(例如鈀(10％在活性炭上)、二氧化鉑或氫氧化鈀)聯(lián)合進(jìn)行，或不用氫氣而使用氯化亞錫(ii)和鹽酸進(jìn)行。或者，所述反應(yīng)(ix)→(x)還可類似于方法步驟(xiv)→(xv)以一步進(jìn)行。方法步驟(xiv)→(xv)是在在所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑中進(jìn)行。適合的溶劑為，例如醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶、乙腈或水。還可以使用所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選乙腈。所述反應(yīng)(xiv)→(xv)通常在+20℃至+100℃，優(yōu)選在+40℃至+70℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如果適合的話，在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力或提高的壓力(例如在0.5至5巴的范圍內(nèi))下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。環(huán)化反應(yīng)(x)→(i-c)和(xv)→(i-d)是在在所述反應(yīng)條件下為惰性的溶劑中進(jìn)行，所述溶劑例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃(thf)、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；或其他溶劑如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶、乙腈或環(huán)丁砜。還可以使用所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選thf。用于方法步驟(x)→(i-c)和(xv)→(i-d)的適合的堿為堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀)，或有機(jī)胺(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu)或1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn))。優(yōu)選叔丁醇鉀。所述反應(yīng)(x)→(i-c)和(xv)→(i-d)通常在0℃至+50℃，優(yōu)選在+10℃至+30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如果適合的話，在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力或提高的壓力(例如在0.5至5巴的范圍內(nèi))下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行?；蛘?，所述環(huán)化為(i-c)或(i-d)的環(huán)化反應(yīng)在疊氮化物至相應(yīng)的胺的還原反應(yīng)過程中直接進(jìn)行或在反應(yīng)(xiv)→(xv)的過程中未經(jīng)加入其它試劑而進(jìn)行。在方法[c]和[d]的備選實(shí)施中，反應(yīng)(ix)→(x)→(i-c)和(xi)+(xii)→(xiii)→(xiv)→(xv)→(i-d)分別在一鍋(one-pot)反應(yīng)中未經(jīng)分離中間體而同時(shí)進(jìn)行。優(yōu)選地，所述反應(yīng)(xiii)→(xiv)→(xv)→(i-d)在一鍋反應(yīng)中未經(jīng)分離中間體而同時(shí)進(jìn)行。用于方法步驟(xi)+(xii)→(xiii)的惰性溶劑為，例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶或乙腈。還可以使用所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選甲醇或乙醇。所述反應(yīng)(xi)+(xii)→(xiii)通常在+50℃至+120℃，優(yōu)選在+50℃至+100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如果適合的話，在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力或提高的壓力(例如在0.5至5巴的范圍內(nèi))下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。用于方法步驟(ii)→(xi)的惰性溶劑為，例如，醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶或乙腈。還可以使用所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選乙醇。用于方法步驟(ii)→(xi)的適合的堿為堿金屬氫氧化物(例如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀)，或有機(jī)胺(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu)或1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn))。優(yōu)選三乙胺。所述反應(yīng)(ii)→(xi)通常在0℃至+60℃，優(yōu)選在+10℃至+30℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如果適合的話，在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力或提高的壓力(例如在0.5至5巴的范圍內(nèi))下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。所述制備方法可以示例性的方式通過下文的合成方案(方案1至4)說明：方案1[a):kot-bu，叔丁醇；b):二碘甲烷，亞硝酸異戊酯；c):pd/c,氫氣，dmf]。方案2[a):naome，甲醇，65℃，b):csi，i2，cui2，亞硝酸異戊酯，1,2-二甲氧基乙烷；c):pd/c，氫氣，dmf]。方案3[a):naome,meoh；b):pocl3；環(huán)丁砜；c):nan3,dmf；d):pd/c,h2,dmf；e)kot-bu,thf]。方案4[a):水合肼,net3,etohb):etohc):1.pocl3；2.濃nh3，乙腈]。本發(fā)明的其他化合物還可通過以下方式制備：轉(zhuǎn)化單獨(dú)取代基——特別是在l和r3下所列出的取代基——的官能團(tuán)，從由以上方法所獲得的式(i)、(ix)或(xiv)的化合物出發(fā)。這些轉(zhuǎn)化可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行，所述轉(zhuǎn)化包括例如以下反應(yīng)，例如親核取代反應(yīng)和親電取代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、氫化反應(yīng)、過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)、消除反應(yīng)、烷基化反應(yīng)、氨基化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、酯水解反應(yīng)、醚化反應(yīng)、醚裂解反應(yīng)、羧酰胺形成反應(yīng)，以及加入或移除臨時(shí)保護(hù)基團(tuán)。下文的合成方案(方案5、6、11和12)以示例性的方式說明了優(yōu)選的轉(zhuǎn)化：方案5[a):二氧化硒，二氧雜環(huán)己烷；b):memgbr,thfc):csf,(三氟甲基)三甲基硅烷，二甲氧基乙烷]。方案6[a):nah,二溴乙烷,dmf；b):1.nan3,dmf,2.pd/c,h2,dmf,3.kot-bu,thf]。方案11[a):乙酸,nano2,h2o,rt；b):tfa,zn粉，室溫；c):clc(＝o)och3，吡啶，室溫]。方案12[a):哌啶,rt；b):三甲基碘化亞砜，nah,dmso,室溫→50℃]。式(ii)的化合物從文獻(xiàn)已知(參見，例如wo03/095451，實(shí)施例6a)或可通過以下的方法制備：在惰性溶劑中用水合肼環(huán)化(xvi)的化合物其中r1具有上文給出的含義，得到式(xvii)的化合物其中r1具有上文給出的含義，然后在惰性溶劑中在適合的路易斯酸的存在下，先將其與亞硝酸異戊酯反應(yīng)得到相應(yīng)的重氮鹽，然后用碘化鈉將其直接轉(zhuǎn)化為式(xviii)的化合物其中r1具有上文給出的含義，隨后在惰性溶劑中在適合的堿的存在下用式(xix)的化合物r2-x1(xix)，其中r2具有上文給出的含義，并且x1代表適合的離去基團(tuán)，例如鹵素、甲苯磺酸鹽或甲磺酸鹽，將其轉(zhuǎn)化為式(xx)的化合物其中r1和r2各自具有上文給出的含義，然后在惰性溶劑下將其與氰化亞銅反應(yīng)得到式(xxi)的化合物其中r1和r2各自具有上文給出的含義，并且最終在酸性條件下與一當(dāng)量的氨水反應(yīng)。用于方法步驟(xvi)→(xvii)的惰性溶劑為，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇或1,2-乙二醇；醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶、乙腈或水。還可以使用所提及的溶劑的混合物。優(yōu)選1,2-乙二醇。所述反應(yīng)(xvi)→(xvii)通常在+60℃至+200℃，優(yōu)選在+120℃至+180℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力、提高的壓力或降低的壓力(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。用于反應(yīng)(xvii)→(xviii)的惰性溶劑為，例如，鹵代烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯；醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶或乙腈。優(yōu)選dmf。用于方法步驟(xvii)→(xviii)的適合的路易斯酸為三氟化硼/乙醚絡(luò)合物、硝酸鈰(iv)銨(can)、氯化亞錫(ii)、高氯酸鋰、氯化鋅(ii)、氯化銦(iii)或溴化銦(iii)。優(yōu)選三氟化硼/乙醚絡(luò)合物。所述反應(yīng)(xvii)→(xviii)通常在-78℃至+40℃，優(yōu)選在0℃至+20℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力、提高的壓力或降低的壓力(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。用于反應(yīng)(xviii)+(xix)→(xx)的惰性溶劑為，例如，鹵代烴類例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三氯乙烯或氯苯；醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶、乙腈。優(yōu)選dmf。用于方法步驟(xviii)+(xix)→(xx)的適合的堿為，例如堿金屬氫化物(例如氫化鉀或氫化鈉)、堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)、堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)、堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀)、酰胺類(amide)(例如氨基鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀或二異丙基氨基鋰)、有機(jī)金屬化合物(例如丁基鋰或苯基鋰)，或有機(jī)胺(例如三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu)或1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(dbn))。優(yōu)選碳酸銫。所述反應(yīng)(xviii)+(xix)→(xx)通常在0℃至+60℃，優(yōu)選在+10℃至+25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力、提高的壓力或降低的壓力(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。用于方法步驟(xx)→(xxi)的惰性溶劑為，例如，醚類如乙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烴類例如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或礦物油餾分；或其他溶劑例如二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亞砜(dmso)、n,n'-二甲基亞丙基脲(dmpu)、n-甲基吡咯烷酮(nmp)、吡啶或乙腈。還可以使用所提及溶劑的混合物。優(yōu)選dmso。所述反應(yīng)(xx)→(xxi)通常在+20℃至+180℃，優(yōu)選在+100℃至+160℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，如果適合的話，在微波中進(jìn)行。所述反應(yīng)可在大氣壓力、提高的壓力或降低的壓力(例如從0.5至5巴)下進(jìn)行。一般來(lái)說，所述反應(yīng)在大氣壓力下進(jìn)行。所述反應(yīng)(xxi)→(ii)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以二步法進(jìn)行：首先在0℃至+40℃下在甲醇中用甲醇鈉形成亞氨酯，隨后在+50℃至+150℃下在適合的酸中1當(dāng)量氨(例如氨水或氯化銨)的親核加成形成脒(iii)。用于形成脒(ii)的適合的酸為無(wú)機(jī)酸(例如氫氯酸/鹽酸、硫酸、多聚磷酸或磷酸)，或有機(jī)酸(例如乙酸、三氟乙酸或甲酸)。優(yōu)選使用鹽酸或乙酸。所述制備方法可以示例性的方式通過下文的合成方案(方案7)說明：方案7[a):水合肼，1,2-乙二醇；b):亞硝酸異戊酯,nai,thf；b):2-氟代芐溴(2-fluorobenzylbromide),cs2co3,dmf；d):cucn,dmso,e):1.naome,meoh,2.nh4cl,乙酸]。或者，式(ii)化合物的制備可如在下文的合成方案(方案13)中以示例性方式示出的方法來(lái)進(jìn)行：方案13[a):tfa,二氧雜環(huán)己烷；b)nh3；c)三氟乙酸酐]。所述式(xvi)化合物從文獻(xiàn)已知[參見，例如winnm.,j.med.chem.1993,36,2676-7688；ep634413-a1；cn1613849-a；ep1626045-a1；wo2009/018415]或可以類似于文獻(xiàn)中已知的方法制備或如在下文的合成方案(方案8)中示出的方法制備：方案8[a):硫酸；b)鋅，甲醇，冰乙酸；c)：三氟乙酸酐，二氯甲烷]。所述式(iii)和(vi)的化合物是市售可得的、從文獻(xiàn)已知或可以類似于文獻(xiàn)中已知的方法制備或如在下文的合成方案(方案9和10)中以示例性的方式示出的方法制備：方案9[a):1.lihmds,-78℃,thf,2.nbs；b):nah,50℃,thf]。方案10[a):naome,meoh,65℃]。所述式(vii)和(xii)的化合物是市售可得的、從文獻(xiàn)已知或可以類似于文獻(xiàn)中已知的方法制備。本發(fā)明的化合物充當(dāng)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的潛在刺激物，具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性，以及具有改進(jìn)的治療性質(zhì)，例如關(guān)于其體內(nèi)特性和/或其藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為。因此，其適于治療和/或預(yù)防人和動(dòng)物的疾病。本發(fā)明的化合物引起血管松弛(vesselrelaxation)并抑制血小板聚集，以及導(dǎo)致血壓降低和冠狀血流增加。這些作用歸因于可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的直接刺激和胞內(nèi)cgmp的增加。此外，本發(fā)明的化合物可增強(qiáng)所述升高cgmp水平的物質(zhì)(例如edrf(來(lái)自內(nèi)皮的松弛因子)、no供體、原卟啉ix、花生四烯酸或苯肼衍生物)的作用。本發(fā)明的化合物適于治療和預(yù)防心血管疾病、肺疾病、血栓栓塞性疾病和纖維變性疾病。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防以下疾病的藥品中：心血管疾病，例如高血壓、頑固性高血壓(resistanthypertension)、急性和慢性心力衰竭、冠心病、穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型心絞痛、外周和心血管疾病、心律失常、竇性和室性心律失常以及傳導(dǎo)紊亂，例如i-iii度房室傳導(dǎo)阻滯(avbi-iii)、室上性心動(dòng)過速、心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)、心室纖維性顫動(dòng)、心室撲動(dòng)、室性快速型心律失常、扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速、心房和心室期外收縮、av-交界區(qū)期外收縮、病態(tài)竇房結(jié)綜合征(sicksinussyndrome)、暈厥、av-折返性心動(dòng)過速、午-帕-懷綜合征(wolff-parkinson-whitesyndrome)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acs)、自身免疫性心臟疾病(心包炎、心內(nèi)膜炎、心瓣膜炎、主動(dòng)脈炎、心肌病)、休克(例如心源性休克、感染性休克和過敏性休克)、動(dòng)脈瘤、拳師犬心肌病(boxercardiomyopathy)(室性期前收縮(pvc))；用于治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病和缺血，例如心肌缺血、心肌梗死、中風(fēng)、心肌肥大、短暫性缺血發(fā)作、驚厥前期、炎性心血管疾病、冠狀動(dòng)脈和外周動(dòng)脈痙攣、水腫形成，例如肺水腫、腦水腫、腎臟水腫或由心力衰竭引起的水腫、外圍灌注失調(diào)(peripheralperfusiondisturbance)、再灌注損傷、動(dòng)脈和靜脈血栓形成、微量白蛋白尿、心肌功能不全、內(nèi)皮功能紊亂；用于在例如溶栓治療、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(pta)、經(jīng)腔冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(ptca)、心臟移植和搭橋術(shù)后預(yù)防再狹窄、以及微血管和大血管損害(血管炎)、提高纖維蛋白原和低密度ldl的水平、以及提高纖溶酶原激活物抑制劑1(pai-1)的濃度；以及用于治療和預(yù)防勃起功能障礙和女性性功能障礙。在本發(fā)明的意義上，術(shù)語(yǔ)心力衰竭包括心力衰竭的急性和慢性臨床表現(xiàn)，以及更具體或更相關(guān)形式的疾病，例如急性失代償性心力衰竭、右心室衰竭、左心室衰竭、全心衰竭(totalheartfailure)、缺血性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、特發(fā)性心肌病、先天性心臟缺損、伴隨心臟瓣膜缺損的心力衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣閉鎖不全、主動(dòng)脈瓣狹窄、主動(dòng)脈瓣閉鎖不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣閉鎖不全、肺動(dòng)脈瓣狹窄、肺動(dòng)脈瓣閉鎖不全、混合性心臟瓣膜缺損、心肌炎、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精型心肌病、心臟存儲(chǔ)障礙(storagecardiomyopathy)、舒張性心力衰竭和收縮性心力衰竭。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療和預(yù)防動(dòng)脈硬化、脂類代謝失調(diào)、低脂蛋白血癥(hypolipoproteinemias)、血脂異常、高甘油三酯血癥、高脂血癥、高膽固醇血癥、無(wú)β脂蛋白血癥(abetalipoproteinaemia)、谷固醇血癥、黃瘤病、丹吉爾病、肥胖癥(adiposity)、肥胖癥(obesity)和混合性高脂血癥，以及代謝綜合征。此外，本發(fā)明的化合物可用于治療和預(yù)防原發(fā)性和繼發(fā)性雷諾現(xiàn)象、微循環(huán)障礙、跛行、外周和自律性神經(jīng)病、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、糖尿病性四肢潰瘍、壞疽、crest綜合征、紅斑障礙、甲癬、風(fēng)濕性疾病，以及用于促進(jìn)傷口愈合。此外，本發(fā)明的化合物還適于治療泌尿疾病，例如良性前列腺綜合征(bps)、良性前列腺增生(bph)、良性前列腺肥大(bpe)、膀胱出口梗阻(boo)、下尿路綜合征(luts，包括貓泌尿綜合征(fus))、泌尿生殖系統(tǒng)疾病(包括神經(jīng)源性膀胱過動(dòng)癥(oab)和(ic))、尿失禁(ui)，例如混合性尿失禁、欲望性尿失禁、壓迫性尿失禁或溢流性尿失禁(mui、uui、sui、oui)、骨盆疼痛、男性和女性泌尿生殖系統(tǒng)的器官的良性和惡性疾病。此外，本發(fā)明適于治療和預(yù)防腎臟疾病，特別是急性和慢性腎功能不全、以及急性和慢性腎衰竭。在本發(fā)明的意義上，術(shù)語(yǔ)腎功能不全包括腎功能不全的急性和慢性臨床表現(xiàn)，以及潛在的或相關(guān)的腎臟疾病，例如腎血流灌注不足、透析相關(guān)性低血壓(intradialytichypotension)、梗阻性尿路病、腎小球病、腎小球性腎炎、急性腎小球性腎炎、腎小球硬化癥、腎小管間質(zhì)疾病、腎病疾病(nephropathicdisease)，例如原發(fā)性和先天性腎臟疾病、腎炎、免疫性腎臟疾病(例如腎移植物排斥、免疫復(fù)合物誘發(fā)的腎臟疾病、有毒物質(zhì)誘發(fā)的腎病、造影劑誘發(fā)的腎病)、糖尿病性和非糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬化、高血壓性腎硬化以及可通過以下進(jìn)行診斷性表征的腎病綜合征：例如肌酐和/或水排泄的異常減少；尿素、氮、鉀和/或肌酐的血液濃度的異常升高；腎臟酶(例如谷氨?；铣擅?的活性改變；尿液滲透壓或尿量的改變；微量白蛋白尿、巨量白蛋白尿(macroalbuminuria)的增加；腎小球和小動(dòng)脈的損傷；腎小管擴(kuò)張(tubulardilatation)；高磷酸鹽血癥和/或需要透析。本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防腎功能不全后遺癥的用途，例如肺氣腫、心力衰竭、尿毒癥、貧血、電解質(zhì)紊亂(例如高鈣血癥、低鈉血癥)以及骨代謝和碳水化合物代謝失調(diào)。此外，本發(fā)明的化合物還適于治療和預(yù)防哮喘癥、肺動(dòng)脈高血壓(pah)以及肺動(dòng)脈高壓(pulmonaryhypertension，ph)的其他形式，包括與左心室疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓、hiv、鐮狀細(xì)胞貧血、血栓栓塞(cteph)、結(jié)節(jié)病、copd或肺纖維化、慢性梗阻性肺疾病(copd)、急性呼吸窘迫綜合癥(ards)、急性肺損傷(ali)、α1抗胰蛋白酶缺失(aatd)、肺纖維化、肺氣腫(例如由吸煙誘導(dǎo)的肺氣腫)以及囊性纖維化(cf)。在本發(fā)明中描述的化合物還為用于控制以no/cgmp系統(tǒng)失調(diào)為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中疾病的活性物質(zhì)。特別地，它們適于在認(rèn)知失調(diào)后改進(jìn)感知、注意集中能力、學(xué)習(xí)能力或記憶力，其中認(rèn)知失調(diào)為例如，特別在下述狀況/疾病/綜合征中發(fā)生的認(rèn)知失調(diào)：例如輕度認(rèn)知損害、年齡相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶力失調(diào)、年齡相關(guān)的失憶、血管性癡呆、顱腦損傷、中風(fēng)、中風(fēng)后癡呆、創(chuàng)傷后顱腦損傷、注意力集中的整體失調(diào)、在具有學(xué)習(xí)和記憶困難的兒童中的注意力集中失調(diào)、阿爾茨海默病、路維小體癡呆、伴隨額葉退化的癡呆(包括皮克綜合征、帕金森病、進(jìn)行性核性麻痹)、伴隨皮質(zhì)基底節(jié)變性的癡呆、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(als)、亨廷頓舞蹈病、脫髓鞘、多發(fā)性硬化、丘腦退化、creutzfeld-jacob癡呆、hiv癡呆、伴隨癡呆的精神分裂癥或科爾薩科夫精神病。它們還適于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如焦慮、緊張和抑郁、cns相關(guān)的性功能障礙和睡眠失調(diào)，以及適于控制病理性飲食障礙以及控制高檔食品和成癮性藥物的使用。此外，本發(fā)明的化合物還適于控制腦灌注并因此為用于對(duì)抗偏頭痛的有效試劑。它們還適于預(yù)防和控制腦梗死(腦卒中)后遺癥，例如中風(fēng)、腦缺血和顱腦損傷。本發(fā)明的化合物還可用于控制疼痛狀態(tài)和耳鳴。此外，本發(fā)明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治療和預(yù)防下述疾病的抗炎藥：敗血癥(sirs)、多器官衰竭(mods,mof)、腎臟的炎癥性疾病、慢性腸炎癥(ibd、克羅恩氏病、uc)、胰腺炎、腹膜炎、類風(fēng)濕性疾病、炎性皮膚疾病和炎性眼病。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療和預(yù)防自身免疫性疾病。此外，本發(fā)明的化合物適于治療和預(yù)防內(nèi)臟器官—例如肺、心臟、腎臟、骨髓以及特別是肝臟—的纖維化病癥，以及皮膚病學(xué)纖維化和眼的纖維化病癥。在本發(fā)明的意義上，術(shù)語(yǔ)纖維化病癥特別包括以下術(shù)語(yǔ)：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心內(nèi)膜心肌纖維化、腎病、腎小球性腎炎、間質(zhì)性腎纖維化、由糖尿病導(dǎo)致的纖維化損傷、骨髓纖維化及相似的纖維化病癥、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕(包括術(shù)后)、痣、糖尿病視網(wǎng)膜病、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病及結(jié)締組織疾病(例如結(jié)節(jié)病)。此外，本發(fā)明的化合物適于控制術(shù)后瘢痕，例如由青光眼手術(shù)導(dǎo)致的瘢痕。本發(fā)明的化合物還在美容上可被用于老化和角質(zhì)化的皮膚。而且，本發(fā)明的化合物適于治療和預(yù)防肝炎、腫瘤、骨質(zhì)疏松癥、青光眼和胃輕癱。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防疾病——特別是上文提及的疾病——的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血管栓塞疾病、纖維性疾病和動(dòng)脈硬化的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血管栓塞疾病、纖維性疾病和動(dòng)脈硬化的方法中。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療和預(yù)防疾病——特別是上文提及的疾病——的藥品的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用于制備治療和預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血管栓塞疾病、纖維性疾病和動(dòng)脈硬化的藥品的用途。本發(fā)明還涉及使用有效劑量的至少一種本發(fā)明的化合物治療和預(yù)防疾病——特別是上文提及的疾病——的方法。本發(fā)明還涉及使用有效劑量的至少一種本發(fā)明的化合物治療和預(yù)防心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、血管疾病、腎功能不全、血管栓塞疾病、纖維性疾病和動(dòng)脈硬化的方法。本發(fā)明的化合物可被單獨(dú)使用或—如果需要—與其他活性物質(zhì)結(jié)合使用。本發(fā)明還涉及藥品，其包含至少一種本發(fā)明化合物以及一種或多種其他活性物質(zhì)、特別用于治療和/或預(yù)防上文提及的疾病的物質(zhì)。可提及的適合的結(jié)合活性物質(zhì)例如并優(yōu)選：·有機(jī)硝酸鹽和no供體，例如硝普鈉、硝化甘油、單硝酸異山梨酯、硝酸異山梨酯、嗎多明(molsidomine)或sin-1，以及吸入性no；·抑制環(huán)磷酸鳥苷(cgmp)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(pde)1、2和/或5的抑制劑，特別是pde-5抑制劑，例如西地那非、伐地那非和他達(dá)拉非；·抗血栓形成試劑，例如并優(yōu)選抗血小板聚集抑制劑、抗凝血?jiǎng)┗蜓w維蛋白溶酶物(profibrinolyticsubstance)；·降低血壓的活性物質(zhì)，例如并優(yōu)選鈣拮抗劑、血管緊張素aii拮抗劑、ace抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-阻斷劑、β-阻斷劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑以及利尿劑；和/或·改變脂肪代謝的活性物質(zhì)，例如并優(yōu)選甲狀腺受體激動(dòng)劑、膽固醇合成抑制劑，例如并優(yōu)選hmg-coa還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、acat抑制劑、cetp抑制劑、mtp抑制劑、ppar-α、ppar-γ和/或ppar-δ激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑?？寡ㄐ纬稍噭?yīng)優(yōu)選理解為意指選自血小板聚集抑制劑、抗凝血?jiǎng)┗蜓w維蛋白溶酶物的化合物。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血小板聚集抑制劑聯(lián)合給藥，所述血小板聚集抑制劑例如并優(yōu)選阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidin)或雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與凝血酶抑制劑聯(lián)合給藥，所述凝血酶抑制劑例如并優(yōu)選希美加群(ximelagatran)、達(dá)比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐盧定(bivalirudin)或克賽(clexane)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與gpiib/iiia拮抗劑聯(lián)合給藥，所述gpiib/iiia拮抗劑例如并優(yōu)選替羅非班(tirofiban)或阿昔單抗(abciximab)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與因子xa抑制劑聯(lián)合給藥，所述xa抑制劑例如并優(yōu)選利伐沙班(rivaroxaban)(bay59-7939)、du-176b、阿哌沙班(apixaban)、奧米沙班(otamixaban)、非地沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺達(dá)肝癸鈉(fondaparinux)、艾卓肝素(idraparinux)、pmd-3112、ym-150、kfa-1982、emd-503982、mcm-17、mln-1021、dx9065a、dpc906、jtv803、ssr-126512或ssr-128428。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與肝素或具有低分子量(lmw)的肝素衍生物聯(lián)合給藥。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與維生素k拮抗劑聯(lián)合給藥，所述維生素k拮抗劑例如并優(yōu)選香豆素。降低血壓的試劑優(yōu)選被理解為意指選自以下的化合物：鈣拮抗劑、血管緊張素aii拮抗劑、ace抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-阻斷劑、β-阻斷劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和利尿劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與鈣拮抗劑聯(lián)合給藥，所述鈣拮抗劑例如并優(yōu)選硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、維拉帕米(verapamil)或地爾硫卓(diltiazem)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與α1-受體阻斷劑聯(lián)合給藥，所述α1-受體阻斷劑例如并優(yōu)選哌唑嗪(prazosin)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與β-阻斷劑聯(lián)合給藥，所述β-阻斷劑例如并優(yōu)選普萘洛爾(propranolol)、阿替洛爾(atenolol)、噻嗎洛爾(timolol)、吲哚洛爾(pindolol)、阿普洛爾(alprenolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、布拉洛爾(bupranolol)、美替洛爾(metipranolol)、納多洛爾(nadolol)、甲吲洛爾(mepindolol)、卡拉洛爾(carazalol)、索他洛爾(sotalol)、美托洛爾(metoprolol)、倍他洛爾(betaxolol)、塞利洛爾(celiprolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、卡維地洛(carvedilol)、阿達(dá)洛爾(adaprolol)、蘭地洛爾(landiolol)、奈比洛爾(nebivolol)、依泮洛爾(epanolol)或布新洛爾(bucindolol)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與血管緊張素aii拮抗劑聯(lián)合給藥，所述血管緊張素aii拮抗劑例如并優(yōu)選洛沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或embursatan。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ace抑制劑聯(lián)合給藥，所述ace抑制劑例如并優(yōu)選依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、奎諾普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或泉多普利(trandopril)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與內(nèi)皮素拮抗劑聯(lián)合給藥，所述內(nèi)皮素拮抗劑例如并優(yōu)選波生坦(bosentan)、達(dá)盧生坦(darusentan)、安倍生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與腎素抑制劑聯(lián)合給藥，所述腎素抑制劑例如并優(yōu)選阿利吉侖(aliskiren)、spp-600或spp-800。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑聯(lián)合給藥，所述鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑例如并優(yōu)選螺內(nèi)酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與下述物質(zhì)聯(lián)合給藥：袢利尿劑，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保鉀利尿劑，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯蝶啶(triamterene)；醛固酮拮抗劑，例如螺內(nèi)酯(spironolactone)、坎利酸鉀(potassiumcanrenoate)和依普利酮(eplerenone)；以及噻嗪類利尿劑，例如氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲達(dá)帕胺(indapamide)。改變脂肪代謝的試劑優(yōu)選被理解為意指選自以下的化合物：cetp抑制劑、甲狀腺受體激動(dòng)劑、膽固醇合成抑制劑如hmg-coa還原酶抑制劑或鯊烯合成抑制劑、acat抑制劑、mtp抑制劑、ppar-α、ppar-γ和/或ppar-δ激動(dòng)劑、膽固醇吸收抑制劑、聚合膽汁酸吸附劑、膽汁酸再吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與cetp抑制劑聯(lián)合給藥，所述cetp抑制劑例如并優(yōu)選達(dá)塞曲匹(dalcetrapib)、bay60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或cetp疫苗(ceti-1)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與甲狀腺受體激動(dòng)劑聯(lián)合給藥，所述甲狀腺受體激動(dòng)劑例如并優(yōu)選d-甲狀腺素、3,5,3'-三碘甲狀腺原氨酸(t3)、cgs23425或阿昔替羅(axitirome)(cgs26214)。在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與他汀類的hmg-coa還原酶抑制劑聯(lián)合給藥，所述他汀類的hmg-coa還原酶抑制劑例如并優(yōu)選咯伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、羅伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與鯊烯合成抑制劑聯(lián)合給藥，所述鯊烯合成抑制劑例如并優(yōu)選bms-188494或tak-475。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與acat抑制劑聯(lián)合給藥，所述acat抑制劑例如并優(yōu)選阿伐麥布(avasimibe)、甲亞油酰胺(melinamide)、帕替麥布(pactimibe)、依魯麥布(eflucimibe)或smp-797。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與mtp抑制劑聯(lián)合給藥，所述mtp抑制劑例如并優(yōu)選英普他派(implitapide)、bms-201038、r-103757或jtt-130。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ppar-γ激動(dòng)劑聯(lián)合給藥，所述ppar-γ激動(dòng)劑例如并優(yōu)選吡格列酮(pioglitazone)或羅格列酮(rosiglitazone)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與ppar-δ激動(dòng)劑聯(lián)合給藥，所述ppar-δ激動(dòng)劑例如并優(yōu)選gw501516或bay68-5042。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑聯(lián)合給藥，所述膽固醇吸收抑制劑例如并優(yōu)選依澤替米貝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕馬苷(pamaqueside)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂肪酶抑制劑聯(lián)合給藥，所述脂肪酶抑制劑例如并優(yōu)選奧利司他(orlistat)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與聚合膽汁酸吸附劑聯(lián)合給藥，所述聚合膽汁酸吸附劑例如并優(yōu)選消膽胺(cholestyramine)、考來(lái)替泊(colestipol)、colesolvam、cholestagel或考來(lái)替蘭(colestimide)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與膽汁酸再吸收抑制劑聯(lián)合給藥，所述膽汁酸再吸收抑制劑例如并優(yōu)選asbt(＝ibat)抑制劑，例如azd-7806、s-8921、ak-105、bari-1741、sc-435或sc-635。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物與脂蛋白(a)拮抗劑聯(lián)合給藥，所述脂蛋白(a)拮抗劑例如并優(yōu)選吉卡賓鈣(gemcabenecalcium)(ci-1027)或煙酸。本發(fā)明還提供包含至少一種本發(fā)明化合物、通常連同一種或多種惰性的、非毒性的、藥學(xué)上合適的賦形劑的藥品，以及提供其用于上文提及的目的的用途。本發(fā)明的化合物可具有全身作用和/或局部作用。為此目的，其可以適合的方式給藥，例如通過口服、腸胃外、肺、鼻、舌下、舌、頰、直腸、真皮、透皮、結(jié)膜，或耳道給藥，或作為移植物或支架給藥。對(duì)這些給藥途徑，本發(fā)明的化合物可以適合的劑型給藥。適于口服給藥的劑型為，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)發(fā)揮功能用于速釋和/或緩釋本發(fā)明化合物的劑型——其含有晶體和/或無(wú)定形化的和/或溶解的形式的本發(fā)明化合物——例如片劑(未包衣或包衣片劑，例如具有腸溶包衣或延緩溶解的包衣或不溶性包衣，所述包衣控制本發(fā)明化合物的釋放)、在口腔中迅速崩解的片劑或膜劑/壓片劑(wafer)、膜劑/凍干劑、膠囊劑(例如硬明膠或軟明膠膠囊)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、懸液劑、氣溶膠或溶液劑?？蛇M(jìn)行腸胃外給藥，同時(shí)避免吸收步驟(例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、心內(nèi)、椎內(nèi)或腰髓內(nèi))或包含吸收(例如肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、經(jīng)皮或腹膜內(nèi))。適于腸胃外給藥的劑型為，其中，溶液劑、懸液劑、乳劑、凍干劑或無(wú)菌粉劑形式的注射和輸注制品。適于其他給藥途徑的劑型為，例如吸入藥物形式(包括粉末吸入劑、噴霧劑)、滴鼻劑、溶液劑或噴霧劑；用于舌、舌下或頰給藥的片劑、膜劑/壓片劑或膠囊劑；栓劑、耳部或眼部制品、陰道膠囊劑、水性懸液劑(洗劑、振蕩合劑(shakingmixture))、親脂性懸液劑、軟膏劑、乳膏劑(cream)、透皮治療系統(tǒng)(例如貼劑)、乳、糊劑、發(fā)泡劑、灑粉劑(dustingpowder)、移植物或支架。優(yōu)選口服或腸胃外給藥，特別是口服給藥。本發(fā)明的化合物可被轉(zhuǎn)化成上文提及的劑型。這可用本身已知的方式，通過與惰性的、非毒性的、藥學(xué)上合適的賦形劑混合來(lái)進(jìn)行。這些賦形劑尤其包括載體(例如微晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或潤(rùn)濕劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨聚糖油酸酯)、粘合劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然的聚合物(例如白蛋白)、穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無(wú)機(jī)顏料，例如鐵氧化物)以及調(diào)味劑和/或矯味劑。一般來(lái)說，已被證實(shí)有利的是，對(duì)于腸胃外給藥，給藥量為約0.001至1mg/kg，優(yōu)選約0.01至0.5mg/kg體重以獲得有效的結(jié)果。對(duì)于口服給藥，劑量為約0.01至100mg/kg，優(yōu)選約0.01至20mg/kg，極特別優(yōu)選0.1至10mg/kg體重。然而，可任選需要偏離所述劑量，即根據(jù)體重、給藥途徑、對(duì)活性物質(zhì)的個(gè)體響應(yīng)、制品類型及給藥發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)或間隔。因此，在一些情況下，使用低于上文提及的最小量可以是足夠的，而在其他情況下，必須超過所述上限。當(dāng)給予較大量時(shí)，可取的是將這些劑量分成一天內(nèi)的幾個(gè)單獨(dú)劑量。下列操作實(shí)施例解釋本發(fā)明。本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。除非另有說明，在下列測(cè)試和實(shí)施例中的百分比為重量百分比；份為重量份。對(duì)于液體/液體溶液的溶劑比例、稀釋比及濃度全部指體積。a.實(shí)施例縮寫和首字母縮略詞：aq.水溶液calc.計(jì)算值dci直接化學(xué)電離(在ms中)dmf二甲基甲酰胺dmso二甲基亞砜eq.當(dāng)量esi電噴霧電離(在ms中)et乙基h小時(shí)hplc高效液相色譜hrms高分辨率質(zhì)譜conc.濃縮的lc/ms與液相色譜聯(lián)用的質(zhì)譜lihmds六甲基二硅基氨基鋰me甲基min分鐘ms質(zhì)譜nmr核磁共振光譜pd/c鈀碳(10％)(palladiumoncarbon)ph苯基rt室溫rt保留時(shí)間(在hplc中)t-bu叔丁基tfa三氟乙酸t(yī)hf四氫呋喃uv紫外光譜v/v(溶液的)體積與體積的比例xphos二環(huán)己基(2',4',6'-三異丙基聯(lián)苯-2-基)膦lc/ms方法：方法1(lc-ms):儀器：watersacquitysqduplc系統(tǒng)；柱：watersacquityuplchsst31.8μ50x1mm；流動(dòng)相a:1l水+0.25ml99％濃度的甲酸，流動(dòng)相b：1l乙腈+0.25ml99％濃度的甲酸；梯度：0.0分鐘90％a→1.2分鐘5％a→2.0分鐘5％a；烘箱溫度:50℃；流速：0.40ml/分鐘；uv檢測(cè)：210-400nm。方法2(lc-ms):ms儀器型號(hào)：waterszq；hplc儀器型號(hào)：agilent1100系列；uvdad；柱：thermohypersilgold3μ20mmx4mm；流動(dòng)相a:1l水+0.5ml50％濃度的甲酸，流動(dòng)相b:1l乙腈+0.5ml50％濃度的甲酸；梯度：0.0分鐘100％a→3.0分鐘10％a→4.0分鐘10％a；烘箱溫度：55℃；流速：2ml/分鐘；uv檢測(cè)：210nm。方法3(lc-ms)：儀器：配有watersuplcacquity的micromassquattropremier；柱：thermohypersilgold1.9μ50x1mm；流動(dòng)相a：1l水+0.5ml50％濃度的甲酸，流動(dòng)相b：1l乙腈+0.5ml50％濃度的甲酸；梯度：0.0分鐘90％a→0.1分鐘90％a→1.5分鐘10％a→2.2分鐘10％烘箱溫度：50℃；流速：0.33ml/分鐘；uv檢測(cè)：210nm。方法4(lc-ms):儀器：watersacquitysqduplc系統(tǒng)；柱：watersacquityuplchsst31.8μ30x2mm；流動(dòng)相a：1l水+0.25ml99％濃度的甲酸，流動(dòng)相b:1l乙腈+0.25ml99％濃度的甲酸；梯度：0.0分鐘90％a→1.2分鐘5％a→2.0分鐘5％烘箱溫度：50℃；流速：0.60ml/分鐘；uv檢測(cè)：208-400nm。起始原料和中間體：實(shí)施例1a1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒鹽酸鹽該化合物的合成記載于wo03/095451，實(shí)施例6a。實(shí)施例2a2,6-二氯-5-氟煙酰胺在60-65℃下，將25g(130.90mmol)2,6-二氯-5-氟-3-氰基吡啶在濃硫酸(125ml)中的懸液攪拌1小時(shí)。在冷卻至室溫后，將燒瓶的內(nèi)容物傾倒至冰水中并用乙酸乙酯萃取三次(每次100ml)。將合并的有機(jī)相用水(100ml)洗滌，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)洗滌，干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將所得到的物質(zhì)在高度真空下干燥。收率：24.5g(理論值的90％)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝7.95(brs,1h),8.11(brs,1h),8.24(d,1h)。實(shí)施例3a2-氯-5-氟煙酰胺在室溫下，將44g(210.58mmol)2,6-二氯-5-氟煙酰胺加入到21.9g(335.35mmol)鋅在甲醇(207ml)的懸液中。然后加入乙酸(18.5ml)，并且在攪拌下將所得混合物在回流下加熱24小時(shí)。然后傾倒出燒瓶的內(nèi)容物，與鋅分離，加入乙酸乙酯(414ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(414ml)并將所得混合物劇烈攪拌。然后，將所得混合物通過硅藻土抽濾濾出并用乙酸乙酯洗滌三次(每次517ml)。分離出有機(jī)相并且將水相用乙酸乙酯(258ml)洗滌。合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(414ml)洗滌一次，干燥并在減壓下濃縮。向用所述方式得到的晶體中加入二氯甲烷(388ml)，并且將所述晶體研磨20分鐘。將所述晶體再次用抽濾濾出，然后用乙醚洗滌并抽干。收率：20.2g(理論值的53％)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝7.87(brs,1h),7.99(dd,1h),8.10(brs,1h),8.52(d,1h)。實(shí)施例4a2-氯-5-氟煙堿甲腈將81.2ml(582.25mmol)三乙胺加入到46.2g(264.66mmol)2-氯-5-氟煙酰胺在二氯甲烷(783ml)的懸液中，然后將所得混合物冷卻至0℃。在攪拌下，隨后緩慢滴加41.12ml(291.13mmol)三氟乙酸酐，然后將所得混合物在0℃下再攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次(每次391ml)，干燥并在減壓下濃縮。收率:42.1g(理論值的90％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝8.66(dd,1h),8.82(d,1h)。實(shí)施例5a5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺首先將38.5g(245.93mmol)2-氯-5-氟煙堿甲腈的懸液加入到1,2-乙二醇(380ml)中，然后加入水合肼(119.6ml)。在攪拌下，將所得混合物在回流下加熱4小時(shí)。經(jīng)冷卻，所得產(chǎn)物沉淀出。將水(380ml)加入到晶體中，然后將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后將懸液通過玻璃漏斗(frit)抽濾濾出并用水(200ml)和-10℃的冷thf(200ml)洗滌。在高真空下用五氧化二磷干燥。收率:22.8g(理論值的61％)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝5.54(s,2h),7.96(dd,1h),8.38(m,1h),12.07(m,1h)。實(shí)施例6a5-氟-3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶首先將10g(65.75mmol)5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺加入到thf(329ml)中，然后將所得混合物冷卻至0℃。然后緩慢加入16.65ml(131.46mmol)三氟化硼/乙醚絡(luò)合物。所得反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷卻至-10℃。然后緩慢加入10.01g(85.45mmol)亞硝酸異戊酯的thf(24.39ml)溶液，然后將所得混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。所得混合物用冷的乙醚(329ml)稀釋并且濾除所得到的固體。在0℃下，將以此方式制備的重氮鹽一次少量加入到12.81g(85.45mmol)碘化鈉的丙酮(329ml)溶液中，然后將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水(1.8l)中并用乙酸乙酯萃取兩次(每次487ml)。所收集的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液(244ml)洗滌，干燥、過濾并濃縮。得到12.1g(純度86％，理論值的60％)固體形式的題述化合物。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而反應(yīng)。lc-ms(方法2):rt＝1.68分鐘ms(esipos):m/z＝264(m+h)+實(shí)施例7a5-氟-1-(2-氟代芐基)-3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶首先將12.1g(約39.65mmol)來(lái)自實(shí)施例6a的化合物加入到dmf(217ml)中，然后加入8.25g(43.62mmol)2-氟芐溴和14.21g(43.62mmol)碳酸銫。將所得混合物在室溫下攪拌兩小時(shí)。然后將所得反應(yīng)混合物加入水(1.17l)中并用乙酸乙酯(502ml)萃取兩次。所收集的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液(335ml)洗滌，干燥、過濾并濃縮。所得殘留物在硅膠上用色譜法分離(流動(dòng)相：石油醚/乙酸乙酯97:3)，然后濃縮所得產(chǎn)物級(jí)分。得到9.0g(理論值的61％)固體形式的題述化合物。將所得固體溶解于乙酸乙酯中并用10％濃度的硫代硫酸鈉水溶液洗滌，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，干燥并濃縮。lc-ms(方法2):rt＝2.57分鐘ms(esipos):m/z＝372(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝5.73(s,2h),7.13-7.26(m,3h),7.33-7.41(m,1h),7.94(dd,1h),8.69-8.73(m,1h)。實(shí)施例8a5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈首先將16.03g(43.19mmol)5-氟-1-(2-氟代芐基)-3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(實(shí)施例7a)和4.25g(47.51mmol)氰化亞銅的懸液加入到dmso(120ml)中并于150℃下攪拌2小時(shí)。在冷卻后，將燒瓶的內(nèi)容物冷卻至約40℃，倒入濃氨水(90ml)與水(500ml)的溶液中，加入乙酸乙酯(200ml)并將所得混合物短暫攪拌。分出水相并用乙酸乙酯萃取兩次(每次200ml)。所合并的有機(jī)相用10％濃度的氯化鈉水溶液洗滌兩次(每次100ml)，干燥并在減壓下濃縮。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化即進(jìn)行反應(yīng)。收率:11.1g(理論值的91％)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝5.87(s,2h),7.17-7.42(m,4h),8.52(dd,1h),8.87(dd,1h)。實(shí)施例9a5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲脒乙酸鹽將11.1g(41.07mmol)5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈(實(shí)施例8a)加入到溶于甲醇(270ml)中的2.22g(41.07mmol)甲醇鈉中，并將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后加入2.64g(49.29mmol)氯化銨和乙酸(9.17ml)，然后將所得混合物在回流下加熱過夜。然后將所得混合物濃縮至干燥，然后將所得殘留物溶解于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中并用2n的氫氧化鈉水溶液調(diào)整ph至10。將所得混合物在室溫下攪拌約1小時(shí)。將所得到的懸液抽濾濾出并用乙酸乙酯(100ml)、用水(100ml)并再次用乙酸乙酯(100ml)洗滌。所得殘留物在高真空下用五氧化二磷干燥。收率:9.6g(理論值的78％)ms(esipos):m/z＝288(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.85(s,3h),5.80(s,2h),7.14-7.25(m,3h),7.36(m,1h),8.42(dd,1h),8.72(dd,1h)。實(shí)施例10a3,3-二氰基-2,2-二甲基丙酸甲酯將3g(45.411mmol)丙二腈緩慢加入到溶于thf(91ml)中的1.816g(45.411mmol)氫化鈉(60％在礦物油中)中。然后加入5.876ml(45.411mmol)2-溴-2-甲基丙酸甲酯，并將所得混合物在室溫下攪拌過夜。此后加入另外5.876ml(45.411mmol)2-溴-2-甲基丙酸甲酯且將所得混合物在50℃下加熱過夜。然后又加入1.762ml(13.623mmol)2-溴-2-甲基丙酸甲酯且將所得混合物在50℃下另外加熱4小時(shí)。然后加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，將所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干燥。得到8.9g粗產(chǎn)物，其通過色譜法在硅膠上純化(環(huán)己烷-乙酸乙酯4:1)。收率:6.47g(理論值的85％)1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.40(s,6h),3.74(s,3h),5.27(s,1h)。實(shí)施例11a3-溴代四氫呋喃-3-羧酸甲酯將5.0g(38.419mmol)四氫呋喃-3-羧酸甲酯(j.org.chem.1996,2690)溶解于200mlthf中并冷卻至-78℃，然后加入76.83ml(76.83mmol)雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1m在thf中)。在-78℃下30分鐘后，緩慢加入懸浮在50mlthf中的10.26g(57.63mmol)n-溴代琥珀酰亞胺。然后將所得混合物升溫至室溫過夜。加入水，所得混合物用乙酸乙酯萃取。分離各相并且水相用乙酸乙酯再萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過色譜法在硅膠上進(jìn)行純化(流動(dòng)相：二氯甲烷)。得到491mg(理論值的6％)題述化合物。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ[ppm]＝2.49(ddd,1h),2.74(ddd,1h),3.83(s,3h),4.03-4.10(m,1h),4.11-4.17(m,2h),4.31(d,1h)。實(shí)施例12a3-(二氰基甲基)四氫呋喃-3-羧酸甲酯首先將440mg(11.00mmol)氫化鈉(60％在礦物油中)加入到30mlthf中，然后一次少量加入726mg(11.00mmol)丙二腈。然后加入溶于thf(50ml)中的2.3g(11.00mmol)在實(shí)施例69a中得到的化合物。所得混合物在室溫下攪拌6小時(shí)，然后在50℃下加熱過夜。在冷卻后，加入飽和的碳酸氫鈉水溶液，所得混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將所得殘留物(2.66g)在高真空下干燥1小時(shí)，然后未經(jīng)進(jìn)一步純化而反應(yīng)。實(shí)施例13a4-氨基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮首先將5.887g(19.256mmol)實(shí)施例1a加入到叔丁醇(50ml)中，然后加入2.593g(23.107mmol)叔丁醇鉀。然后滴加溶于叔丁醇(25ml)中的3.2g(19.256mmol)實(shí)施例10a，將所得混合物在回流下加熱過夜。第二天，加入另外0.64g(3.851mmol)實(shí)施例10a，然后將所得混合物在回流下另外加熱一天。在冷卻后，將沉淀濾出并用乙醚洗滌。然后將沉淀在水中打漿、再次濾出并用乙醚洗滌。在高真空干燥下得到6.65g題述化合物(理論值的85％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.90分鐘；ms(esipos):m/z＝404(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.35(s,6h),5.82(s,2h),6.82(brs,2h),7.14-7.25(m,3h),7.33-7.40(m,2h),8.63(dd,1h),9.03(dd,1h),10.98(sbr,1h)。實(shí)施例14a4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮類似于實(shí)施例2的制備方法，將4.18g(12.035mmol)實(shí)施例9a與2.20g(13.239mmol)實(shí)施例10a反應(yīng)。得到3.72g題述化合物(理論值的73％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.98分鐘；ms(esipos):m/z＝422(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.34(s,6h),5.81(s,2h),6.85(brs,2h),7.13-7.25(m,3h),7.36(m,1h),8.69(dd,1h),8.84(dd,1h),10.96(sbr,1h)。實(shí)施例15a4'-氨基-2'-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5-二氫螺[呋喃-3,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'h)-酮類似于實(shí)施例13a的制備方法，將2.257g(7.382mmol)實(shí)施例1a與1.434g(7.382mmol)實(shí)施例12a反應(yīng)。得到566mg題述化合物(理論值的17％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.84分鐘；ms(esipos):m/z＝432(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝2.20-2.37(m,2h),3.71(d,1h),3.90(q,1h),4.10(d,1h),4.25-4.31(m,1h),5.82(s,2h),6.57(brs,2h),7.12-7.25(m,3h),7.33-7.41(m,2h),8.64(dd,1h),9.02(dd,1h),11.96(sbr,1h)。實(shí)施例16a{2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基嘧啶-5-基}乙酸乙酯在氬氣氣氛下，將7.519g(327mmol)鈉加入到乙醇(660ml)中并完全反應(yīng)。加入50.00g(163.53mmol)實(shí)施例1a，在5分鐘后加入40.45g(188.01mmol)2-甲酰基丁二酸二乙酯(合成方法記載于wo2005/73234，第43頁(yè)中)。然后將所得混合物在回流下加熱12小時(shí)。在冷卻后，將水加入到反應(yīng)混合物中，然后加入1n的鹽酸。將形成的沉淀用抽濾濾出，然后相繼用水/乙醇(1:1,200ml)、乙醇(100ml)且最終用乙醚洗滌。在高真空下干燥得到58.0g題述化合物(理論值的83％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.00分鐘；ms(esipos):m/z＝408(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.19(t,3h),3.48(s,2h),4.09(q,2h),5.87(s,2h),7.15(t,1h),7.24(t,1h),7.34-7.39(m,2h),7.46(dd,1h),8.10(sbr,1h),8.71(dd,1h),8.74(d,1h),12.83(sbr,1h)。實(shí)施例17a{4-氯-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}乙酸乙酯首先將55.00g(135mmol)實(shí)施例16a加入到環(huán)丁砜(220ml)中，然后加入41.40g(270mmol)磷酰氯。然后將所得混合物在120℃下加熱1小時(shí)。在冷卻后，將所得混合物加入到溫水(1500ml)中，然后用碳酸氫鈉固體中和。將形成的沉淀抽濾濾出，然后用水洗滌。然后所得產(chǎn)物通過色譜法在硅膠上進(jìn)行進(jìn)一步純化(流動(dòng)相：環(huán)己烷/乙酸乙酯3:2)。在高真空下干燥得到43.0g題述化合物(理論值的73％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.20分鐘；ms(esipos):m/z＝426(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.21(t,3h),3.96(s,2h),4.15(q,2h),5.90(s,2h),7.16(t,1h),7.22-7.27(m,2h),7.36-7.39(m,1h),7.49(dd,1h),8.71(dd,1h),8.84(dd,1h),8.96(s,1h)。實(shí)施例18a{4-疊氮基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}乙酸乙酯首先將10.00g(23.482mmol)實(shí)施例17a加入dmf(200ml)中，然后加入2.290g(35.223mmol)疊氮化鈉。然后將所得混合物在60℃下加熱1小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)混合物加入到水中并用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相合并并用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，然后用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。所得殘留物未經(jīng)進(jìn)一步純化而在下一步中使用。lc-ms(方法)：rt＝1.16分鐘；ms(esipos):m/z＝433(m+h)+實(shí)施例19a{4-氨基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}乙酸乙酯在1個(gè)大氣壓的氫氣下使用鈀碳(10％)將10.15g(23.482mmol)來(lái)自實(shí)施例18a的粗產(chǎn)物在dmf(400ml)中氫化過夜。然后將混合物通過硅藻土過濾并濃縮。殘留物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用在下一步中。lc-ms(方法1)：rt＝0.83分鐘；ms(esipos):m/z＝407(m+h)+實(shí)施例20a1-{4-氯-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯首先將1.00g(2.348mmol)實(shí)施例17a加入到thf(15ml)和dmf(15ml)中，加入469mg(11.741mmol)氫化鈉(60％)，然后將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后加入0.607ml(7.054mmol)1,2-二溴乙烷，將混合物在室溫下又?jǐn)嚢?0分鐘。將水和乙酸乙酯加入到混合物中，分離各相并且有機(jī)相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌一次然后用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。用這種方式獲得的題述化合物(1.38g,純度75％)未經(jīng)進(jìn)一步純化而用在下一步中。lc-ms(方法1)：rt＝1.26分鐘；ms(esipos):m/z＝452(m+h)+實(shí)施例21a1-{4-疊氮基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯將550mg(約0.913mmol)實(shí)施例20a以類似于實(shí)施例18a的方法反應(yīng)。用這種方式獲得的題述化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用在下一步中。lc-ms(方法)：rt＝1.23分鐘；ms(esipos):m/z＝458(m+h)+實(shí)施例22a1-{4-氨基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯將418mg(0.913mmol)實(shí)施例21a用類似于實(shí)施例19a的方法氫化。用這種方式獲得的題述化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用在下一步中。lc-ms(方法1):rt＝0.86分鐘；ms(esipos):m/z＝433(m+h)+實(shí)施例23a1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺酰肼將20.000g(65.414mmol)來(lái)自實(shí)施例1a的化合物溶解于320ml乙醇中，然后在0℃下加入26.477g(261.656mmol)三乙胺和4.093g(65.414mmol)水合肼(80％濃度的水溶液)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到26.84g(理論值的100％，純度69％)的題述化合物。lc-ms(方法3)：rt＝0.64分鐘；ms(esipos):m/z＝285(m+h)+實(shí)施例24a2-(二氟乙?；?丁二酸二乙酯首先將0.52g(14.296mmol)氫化鈉(60％在礦物油中)加入到thf(30ml)中，然后在0℃下滴加2.00g(11.437mmol)4,4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的thf(20ml)溶液。在加熱至室溫后，在此溫度下又保持30分鐘，加入溶于thf(15ml)中的2.865g(17.156mmol)溴乙酸乙酯，然后將混合物加熱回流過夜。在冷卻后，加入飽和的氯化銨水溶液，然后將混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在高真空下5分鐘后，用這種方式獲得的題述化合物(3.00g，純度約50％)未經(jīng)進(jìn)一步純化而用在下一步中。實(shí)施例25a{4-(二氟甲基)-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-羥基嘧啶-5-基}乙酸乙酯類似于實(shí)施例16a，將1.521g(4.973mmol)實(shí)施例1a與2.885g(約5.719mmol)實(shí)施例24a反應(yīng)。在后處理后，將產(chǎn)物通過制備型hplc(流動(dòng)相：乙腈/水，梯度)純化。得到600mg(理論值的26％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.08分鐘；ms(esipos):m/z＝458(m+h)+實(shí)施例26a{4-氯-6-(二氟甲基)-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-嘧啶-5-基}乙酸乙酯將600mg(1.312mmol)實(shí)施例25a以類似于實(shí)施例17a的方式反應(yīng)。得到1.7g題述化合物(純度約36％，被環(huán)丁砜污染)。lc-ms(方法1)：rt＝1.25分鐘；ms(esipos):m/z＝476(m+h)+實(shí)施例27a2-{4-氯-6-(二氟甲基)-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酸乙酯類似于20a，將1.7g(約1.31mmol)實(shí)施例26a與碘甲烷反應(yīng)。得到1.24g題述化合物(純度約36％，被環(huán)丁砜污染)。lc-ms(方法1)：rt＝1.33分鐘；ms(esipos):m/z＝504(m+h)+實(shí)施例28a2-{4-疊氮基-6-(二氟甲基)-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酸乙酯將1.24g(約1.312mmol)實(shí)施例27a以類似于實(shí)施例18a的方式反應(yīng)。得到題述化合物(被環(huán)丁砜污染)，其未經(jīng)測(cè)定收率而進(jìn)一步反應(yīng)，因?yàn)楹B氮化物的溶液未經(jīng)進(jìn)一步濃縮。lc-ms(方法1)：rt＝1.27分鐘；ms(esipos):m/z＝511(m+h)+實(shí)施例29a1-(2,4-二氟芐基)-3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶類似于實(shí)施例7a的合成，將54.00g(215.98mmol)3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(合成記載于wo2006/130673，實(shí)施例4中)與50.18g(237.578)2,4-二氟芐溴反應(yīng)。將冰水加入到粗產(chǎn)物中，將混合物用抽濾并將沉淀用異丙醇和戊烷洗滌，然后在高真空下干燥。得到76.7g題述化合物(理論值的89％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.17分鐘；ms(esipos):m/z＝372(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝5.71(s,2h),7.04-7.08(m,1h),7.25-7.36(m,3h),7.96(dd,1h),8.65(dd,1h)。實(shí)施例30a1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈將76.00g(204.78mmol)實(shí)施例29a以類似于實(shí)施例8a的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到57.00g(純度94％，理論值的97％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.07分鐘；ms(esipos):m/z＝271(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝5.86(s,2h),7.07-7.12(m,1h),7.27-7.32(m,1h),7.44-7.50(m,1h),7.55(dd,1h),8.49(dd,1h),8.81(dd,1h)。實(shí)施例31a1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺乙酸鹽將56.00g(207.221mmol)實(shí)施例30a以類似于實(shí)施例9a的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到19.00g題述化合物(理論值的26％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.60分鐘；ms(esipos):m/z＝288(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.81(s,3h),5.80(s,2h),7.03-7.08(m,1h),7.26-7.37(m,2h),7.41-7.44(m,1h),8.61(dd,1h),8.69(dd,1h).實(shí)施例32a{2-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基嘧啶-5-基}乙酸乙酯將15g(43.187mmol)實(shí)施例31a以類似于實(shí)施例16a的方法反應(yīng)。得到14.30g的題述化合物(理論值的75％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.03分鐘；ms(esipos):m/z＝426(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.17(t,3h),3.43(s,2h),4.08(q,2h),5.81(s,2h),7.04(ddd,1h),7.28(ddd,1h),7.40-7.46(m,2h),8.00(s,1h),8.67(dd,1h),8.77(d,1h),12.73(sbr,1h)。實(shí)施例33a{4-氯-2-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}乙酸乙酯將14.20g(33.380mmol)實(shí)施例32a以類似于實(shí)施例17a的方法反應(yīng)。得到13.20g題述化合物(理論值的88％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.23分鐘；ms(esipos):m/z＝444(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.21(t,3h),3.95(s,2h),4.15(q,2h),5.87(s,2h),7.06(ddd,1h),7.29(ddd,1h),7.36(ddd,1h),7.48(dd,1h),8.71(dd,1h),8.83(dd,1h),8.96(s,1h)。實(shí)施例34a1-(2,3-二氟芐基)-3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶類似于實(shí)施例7a的合成，將54.00g(215.98mmol)3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(合成記載于wo2006/130673的實(shí)施例4中)與50.18g(237.578)2,3-二氟芐溴反應(yīng)。將冰水加入到粗產(chǎn)物中，混合物用抽濾濾出并且將沉淀用異丙醇和戊烷洗滌，然后在高真空下干燥。得到73.00g題述化合物(理論值的85％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.13分鐘；ms(esipos):m/z＝372(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝5.79(s,2h),7.04(t,1h),7.14-7.20(m,1h),7.33-7.43(m,2h),7.98(dd,1h),8.66(dd,1h)。實(shí)施例35a1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈將72.00g(194.002mmol)實(shí)施例34a以類似于實(shí)施例8a的合成而反應(yīng)。得到50.00g(純度93％，理論值的88％)題述化合物。lc-ms(方法3)：rt＝1.24分鐘；ms(esipos):m/z＝271(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝5.94(s,2h),7.14-7.21(m,2h),7.39-7.46(m,1h),7.55(dd,1h),8.51(dd,1h),8.81(dd,1h)。實(shí)施例36a1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺乙酸鹽將49.00g(181.318mmol)實(shí)施例35a以類似于實(shí)施例9a的合成而反應(yīng)。得到29.00g題述化合物(理論值的46％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.62分鐘；ms(esipos):m/z＝288(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.81(s,3h),5.88(s,2h),7.04(t,1h),7.13-7.19(m,1h),7.36-7.45(m,2h),8.63(dd,1h),8.69(dd,1h)。實(shí)施例37a{2-[1-(2,3-二氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基嘧啶-5-基}乙酸乙酯將15g(43.187mmol)實(shí)施例36a以類似于實(shí)施例16a的方法反應(yīng)。得到13.20g題述化合物(理論值的69％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.03分鐘；ms(esipos):m/z＝426(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.19(t,3h),3.48(s,2h),4.09(q,2h),5.90(s,2h),7.13-7.18(m,2h),7.36-7.43(m,1h),7.47(dd,1h),8.11(s,1h),8.72-8.75(m,2h),12.83(sbr,1h)。實(shí)施例38a{4-氯-2-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}乙酸乙酯將13.10g(30.795mmol)實(shí)施例37a以類似于實(shí)施例17a中記載的方法反應(yīng)。得到12.10g題述化合物(理論值的88％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.23分鐘；ms(esipos):m/z＝444(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.21(t,3h),3.96(s,2h),4.15(q,2h),5.95(s,2h),7.07-7.09(t,1h),7.15-7.19(m,1h),7.37-7.43(m,1h),7.49(dd,1h),8.71(dd,1h),8.84(dd,1h),8.96(s,1h)。實(shí)施例39a2-{4-氯-2-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酸乙酯類似于實(shí)施例20a，將800mg(1.802mmol)實(shí)施例38a與碘甲烷反應(yīng)。得到1.00g(純度84％)題述化合物，其未經(jīng)任何進(jìn)一步純化而進(jìn)一步反應(yīng)。lc-ms(方法1)：rt＝1.30分鐘；ms(esipos):m/z＝472(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.14(t,3h),1.65(s,6h),4.13(q,2h),5.95(s,2h),7.07(t,1h),7.15-7.20(m,1h),7.37-7.44(m,1h),7.49(dd,1h),8.72(dd,1h),8.83(dd,1h),9.06(s,1h)。實(shí)施例40a2-{4-疊氮基-2-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酸乙酯將1.00g(約1.80mmol，純度84％)實(shí)施例39a以類似于實(shí)施例18a的方式進(jìn)行反應(yīng)。用這種方式得到的題述化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而進(jìn)一步反應(yīng)。因?yàn)楹B氮化物的溶液未被濃縮至干燥，因此不可能測(cè)定收率。lc-ms(方法1)：rt＝1.27分鐘；ms(esipos):m/z＝479(m+h)+實(shí)施例41a2-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酸乙酯將在實(shí)施例40a中得到的溶液以類似于實(shí)施例19a的方式進(jìn)行氫化。用這種方式得到的粗產(chǎn)物(0.863g，純度約94％)未經(jīng)純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝0.90分鐘；ms(esipos):m/z＝453(m+h)+實(shí)施例42a2-(環(huán)丙基羰基)丁二酸4-乙酯1-甲酯將2.00g(14.069mmol)3-環(huán)丙基-3-氧代丙酸甲酯以類似于實(shí)施例24a的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到3.62g(純度約80％)題述化合物，其未經(jīng)純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝0.78分鐘；ms(esipos):m/z＝229(m+h)+實(shí)施例43a{4-環(huán)丙基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-羥基嘧啶-5-基}乙酸類似于實(shí)施例16a，將3.74g(12.234mmol)實(shí)施例1a與3.211g實(shí)施例42a反應(yīng)。后處理得到763mg(理論值的14％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝0.95分鐘；ms(esipos):m/z＝420(m+h)+實(shí)施例44a{4-環(huán)丙基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-羥基嘧啶-5-基}乙酸甲酯首先將762mg(1.817mmol)實(shí)施例43a加入甲醇(20ml)中，然后加入3滴濃硫酸。得到漿液，所述漿液通過進(jìn)一步加入甲醇(15ml)而再變?yōu)榭蓴嚢璧?。將所得混合物在回流下加?小時(shí)。在冷卻后，將所得混合物抽濾濾出并用甲醇洗滌，然后在高真空下干燥。得到685mg(理論值的87％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.07分鐘；ms(esipos):m/z＝434(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.01-1.05(m,2h),1.16-1.19(m,2h),2.12-2.16(m,1h),3.63(s,3h),3.72(s,2h),5.85(s,2h),7.14(t,1h),7.20-7.25(m,1h),7.31-7.39(m,2h),7.49(dd,1h),8.55(dd,1h),8.70(dd,1h),12.57(sbr,1h)。實(shí)施例45a{4-氯-6-環(huán)丙基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯首先將683mg(1.576mmol)實(shí)施例44a加入到磷酰氯(2.423ml)中，然后加入470mg(3.151mmol)二乙基苯胺并將混合物在90℃下加熱2天。在冷卻后，將混合物加入到溫水中，然后將形成的沉淀抽濾濾出，用水洗滌，然后在高真空下干燥。得到724mg(理論值的100％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.25分鐘；ms(esipos):m/z＝452(m+h)+實(shí)施例46a2-{4-氯-6-環(huán)丙基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酸甲酯類似于實(shí)施例20a，將712mg(1.576mmol)實(shí)施例45a與碘甲烷反應(yīng)。得到867mg(純度約75％)題述化合物，其未經(jīng)純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝1.39分鐘；ms(esipos):m/z＝480(m+h)+實(shí)施例47a2-{4-疊氮基-6-環(huán)丙基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酸甲酯將867mg(約1.355mmol)實(shí)施例46a以類似于實(shí)施例18a的方法反應(yīng)。用這種方式得到的題述化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。因?yàn)楹B氮化物的溶液沒有濃縮至干燥，因此沒有測(cè)定收率。lc-ms(方法1)：rt＝1.31分鐘；ms(esipos):m/z＝487(m+h)+實(shí)施例48a2-{4-氯-2-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酸乙酯類似于實(shí)施例20a，將800mg(1.802mmol)實(shí)施例33a與碘甲烷反應(yīng)。得到1.05g(純度78％)題述化合物，其未經(jīng)純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝1.31分鐘；ms(esipos):m/z＝472(m+h)+實(shí)施例49a2-{4-疊氮基-2-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酸乙酯將1.05g(約1.736mmol)實(shí)施例48a以類似于實(shí)施例18a的方法反應(yīng)。用這種方式得到的題述化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。因?yàn)楹B氮化物的溶液沒有被濃縮至干燥，因此沒有測(cè)定收率。lc-ms(方法1)：rt＝1.27分鐘；ms(esipos):m/z＝479(m+h)+實(shí)施例50a2-{4-氨基-2-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}-2-甲基丙酸乙酯將在實(shí)施例49a中得到的溶液以類似于實(shí)施例19a的方法進(jìn)行氫化反應(yīng)。用這種方式得到的題述化合物(0.755g，純度約76％)未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝0.91分鐘；ms(esipos):m/z＝453(m+h)+實(shí)施例51a2-甲氧基-4-甲基-6-氧代-1,4,5,6-四氫吡啶-3-甲腈該化合物的合成記載于：heterocycles,1985；1135-1141。實(shí)施例52a2-甲氧基-6-氧代-4-(三氟甲基)-1,4,5,6-四氫吡啶-3-甲腈在冰冷卻下，首先加入溶于甲醇(85ml)中的7.47g(138.39mmol)甲醇鈉，然后加入6.04g(91.44mmol)丙二腈。然后在攪拌下，滴加11.84g(76.84mmol)4,4,4-三氟巴豆酸甲酯，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在回流下加熱1小時(shí)。然后在減壓下，將混合物濃縮至干燥。將水加入到殘留物中，混合物用乙酸乙酯萃取四次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。通過色譜法在硅膠上進(jìn)行進(jìn)一步純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯3:1)。得到1.95g題述化合物(理論值的11％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.61分鐘；ms(esipos):m/z＝221(m+h)+實(shí)施例53a4-氨基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮首先將2.174g(7.112mmol)實(shí)施例1a和1.3g(7.823mmol)實(shí)施例51a加入到20ml甲醇中，然后在室溫下一次少量加入422mg(7.823mmol)甲醇鈉?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后在回流下加熱過夜。在冷卻后，加入乙酸(0.5ml)和水(20ml)并將混合物在冰浴下冷卻。將沉淀用抽濾濾出、用水和甲醇洗滌，然后在高真空下干燥。得到2.51g題述化合物(理論值的87％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.85分鐘；ms(esipos):m/z＝404(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.04(d,3h),2.31(d,1h),2.79(dd,1h),3.13-3.19(m,1h),5.81(s,2h),6.93(brs,2h),7.12-7.25(m,3h),7.34-7.37(m,2h),8.62(dd,1h),9.14(dd,1h),10.56(s,1h)。實(shí)施例54a4-氨基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮首先將694mg(2.271mmol)實(shí)施例1a和500mg(2.271mmol)實(shí)施例14a加入到10ml叔丁醇中，然后在室溫下一次少量加入305mg(2.725mmol)叔丁醇鉀。混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后在回流下加熱2天。在冷卻后，將水和乙酸乙酯加入到反應(yīng)混合物中。用抽濾濾出沉淀。將濾液濃縮，加入少量乙酸乙酯和乙醚，然后將所形成的沉淀通過抽濾濾出。然后將合并的固體級(jí)分在高真空下干燥。得到588mg題述化合物(理論值的53％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.92分鐘；ms(esipos):m/z＝458(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝2.63(d,1h),3.19(dd,1h),4.16-4.20(m,1h),5.83(s,2h),7.13-7.40(m,7h),8.63(dd,1h),9.15(dd,1h),10.85(s,1h)。實(shí)施例55a2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮首先將5.00g(12.394mmol)實(shí)施例13a加入到亞硝酸異戊酯(35.87ml)和二碘甲烷(1.16mol,93.71ml)中，然后將混合物在85℃加熱12小時(shí)。在冷卻后，將固體濾出并將濾液濃縮，然后通過色譜法在硅膠上進(jìn)行純化(流動(dòng)相：首先是環(huán)己烷/二氯甲烷梯度，然后是二氯甲烷/甲醇梯度)。得到5.50g題述化合物(理論值的67％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.19分鐘；ms(esipos):m/z＝515(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.42(s,6h),5.88(s,2h),7.13-7.26(m,3h),7.34-7.38(m,1h),7.48(dd,1h),8.69(dd,1h),8.79(dd,1h),11.78(sbr,1h)。實(shí)施例56a2-[5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5,5-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮將3.325g(7.890mmol)實(shí)施例14a以類似于實(shí)施例55a的方式反應(yīng)。得到3.65g題述化合物(理論值的87％，純度61％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.26分鐘；ms(esipos):m/z＝533(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.42(s,6h),5.87(s,2h),7.14-7.26(m,3h),7.37(m,1h),8.48(dd,1h),8.77(dd,1h),11.76(sbr,1h)。實(shí)施例57a2'-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4'-碘-4,5-二氫螺[呋喃-3,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'h)-酮首先將563mg(1.305mmol)在實(shí)施例15a中得到的化合物加入1,2-二甲氧基乙烷(7.5ml)中，然后加入339mg(1.305mmol)碘化銫、165mg(0.652mmol)碘和74mg(0.391mmol)碘化亞銅(i)。然后加入亞硝酸異戊酯(1.04ml)，混合物在60℃加熱2天。在冷卻后，將混合物過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌并且濾液用5％濃度的硫代硫酸鈉水溶液洗滌兩次，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌一次。然后將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干燥。殘留物通過制備型hplc(乙腈/水(+0.05％甲酸)梯度)純化。得到98mg題述化合物(理論值的14％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.07分鐘；ms(esipos):m/z＝543(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝2.23-2.29(m,1h),2.50(1h,partiallyunderdmsopeak),3.93(d,1h),4.04(q,1h),4.16(d,1h),4.21-4.27(m,1h),5.88(s,2h),7.13-7.26(m,3h),7.34-7.40(m,1h),7.49(dd,1h),8.69(dd,1h),8.80(dd,1h),11.80(sbr,1h)。實(shí)施例58a2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5-甲基-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮將530mg(1.314mmol)實(shí)施例53a以類似于實(shí)施例57a的方法反應(yīng)。得到171mg題述化合物(理論值的25％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.13分鐘；ms(esipos):m/z＝515(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.12(d,3h),2.46(信號(hào)部分在溶劑峰下，1h),3.01(dd,1h),3.16-3.19(m,1h),5.88(s,2h),7.13-7.14(m,2h),7.24(t,1h),7.34-7.38(m,1h),7.45(dd,1h),8.67(dd,1h),9.09(dd,1h),11.33(s,1h)。實(shí)施例59a2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-碘-5-(三氟甲基)-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮將556mg(1.216mmol)實(shí)施例54a以類似于實(shí)施例57a的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到605mg題述化合物(理論值的87％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.15分鐘；ms(esipos):m/z＝569(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝2.74(d,1h),3.38(dd,1h),4.17-4.24(m,1h),5.90(s,2h),7.14-7.17(m,2h),7.24(t,1h),7.33-7.40(m,1h),7.48(dd,1h),8.69(dd,1h),9.01(dd,1h),11.60(s,1h)。實(shí)施例60a5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺酰肼將23.000g(66.22mmol)實(shí)施例9a溶解于322ml乙醇中，然后在0℃下加入26.804g(264.88mmol)三乙胺和6.027g(66.22mmol)水合肼(55％濃度的水溶液)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入1.715l的10％濃度的氯化鈉水溶液并用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用10％濃度的氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物在硅膠上純化(流動(dòng)相：二氯甲烷/甲醇，95:5)。得到15.000g(理論值的75％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝0.58分鐘；ms(esipos):m/z＝303(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝5.38(s,2h),5.54(s,2h),5.72(s,2h),7.10-7.15(m,2h),7.20-7.25(m,1h),7.32-7.38(m,1h),8.21(dd,1h),8.64(dd,1h)。實(shí)施例61a2-{3-[5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯將11.780g(38.97mmol)實(shí)施例60a溶解于353ml乙醇中，然后加入14.667g(77.94mmol)2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯(記載于j.am.chem.soc.124(14),3680-3691；2002)。將混合物在回流下加熱過夜。在冷卻后，將固體用抽濾濾出，然后用少量的乙醇洗滌并將濾液濃縮。殘留物在硅膠上純化(流動(dòng)相：二氯甲烷/丙酮，95:5)。得到10.000g(理論值的58％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.07分鐘；ms(esipos):m/z＝441(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.45(s,6h),3.56(s,3h),5.91(s,2h),7.16(dt,1h),7.22-7.31(m,2h),7.36-7.41(m,1h),8.41(dd,1h),8.83(dd,1h),14.58(s,1h)。實(shí)施例62a1-(2,3-二氟芐基)-5-氟-3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶將10.000g(38.02mmol)實(shí)施例6a溶解于270ml二甲基甲酰胺中，然后加入8.658g(41.82mmol)1-(溴甲基)-2,3-二氟苯和13.627g(41.82mmol)碳酸銫。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入乙酸乙酯和水。分離出有機(jī)相并將水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到8.460g(理論值的56％)目標(biāo)化合物。殘留物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝1.24分鐘；ms(esipos):m/z＝390(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝5.78(s,2h),7.03-7.08(m,1h),7.15-7.20(m,1h),7.36-7.44(m,1h),7.95(dd,1h),8.72(t,1h)。實(shí)施例63a1-(2,3-二氟芐基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈將8.470g(21.25mmol)實(shí)施例62a溶解于59ml二甲亞砜中，然后加入2.093g(23.37mmol)氰化亞銅(i)。將混合物在150℃攪拌1.5小時(shí)，然后用甲醇稀釋并通過硅藻土過濾。濾餅用甲醇洗滌并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯中，然后用飽和的氯化銨水溶液和25％濃度的氨水溶液的混合物(v/v＝3:1)以及用飽和的氯化鈉水溶液洗滌兩次。將有機(jī)相分離出，用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到5.750g(理論值的89％，純度約94％)目標(biāo)化合物。殘留物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝1.32分鐘；ms(esipos):m/z＝289(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝5.93(s,2h),7.13-7.24(m,2h),7.40-7.47(m,1h),8.53(dd,1h),8.88(dd,1h)。實(shí)施例64a1-(2,3-二氟芐基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺乙酸鹽將0.433g(18.81mmol)鈉一次少量攪拌入133ml甲醇中。在氣體形成停止后，逐步加入5.750g(18.81mmol)實(shí)施例63a，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1.208g(22.57mmol)氯化銨和4.394g(73.17mmol)乙酸，然后將混合物在回流下煮沸過夜。在冷卻后，將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，然后將乙酸乙酯和1n的氫氧化鈉水溶液加入到殘留物中，導(dǎo)致形成固體。將固體用抽濾濾出，用乙酸乙酯洗滌，然后在高真空下干燥。得到5.860g(理論值的83％)目標(biāo)化合物。lc-ms(方法1)：rt＝0.60分鐘；ms(esipos):m/z＝306(m-c2h3o2)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.83(s,3h),5.85(s,2h),7.04(t,1h),7.13-7.19(m,1h),7.36-7.43(m,1h),8.44(dd,1h),8.45(sbr,2h),8.74(s,1h)。實(shí)施例65a1-(2,3-二氟芐基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺酰肼將5.680g(15.55mmol)來(lái)自實(shí)施例64a的化合物溶解于76ml乙醇中，然后在0℃下加入6.293g(62.19mmol)三乙胺和0.973g(15.55mmol)水合肼(80％濃度的水溶液)。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到5.850g(理論值的99％，純度84％)題述化合物。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝0.68分鐘；ms(esipos):m/z＝321(m+h)+實(shí)施例66a2-{4-[1-(2,3-二氟芐基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-2-羥基苯基}-2-甲基丙酸甲酯將5.850g(15.40mmol)來(lái)自實(shí)施例65a的化合物溶解于140ml乙醇中，加入5.795g(30.80mmol)2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯(記載于j.am.chem.soc.124(14),3680-3691；2002)，然后將混合物攪拌過夜。將形成的固體用抽濾濾出并用少量的乙醇洗滌，然后將濾液濃縮。將殘留物與乙醚一起攪拌，用抽濾濾出，用少量的乙醚洗滌，然后在高真空下干燥。得到2.060g(理論值的29％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.03分鐘；ms(esipos):m/z＝459(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.45(s,6h),3.56(s,3h),5.94(s,2h),7.10-7.21(m,2h),7.42(q,1h),8.42(dd,1h),8.83(s,1h),14.53(sbr,1h)。實(shí)施例67a1-(2,4-二氟芐基)-5-氟-3-碘-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶將10.000g(38.02mmol)實(shí)施例6a溶解于270ml二甲基甲酰胺中，然后加入8.658g(41.82mmol)1-(溴甲基)-2,4-二氟苯和13.627g(41.82mmol)碳酸銫。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入乙酸乙酯和水。分離出有機(jī)相并將水相用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到8.340g(理論值的53％，純度約93％)目標(biāo)化合物。殘留物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝1.45分鐘；ms(esipos):m/z390(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝5.71(s,2h),7.07(dt,1h),7.27(dt,1h),7.33-7.39(m,1h),7.94(dd,1h),8.72(t,1h)。實(shí)施例68a1-(2,4-二氟芐基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈將8.340g(20.07mmol)實(shí)施例67a溶解于56ml二甲基亞砜中，然后加入1.977g(22.07mmol)氰化亞銅(i)。將混合物在150℃攪拌1.5小時(shí)，然后用甲醇稀釋并通過硅藻土過濾。濾餅用甲醇洗滌并將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘留物溶解于乙酸乙酯中，然后用飽和氯化銨水溶液和25％濃度的氨水溶液的混合物(v/v＝3:1)以及用飽和的氯化鈉水溶液洗滌兩次。將有機(jī)相分離出，用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到5.270g(理論值的83％，純度約91％)目標(biāo)化合物。殘留物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝1.09分鐘；ms(esipos):m/z＝289(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝5.85(s,2h),7.10(dt,1h),7.30(dt,1h),7.45-7.51(m,1h),8.52(dd,1h),8.88(t,1h)。實(shí)施例69a1-(2,4-二氟芐基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺乙酸鹽將0.383g(16.68mmol)鈉一次少量攪拌入118ml甲醇中。在氣體形成停止后，分批加入5.270g(約16.68mmol)實(shí)施例68a，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入1.070g(20.01mmol)氯化銨和3.895g(64.86mmol)乙酸，然后將混合物在回流下煮沸過夜。在冷卻后，將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮，然后將乙酸乙酯和1n的氫氧化鈉水溶液加入到殘留物中，導(dǎo)致形成固體。將固體用抽濾濾出，用乙酸乙酯洗滌，然后在高真空下干燥。得到5.640g(理論值的93％)目標(biāo)化合物。lc-ms(方法1)：rt＝0.59分鐘；ms(esipos):m/z＝306(m-c2h3o2)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝1.83(s,3h),5.87(s,2h),7.06(t,1h),7.26-7.37(m,2h),8.43(dd,1h),8.73(s,1h)。實(shí)施例70a1-(2,2-二氟芐基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺酰肼將5.640g(15.44mmol)實(shí)施例69a溶解于76ml乙醇中，然后在0℃下加入6.249g(61.76mmol)三乙胺和0.966g(15.44mmol)水合肼(80％濃度的水溶液)。混合物在室溫下攪拌過夜，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到5.30g(理論值的100％，純度93％)題述化合物。產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝0.67分鐘；ms(esipos):m/z＝321(m+h)+實(shí)施例71a2-{4-[1-(2,4-二氟芐基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-2-羥基苯基}-2-甲基丙酸甲酯將5.300g(約15.42mmol)實(shí)施例69a溶解于140ml乙醇中，加入5.805g(30.85mmol)2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯(記載于j.am.chem.soc.124(14),3680-3691；2002)，然后將混合物攪拌過夜。將形成的固體用抽濾濾出并用少量乙醇洗滌，然后將濾液濃縮。殘留物與乙醚一起攪拌，用抽濾濾出，用少量的乙醚洗滌并在高真空下干燥。得到2.290g(理論值的32％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.03分鐘；ms(esipos):m/z＝459(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.44(s,6h),3.55(s,3h),5.86(s,2h),7.07(dt,1h),7.30(dt,1h),7.42(q,1h),8.43(dd,1h),8.81(s,1h),14.45(sbr,1h)。實(shí)施例72a5-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5,6(7h)-二酮5-肟將700mg(1.943mmol)實(shí)施例4懸浮于乙酸(14ml)中，然后加入281mg(4.079mmol)亞硝酸鈉和幾滴水。在室溫30分鐘后，加入水并將沉淀濾出，用水洗滌，然后在高真空下干燥。得到756mg題述化合物(理論值的99％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.90分鐘；ms(esipos):m/z＝390(m+h)+實(shí)施例73a5-氨基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮首先將124mg(0.319mmol)實(shí)施例72a加入到三氟乙酸(2.5ml)中，然后加入41mg(0.637mmol))鋅粉并將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將混合物濃縮并且粗產(chǎn)物(約150mg)未經(jīng)純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝0.69分鐘；ms(esipos):m/z＝376(m+h)+實(shí)施例74a1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺酰肼將10.00g(28.791mmol)實(shí)施例36a以類似于實(shí)施例70a的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到純度約60％的11.74g題述化合物(理論值的81％)。所述化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝0.57分鐘；ms(esipos):m/z＝303(m+h)+實(shí)施例75a2-{3-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯將10.67g(約21.355mmol)實(shí)施例74a溶解于300ml乙醇中，加入8.037g(42.710mmol)2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯(記載于j.am.chem.soc.124(14),3680-3691；2002)，然后將混合物在50℃下攪拌過夜。在冷卻后，將沉淀濾出并用乙醇洗滌。將殘留物濃縮，然后溶解于甲醇(50ml)和乙腈(50ml)中并通過制備型hplc純化(乙腈：水梯度)。得到0.75g(理論值的8％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝0.98分鐘；ms(esipos):m/z＝441(m+h)+實(shí)施例76a1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺酰肼將10.00g(28.791mmol)實(shí)施例31a以類似于實(shí)施例70a的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到純度約82％的9.31g題述化合物(理論值的87％)。所述化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝0.56分鐘；ms(esipos):m/z＝303(m+h)+實(shí)施例77a2-{3-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯將6.80g(約18.446mmol)實(shí)施例76a溶解于272ml乙醇中，加入6.942g(36.892mmol)2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯(記載于j.am.chem.soc.124(14),3680-3691；2002)，然后將混合物在50℃下攪拌過夜。在冷卻后，將沉淀濾出并用乙醇洗滌。將殘留物溶解于大量乙醇中，導(dǎo)致形成另一固體。將該固體濾出并用乙醇和乙醚洗滌。將固體干燥并且相當(dāng)于題述化合物2.21g(理論值的26％)。將濾液濃縮，然后通過制備型hplc純化(乙腈：水：水+1％tfa-40:55:5)。得到額外的0.64g(理論值的7％)題述化合物?？偣驳玫?.85g(理論值的33％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.03分鐘；ms(esipos):m/z＝441(m+h)+實(shí)施例78a5-氟-3-碘-1-(2,3,6-三氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶首先將10.0g(38.021mmol)來(lái)自實(shí)施例6a的化合物加入dmf(170ml)中，然后加入9.41g(41.823mmol)2,3,6-三氟芐溴和13.62g(41.82mmol)碳酸銫。將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物加入到水(200ml)中并攪拌15分鐘。將沉淀用抽濾濾出，用水洗滌，隨后在高真空下干燥。得到12.1g題述化合物(理論值的78％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.24分鐘ms(esipos):m/z＝408(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝5.78(s,2h),7.16-7.22(m,1h),7.51-7.59(m,1h),7.92(dd,1h),8.73(t,1h)。實(shí)施例79a5-氟-1-(2,3,6-三氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲腈將12.1g(29.72mmol)實(shí)施例78a以類似于實(shí)施例8a的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到純度為79％的9.35g題述化合物(理論值的81％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.08分鐘ms(esipos):m/z＝307(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ＝5.91(s,2h),7.21-7.23(m,1h),7.57-7.61(m,1h),8.51(dd,1h),8.89(t,1h)。實(shí)施例80a5-氟-1-(2,3,6-三氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺乙酸鹽將9.1g實(shí)施例79a的粗化合物以類似于實(shí)施例9a的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到7.77g題述化合物(理論值的86％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.61分鐘ms(esipos):m/z＝324(m+h)+實(shí)施例81a5-氟-1-(2,3,6-三氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亞胺酰肼將7.77g(20.271mmol)實(shí)施例80a以類似于實(shí)施例70a的合成進(jìn)行反應(yīng)。得到6.85g題述化合物(理論值的99％)。所述化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝0.59分鐘；ms(esipos):m/z＝339(m+h)+實(shí)施例82a2-{3-[5-氟-1-(2,3,6-三氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯將6.85g(20.271mmol)來(lái)自實(shí)施例81a的化合物溶解于300ml乙醇中，加入7.629g(40.542mmol)2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯(記載于j.am.chem.soc.124(14),3680-3691；2002)，然后將混合物在50℃下攪拌過夜。在冷卻后，將沉淀濾出并用乙醇洗滌。將濾液濃縮，然后通過制備型hplc純化(甲醇:水-75:25)。得到3.30g(理論值的33％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.24分鐘；ms(esipos):m/z＝477(m+h)+實(shí)施例83a{2-[5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4-羥基嘧啶-5-基}乙酸乙酯首先將2.00g(5.73mmol)實(shí)施例9a和1.42g(6.58mmol)2-甲?；《岫阴?合成記載于wo2005/73234，第43頁(yè))加入50ml乙醇中。然后滴加4.27ml乙醇鈉溶液(在乙醇中21％濃度，11.5mmol)。然后將混合物在回流下加熱9小時(shí)。在冷卻后，將25ml水和隨后1n鹽酸加入到反應(yīng)混合物中。將形成的沉淀用抽濾濾出并相繼用甲醇(20ml)和乙醚(20ml)洗滌。在高真空下干燥，得到1.53g題述化合物(理論值的63％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.04分鐘；ms(esipos):m/z＝426(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.19(t,3h),3.48(s,2h),4.09(q,2h),5.86(s,2h),7.16(t,1h),7.24(t,1h),7.31-7.34(m,2h),8.11(sbr,1h),8.48(d,1h),8.78(s,1h),12.88(sbr,1h)。實(shí)施例84a{4-氯-2-[5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}乙酸乙酯首先將1.53g(3.60mmol)實(shí)施例83a加入到3.35ml(36.0mmol)磷酰氯中。然后加入0.684ml(5.40mmol)n,n-二甲基苯胺。隨后將混合物在150℃的油浴中反應(yīng)1小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上分離出揮發(fā)性組分，然后小心地將殘留物攪拌入50ml2m的碳酸鈉水溶液中。將混合物攪拌15分鐘，然后濾出固體。將固體溶解于乙酸乙酯中并用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。通過在減壓下蒸餾分離出溶劑，然后將殘留物在高真空下干燥過夜。得到1.44g題述化合物(理論值的90％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.28分鐘；ms(esipos):m/z＝444(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.21(t,3h),3.99(s,2h),4.15(q,2h),5.90(s,2h),7.17(dt,1h),7.21-7.31(m,2h),7.38(m,1h),8.55(dd,1h),8.79(dd,1h),8.96(s,1h)。實(shí)施例85a1-{4-氯-2-[5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯首先將1.44g(3.24mmol)實(shí)施例84a加入到40mlthf/dmf(v/v＝1/1)中。然后一次少量加入410mg(16.2mmol，純度95％)氫化鈉。將所得溶液攪拌約30分鐘(直至氣體的形成停止)。然后加入0.587ml(6.81mmol)1,2-二溴乙烷，然后將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物用50ml的水水解，然后用50ml乙酸乙酯萃取。然后，有機(jī)相用50ml水洗滌。合并的水相用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，然后將合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。在用硫酸鎂干燥后，將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上分離出。得到純度約80％的1.51g題述化合物(收率：理論值的79％)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步后處理而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝1.36分鐘；ms(esipos):m/z＝470(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.10(t,3h),1.46(m,2h),1.65(m,2h),4.08(q,2h),5.90(s,2h),7.17(t,1h),7.21-7.29(m,2h),7.37(m,1h),8.53(dd,1h),8.79(m,1h),8.94(s,1h)。實(shí)施例86a1-{4-疊氮基-2-[5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯首先將1.51g(2.57mmol)實(shí)施例85a加入30mldmf中。然后加入217mg(3.34mmol)疊氮化鈉。然后將混合物在60℃下攪拌過夜。在冷卻后，加入150ml水并將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。然后，將合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。在用硫酸鎂干燥后，將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上分離出。得到純度約68％的1.15g題述化合物(理論值的93％)。粗產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步后處理而用于下一步。lc-ms(方法1)：rt＝1.33分鐘；ms(esipos):m/z＝477(m+h)+實(shí)施例87a1-{4-氨基-2-[5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯首先將1.15g(2.41mmol)實(shí)施例86a加入30mldmf中。然后加入500mg(10％)鈀碳。隨后將混合物在1個(gè)大氣壓的氫氣壓力下進(jìn)行氫化反應(yīng)，持續(xù)3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。濾餅用dmf洗滌，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上分離出揮發(fā)性組分。將用這種方式獲得的粗產(chǎn)物在高真空下干燥過夜。得到1.28g粗產(chǎn)物，其含有純度約90％(lc-ms)的題述化合物。用這種方式獲得的產(chǎn)物未經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。lc-ms(方法1)：rt＝1.11分鐘；ms(esipos):m/z＝451(m+h)+工作實(shí)施例：實(shí)施例12-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮將425mg鈀碳(10％)加入到溶于dmf(50ml)中的1.00g(1.944mmol)實(shí)施例55a中，然后將混合物在大氣壓的氫氣壓力下進(jìn)行氫化反應(yīng)持續(xù)4小時(shí)。然后將混合物通過硅藻土過濾并濃縮至干燥。將殘留物通過制備型hplc純化(乙腈:水(+0.05％甲酸)梯度)。得到500mg題述化合物(理論值的66％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.00分鐘；ms(esipos):m/z＝389(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.38(s,6h),5.86(s,2h),7.13-7.17(m,1h),7.21-7.26(m,2h),7.34-7.39(m,1h),7.44(dd,1h),8.64(s,1h),8.67(dd,1h),8.87(dd,1h),11.61(sbr,1h)。實(shí)施例22-[5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮將1.74g(約1.944mmol)實(shí)施例56a以類似于實(shí)施例1的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到644mg題述化合物(理論值的78％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.10分鐘；ms(esipos):m/z＝407(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.38(s,6h),5.85(s,2h),7.14-7.18(m,1h),7.21-7.28(m,2h),7.35-7.40(m,1h),8.59(dd,1h),8.63(s,1h),8.75(dd,1h),11.58(sbr,1h)。實(shí)施例32'-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-4,5-二氫螺[呋喃-3,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'h)-酮將96mg(0.177mmol)實(shí)施例57a以類似于實(shí)施例1的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到51mg題述化合物(理論值的68％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.92分鐘；ms(esipos):m/z＝417(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝2.23-2.29(m,1h),2.34-2.41(m,1h),3.89(d,1h),3.97(d,1h),4.07-4.11(m,1h),4.12-4.18(m,1h),5.86(s,2h),7.13-7.17(t,1h),7.21-7.26(m,2h),7.34-7.39(m,1h),7.44(dd,1h),8.57(s,1h),8.67(dd,1h),8.87(dd,1h),11.72(sbr,1h)。實(shí)施例42-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮首先將9.46g(23.276mmol)實(shí)施例19a加入thf(400ml)中，然后加入2.612g(23.726mmol)叔丁醇鉀。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入水，使用乙酸調(diào)整ph至ph＝5，然后將混合物在室溫下攪拌10分鐘。然后將混合物用乙酸乙酯萃取三次并且合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌。然后將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮至干燥。將殘留物在甲醇中成漿然后用抽濾濾出。濾餅用甲醇反復(fù)洗滌，然后在高真空下干燥。得到6.61g固體形式的題述化合物(理論值的78％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.82分鐘；ms(esipos):m/z＝361(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝3.68(s,2h),5.85(s,2h),7.14-7.18(m,1h),7.21-7.27(m,2h),7.34-7.38(m,1h),7.42(dd,1h),8.49(s,1h),8.67(dd,1h),8.88(dd,1h),11.58(s,1h)。實(shí)施例52'-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[環(huán)丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'h)-酮將394mg(0.913mmol)實(shí)施例22a以類似于實(shí)施例4的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到186mg題述化合物(理論值的53％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.95分鐘；ms(esipos):m/z＝387(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.64(ddd,2h),1.86(ddd,2h),5.85(s,2h),7.16(t,1h),7.22-7.27(m,2h),7.34-7.38(m,1h),7.42(dd,1h),8.39(s,1h),8.67(dd,1h),8.87(dd,1h),11.78(sbr,1h)。實(shí)施例63-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮步驟(a)：{3-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-1,2,4-三嗪-6-基}乙酸甲酯將5.950g(14.441mmol)來(lái)自實(shí)施例23a的化合物溶解于70ml乙醇中，然后加入3.351g(20.929mmol)2-氧代丁二酸二甲酯(記載于synth.commun.9(7),603-7；1979)。將混合物在回流下加熱過夜。在冷卻后，將固體用抽濾濾出，用少量乙醇洗滌，然后在高真空下干燥(依照l(shuí)c/ms的純度＝43％)。步驟(b)：{5-氨基-3-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-1,2,4-三嗪-6-基}乙酸甲酯將14ml磷酰氯加入到1.100g(1.199mmol)來(lái)自步驟a)的中間體，然后將混合物在100℃下攪拌1.75小時(shí)。在冷卻后，將反應(yīng)混合物攪拌入100ml濃氨水溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘。將所形成的沉淀濾出，用少量水洗滌，然后在高真空下干燥。步驟(c)：3-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮將來(lái)自步驟b)的中間體溶解于350ml甲醇中，然后加入20滴1n的氫氧化鈉水溶液(ph＝6)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物在硅膠上純化(流動(dòng)相：二氯甲烷/甲醇，96:4)。得到67mg(理論值的15％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝0.83分鐘；ms(eipos):m/z＝362[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝5.03(s,1h),5.82(s,2h),7.14-7.18(m,1h),7.21-7.25(m,2h),7.34-7.42(m,2h),8.65-8.67(m,2h),11.53(sbr,1h),13.55(sbr,1h)。實(shí)施例74-(二氟甲基)-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮將來(lái)自實(shí)施例28a的粗產(chǎn)物(1.24g，約1.312mmol)以類似于實(shí)施例19a的方法進(jìn)行氫化反應(yīng)。然后將混合物通過硅藻土過濾并濃縮。殘留物通過制備型hplc純化(流動(dòng)相：乙腈/含0.1％甲酸的水)。得到101mg題述化合物(理論值的17％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.07分鐘；ms(eipos):m/z＝439[m+h]+。hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.44(s,6h),5.89(s,2h),7.08-7.40(m,5h),7.47(dd,1h),8.69(dd,1h),8.92(dd,1h),12.00(sbr,1h)。實(shí)施例82'-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[環(huán)丙烷-1,5’-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'h)-酮步驟(a)：1-{4-氯-2-[1-(2,4-二氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯在氬氣氣氛下，將0.80g(1.802mmol)實(shí)施例33a溶解于15mldmf中，加入360mg(9.012mmol)氫化鈉(60％在礦物油中的懸液)，然后將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后加入1.015g(5.407mmol)1,2-二溴乙烷，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水和飽和的氯化鈉水溶液，然后將混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到848mg(純度54％，理論值的54％)中間體。步驟(b)：1-{4-氨基-2-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯將來(lái)自步驟a)的中間體溶解于13mldmf中，然后加入95mg(1.461mmol)疊氮化鈉。將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌7小時(shí)，然后，在冷卻后加入水中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿∪?。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，加入10mldmf，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在80毫巴下移除乙酸乙酯。將20mldmf加入到含產(chǎn)物的dmf溶液中，加入250mg鈀(10％在碳上)，然后將混合物在大氣壓下進(jìn)行氫化反應(yīng)持續(xù)過夜。反應(yīng)溶液通過硅藻土過濾，然后將濾餅用dmf洗滌。合并的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。步驟(c)：2'-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[環(huán)丙烷-1,5’-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'h)-酮將來(lái)自步驟b)的中間體溶解于20mlthf中，然后在氬氣氣氛下加入109mg(0.974mmol)叔丁醇鉀，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水，然后將反應(yīng)混合物的ph用乙酸調(diào)整至ph＝5?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?0分鐘，然后將混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物通過制備型hplc純化(流動(dòng)相：乙腈/含0.1％甲酸的水，梯度50:50→70:30)。得到101mg題述化合物(理論值的25％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.93分鐘；ms(eipos):m/z＝405[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.62-1.65(m,2h),1.85-1.88(m,2h),5.82(s,2h),7.07(dt,1h),7.29(dt,1h),7.34-7.44(m,2h),8.39(s,1h),8.67(d,1h),8.87(d,1h),11.77(sbr,1h)。實(shí)施例93-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮步驟(a)：2-{3-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-1,2,4-三嗪-6-基}-2-甲基丙酸甲酯將6.00g(14.562mmol)來(lái)自實(shí)施例23a的化合物溶解于70ml乙醇中，然后加入2.740g(14.562mmol)2,2-二甲基-3-氧代丁二酸二甲酯(記載于j.am.chem.soc.124(14),3680-3691；2002)。將混合物在回流下加熱過夜。在冷卻后，將固體用抽濾濾出并用少量乙醇洗滌，將濾液濃縮，然后在高真空下干燥。步驟(b)：3-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮將35ml磷酰氯加入到來(lái)自步驟a)的中間體中，將混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物溶解于500ml乙腈中，然后在冰冷卻下，攪拌入300ml濃氨水溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘留物與水和乙酸乙酯一起攪拌，然后將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物通過制備型hplc純化(流動(dòng)相：甲醇/水，梯度30:70→90:10)。得到701mg(理論值的25％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝0.96分鐘；ms(eipos):m/z＝405[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.45(s,6h),5.89(s,2h),7.15(dt,1h),7.21-7.27(m,2h),7.34-7.40(m,1h),7.48(dd,1h),8.71(dd,1h),8.86(dd,1h),12.16(s,1h)。實(shí)施例102'-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[環(huán)丙烷-1,5’-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'h)-酮步驟(a)：1-{4-氯-2-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯：在氬氣氣氛下，將0.80g(1.802mmol)在實(shí)施例38a中得到的化合物溶解于15mldmf中，加入360mg(9.012mmol)氫化鈉(60％在油中的懸液)，然后將混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后加入1.015g(5.407mmol)1,2-二溴乙烷，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水和飽和的氯化鈉水溶液，然后將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。得到902mg(純度70％，理論值的75％)中間體。步驟(b)：1-{4-氨基-2-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯：將來(lái)自步驟a)的中間體溶解于13mldmf中，然后加入131mg(2.020mmol)疊氮化鈉。反應(yīng)混合物在60℃下攪拌7小時(shí)，然后在冷卻后加入到水中。將混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，加入10mldmf，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上在80毫巴下移除乙酸乙酯。將20mldmf加入到含產(chǎn)物的dmf溶液中，加入250mg鈀(10％在碳上)，然后將混合物在大氣壓下進(jìn)行氫化反應(yīng)，持續(xù)2小時(shí)。將反應(yīng)溶液通過硅藻土過濾，并將濾餅用dmf洗滌。合并的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。步驟(c)：2'-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[環(huán)丙烷-1,5’-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'h)-酮將殘留物溶解于25mlthf中，在氬氣氣氛下加入151mg(1.346mmol)叔丁醇鉀，然后將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將水加入到反應(yīng)混合物中并將ph用乙酸調(diào)整至ph＝5。將混合物在室溫下攪拌10分鐘并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物通過制備型hplc純化(流動(dòng)相：乙腈/含0.1％甲酸的水，梯度50:50→70:30)。得到227mg題述化合物(理論值的42％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.93分鐘；ms(eipos):m/z＝405[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.62-1.65(m,2h),1.85-1.88(m,2h),5.90(s,2h),7.06-7.10(m,1h),7.15-7.21(m,1h),7.37-7.46(m,2h),8.39(s,1h),8.68(dd,1h),8.88(dd,1h),11.78(sbr,1h)。實(shí)施例112-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮將0.86g(約1.800mmol)在實(shí)施例41a中得到的化合物以類似于實(shí)施例4的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到331mg題述化合物(理論值的45％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.98分鐘；ms(eipos):m/z＝407[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.38(s,6h),5.91(s,2h),7.05(t,1h),7.14-7.20(m,1h),7.36-7.41(m,1h),7.44(dd,1h),8.65(s,1h),8.68(dd,1h),8.88(dd,1h),11.59(sbr,1h)。實(shí)施例124-環(huán)丙基-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮將在實(shí)施例47a中得到的溶液以類似于實(shí)施例19a的方式進(jìn)行氫化反應(yīng)。通過制備型hplc純化(流動(dòng)相：乙腈/含0.1％甲酸的水)得到48mg題述化合物(理論值的7％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.14分鐘；ms(eipos):m/z＝429[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.14-1.18(m,2h),1.27-1.30(m,2h),1.48(s,6h),2.23-2.27(m,1h),5.84(s,2h),7.12-7.25(m,3h),7.33-7.38(m,1h),7.45(dd,1h),8.39(s,1h),8.66(dd,1h),8.69(dd,1h),11.52(sbr,1h)。實(shí)施例132-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5,5-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮將0.75g(約1.269mmol)在實(shí)施例50a中得到的化合物以類似于實(shí)施例4的方法進(jìn)行反應(yīng)。得到193mg題述化合物(理論值的37％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.97分鐘；ms(eipos):m/z＝407[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.38(s,6h),5.83(s,2h),7.06(ddd,1h),7.26-7.38(m,2h),7.43(dd,1h),8.64(s,1h),8.68(dd,1h),8.87(dd,1h),11.59(sbr,1h)。實(shí)施例142-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮將168mg(0.327mmol)實(shí)施例58a以類似于實(shí)施例1的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到71mg題述化合物(理論值的56％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.95分鐘；ms(esipos):m/z＝389(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.27(d,3h),2.43(dd,1h),2.76(dd,1h),3.21-3.27(m,1h),5.85(s,2h),7.12-7.26(m,3h),7.33-7.43(m,2h),8.61(s,1h),8.66(dd,1h),9.04(dd,1h),11.20(s,1h)。實(shí)施例152-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(三氟甲基)-5,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(6h)-酮將603mg(1.061mmol)在實(shí)施例59a中得到的化合物以類似于實(shí)施例1的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到174mg題述化合物(理論值的37％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.01分鐘；ms(esipos):m/z＝443(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝2.75(d,1h),3.29(部分在水信號(hào)下的信號(hào)，1h),4.32-4.40(m,1h),5.87(s,2h),7.13-7.26(m,3h),7.34-7.40(m,1h),7.44(dd,1h),8.68(dd,1h),8.77(s,1h),9.06(dd,1h),11.55(s,1h)。實(shí)施例162-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5,6(7h)-二酮首先將2.00g(5.550mmol)實(shí)施例4加入到二氧雜環(huán)己烷(200ml)中，然后加入3.079g(27.751mmol)二氧化硒，然后將混合物在回流下加熱2小時(shí)。在冷卻后，將混合物過濾并將濾液濃縮，然后通過色譜法在硅膠上進(jìn)行純化(流動(dòng)相：環(huán)己烷/乙酸乙酯1:1)。得到890mg題述化合物(理論值的42％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.93分鐘；ms(esipos):m/z＝375(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝5.91(s,2h),7.17(ddd,1h),7.21-7.26(m,1h),7.27-7.31(ddd,1h),7.35-7.41(m,1h),7.51(dd,1h),8.72(dd,1h),8.87(s,1h),8.89(dd,1h),12.21(s,1h)。實(shí)施例172-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-5-甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮在0℃下，首先將200mg(0.534mmol)實(shí)施例16加入thf(10ml)中，然后加入0.356ml(1.069mmol)甲基溴化鎂(3m在乙醚中的溶液)。在0℃下15分鐘后，將混合物在室溫下加熱1小時(shí)。然后將混合物加入到飽和的氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相合并，然后用水洗滌一次，然后用飽和的氯化鈉水溶液洗滌一次。然后將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物通過制備型hplc純化(乙腈:水(+0.05％甲酸)梯度)。得到55mg題述化合物(理論值的53％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.81分鐘；ms(esipos):m/z＝391(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.50(s,3h),5.86(s,2h),6.29(s,1h),7.16(ddd,1h),7.21-7.26(m,2h),7.34-7.39(m,1h),7.44(dd,1h),8.61(s,1h),8.68(dd,1h),8.87(dd,1h),11.53(s,1h)。實(shí)施例182-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-5-(三氟甲基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮在室溫下，首先將150mg(0.401mmol)實(shí)施例16加入到1,2-二甲氧基乙烷(3ml)中，然后加入6mg(0.04mmol)氟化銫。然后滴加177μl(1.202mmol)(三氟甲基)三甲基硅烷，將混合物在室溫下攪拌過夜。然后加入多種下述試劑：1,2-二甲氧基乙烷(2ml)、氟化銫(20mg)和(三氟甲基)三甲基硅烷(177μl)。在又一夜后，加入更多的氟化銫(20mg)和(三氟甲基)三甲基硅烷(2.404ml，0.5m在thf中)。將反應(yīng)再攪拌2天，然后將其在不攪拌下在室溫下再放置2天。然后將混合物濃縮并將殘留物通過制備型hplc純化(乙腈:水(+0.05％甲酸)梯度)。得到8mg題述化合物(理論值的4％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.01分鐘；ms(esipos):m/z＝445(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝5.88(s,2h),7.16(t,1h),7.22-7.29(m,2h),7.35-7.41(m,1h),7.47(dd,1h),8.61(s,1h),8.15(s,1h),8.71(dd,1h),8.76(s,1h),8.87(dd,1h),12.28(s,1h)。實(shí)施例193-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮將50ml磷酰氯加入到9.700g(22.025mmol)來(lái)自實(shí)施例61a的化合物中，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物溶解于150ml乙腈中，然后在冰冷卻下，攪拌入1337ml濃氨水溶液(35％濃度)和1300ml乙腈的混合物中。所得混合物在室溫下攪拌2天。然后加入300g氯化鈉。形成兩相。將有機(jī)相分離出并濃縮至干燥。將殘留物溶解于乙酸乙酯(150ml)中。沉淀形成并通過玻璃漏斗抽濾濾出。將濾餅用水洗滌三次，然后用乙酸乙酯(5ml)洗滌三次。將殘留物在高真空下干燥。得到4.58g(理論值的51％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝0.99分鐘；ms(eipos):m/z＝408[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.45(s,6h),5.88(s,2h),7.15-7.30(m,3h),7.35-7.41(m,1h),8.56(dd,1h),8.79(dd,1h),12.18(sbr,1h)。實(shí)施例203-[1-(2,3-二氟芐基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮將22ml磷酰氯加入到2.060g(4.49mmol)來(lái)自實(shí)施例66a的化合物中，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物溶解于100ml乙腈中，然后在冰冷卻下，攪拌入290ml濃氨水溶液(35％濃度)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在50℃下攪拌7小時(shí)，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘留物與水和乙酸乙酯一起攪拌，然后將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘留物用乙醚研磨，用抽濾濾出，用少量乙醚洗滌并在高真空下干燥。得到748mg(理論值的37％)題述化合物。lc-ms(方法1)：rt＝1.23分鐘；ms(eipos):m/z＝426[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.45(s,6h),5.94(s,2h),7.09-7.21(m,2h),7.41(q,1h),8.57(dd,1h),8.80(s,1h),12.18(sbr,1h)。實(shí)施例213-[1-(2,4-二氟芐基)-5-氟-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮將25ml磷酰氯加入到2.290g(5.000mmol)來(lái)自實(shí)施例71a的化合物中，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物溶解于120ml乙腈中，然后在冰冷卻下，攪拌入350ml濃氨水溶液(35％濃度)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后在50℃下攪拌6小時(shí)，隨后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘留物與水和乙酸乙酯一起攪拌，然后將水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘留物用乙醚研磨，用抽濾濾出，用少量乙醚洗滌并在高真空下干燥。得到1.020g(理論值的47％)題述化合物。lc-ms(方法4)：rt＝1.06分鐘；ms(eipos):m/z＝426[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.45(s,6h),5.86(s,2h),7.09(dt,1h),7.29(dt,1h),7.41(q,1h),8.55(dd,1h),8.79(s,1h),12.19(sbr,1h)。實(shí)施例222-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-5-苯基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮在0℃下，首先將75mg(0.200mmol)實(shí)施例16加入到thf(5ml)中，然后加入0.134ml3m苯基溴化鎂的乙醚(0.401mmol)溶液。在0℃下15分鐘后，將混合物在室溫下加熱1小時(shí)。然后將混合物加入到飽和氯化銨水溶液中并用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)相合并，然后用水洗滌一次并用飽和的氯化鈉水溶液洗滌一次。然后將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物通過制備型hplc純化(乙腈:水(+0.05％甲酸)梯度)。得到38mg題述化合物(理論值的42％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.03分鐘；ms(esipos):m/z＝453(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝5.87(d,2h),7.08(s,1h),7.17(dd,1h),7.22-7.29(m,2h),7.33-7.47(m,7h),8.48(s,1h),8.69(dd,1h),8.88(dd,1h),11.76(brs,1h)。實(shí)施例235-氟-2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮在-78℃下，首先將100mg(0.256mmol)實(shí)施例17加入到二氯甲烷(4.795ml)中，然后加入40.61μl(0.307mmol)三氟化二乙基氨基硫。過夜，然后將混合物緩慢升溫至室溫。然后加入另外40.61μl(0.307mmol)三氟化二乙基氨基硫，將混合物在室溫下再攪拌一夜。然后將反應(yīng)用二氯甲烷稀釋并用飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取。將有機(jī)相用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物通過制備型hplc純化(乙腈:水(+0.05％甲酸)梯度)。得到42mg題述化合物(理論值的42％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.96分鐘；ms(esipos):m/z＝393(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.82(s,3h),5.88(s,2h),7.16(ddd,1h),7.21-7.28(m,2h),7.34-7.40(m,1h),7.46(dd,1h),8.70(dd,1h),8.86-8.89(m,2h),12.01(s,1h)。實(shí)施例24{2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-6-氧代-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙酸叔丁酯在-45℃下，首先將100mg(0.267mmol)實(shí)施例16加入到thf(5ml)中，加入1.087ml1m雙(三甲基甲硅烷基)氨基理的thf溶液，然后將混合物在-45℃下攪拌30分鐘。然后滴加126mg(1.087mmol)乙酸叔丁酯(溶解于5mlthf)中。將混合物升溫至室溫，然后在此溫度下攪拌過夜。將水加入到反應(yīng)中，然后將混合物用乙酸調(diào)整至ph＝4。然后將混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相用水和飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。殘留物通過制備型hplc純化(乙腈:水(+0.05％甲酸)梯度)。得到73mg題述化合物(理論值的55％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.96分鐘；ms(esipos):m/z＝491(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.17(s,9h),3.05(q,2h),5.87(s,2h),6.59(s,1h),7.16(t,1h),7.22-7.28(m,2h),7.35-7.40(m,1h),7.45(dd,1h),8.66(s,1h),8.68(dd,1h),8.87(dd,1h),11.64(s,1h)。實(shí)施例25{2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-羥基-6-氧代-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙酸在室溫下，將60mg(0.122mmol)實(shí)施例24在二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(1ml)中攪拌30分鐘。然后將混合物濃縮，將殘留物溶解于乙腈中并加入水。將沉淀濾出，用乙腈洗滌并在高真空下干燥。得到42mg題述化合物(理論值的80％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.80分鐘；ms(esipos):m/z＝435(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝3.02(d,1h),3.17(d,1h),5.87(s,2h),6.53(s,1h),7.16(t,1h),7.21-7.26(m,2h),7.34-7.39(m,1h),7.44(dd,1h),8.66(s,1h),8.68(dd,1h),8.88(dd,1h),11.56(s,1h)。實(shí)施例26{2-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-6-氧代-6,7-二氫-5h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}氨基甲酸甲酯首先將150mg(約0.319mmol)實(shí)施例73a加入吡啶(2ml)中，然后加入氯甲酸甲酯(24μl溶于1ml二氯甲烷中)直至實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化。然后將混合物濃縮并將殘留物通過制備型hplc純化(乙腈:水(+0.05％甲酸)梯度)。得到純度為90％的11mg題述化合物(理論值的7％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.87分鐘；ms(esipos):m/z＝434(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝3.55(s,3h),5.10(d,1h),5.86(s,2h),7.16(t,1h),7.21-7.26(m,2h),7.35-7.38(m,1h),7.44(dd,1h),8.21(d,1h),8.46(s,1h),8.68(dd,1h),8.87(dd,1h),11.66(s,1h)。實(shí)施例273-[1-(2,3-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮將8ml磷酰氯加入到0.75g(1.703mmol)來(lái)自實(shí)施例75a的化合物中，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物溶解于120ml乙腈中，然后在冰冷卻下，攪拌入72ml濃氨水溶液(33％在水中)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘留物與水和乙酸乙酯一起攪拌，然后將水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。殘留物通過制備型hplc純化(乙腈/水/水+1％tfa–40:55:5)。得到134mg題述化合物(理論值的19％)。lc-ms(方法4)：rt＝0.98分鐘；ms(eipos):m/z＝408[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.46(s,6h),5.94(s,2h),7.07(t,1h),7.15-7.19(m,1h),7.37-7.42(m,1h),7.49(dd,1h),8.72(dd,1h),8.86(dd,1h),12.19(sbr,1h)。實(shí)施例283-[1-(2,4-二氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮將29ml磷酰氯加入到2.74g(6.221mmol)來(lái)自實(shí)施例77a的化合物中，然后將混合物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物溶解于430ml乙腈中，然后在冰冷卻下，攪拌入260ml濃氨水溶液(33％在水中)中。將混合物在室溫下攪拌過夜，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘留物與水和乙酸乙酯一起攪拌，然后將水相用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將殘留物與乙酸乙酯和乙醚一起攪拌。將固體用抽濾濾出，然后用乙醚和乙酸乙酯洗滌。在高真空下干燥得到純度94％的2.13g題述化合物(理論值的79％)。lc-ms(方法1)：rt＝0.93分鐘；ms(eipos):m/z＝408[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.45(s,6h),5.86(s,2h),7.05-7.10(m,1h),7.26-7.32(ddd,1h),7.34-7.40(m,1h),7.48(dd,1h),8.71(dd,1h),8.85(dd,1h),12.19(sbr,1h)。實(shí)施例293-[5-氟-1-(2,3,6-三氟芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-7,7-二甲基-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-e][1,2,4]三嗪-6-酮將15ml磷酰氯加入到1.50g(3.149mmol)來(lái)自實(shí)施例82a的化合物中，然后將混合物攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物溶解于222ml乙腈中，然后在冰冷卻下，攪拌入133ml濃氨水溶液(33％在水中)中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮。將乙醇和水加入到殘留物中。將形成的沉淀濾出，然后用乙醚洗滌。在高真空下干燥得到982mg題述化合物(理論值的70％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.01分鐘；ms(eipos):m/z＝444[m+h]+。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.44(s,6h),5.92(s,2h),7.21(m,1h),7.57(m,1h),8.54(dd,1h),8.81(dd,1h),12.19(sbr,1h)。實(shí)施例302'-[5-氟-1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]螺[環(huán)丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'h)-酮將1.28g(2.84mmol)實(shí)施例87a以類似于實(shí)施例4的方法與478mg(4.26mmol)叔丁醇鉀在60mlthf中反應(yīng)。得到426mg題述化合物(理論值的36％)。lc-ms(方法4)：rt＝1.04分鐘；ms(esipos):m/z＝405(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.63(dd,2h),1.87(dd,2h),5.85(s,2h),7.17(dt,1h),7.20-7.31(m,2h),7.38(m,1h),8.38(s,1h),8.59(dd,1h),8.75(dd,1h),11.77(sbr,1h)。實(shí)施例312-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(丙-2-亞基)-5,7-二氫-6h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-酮首先將500mg(1.388mmol)實(shí)施例4加入到丙酮(50ml)中，加入0.274ml(2.775mmol)哌啶，然后將混合物在回流下加熱1小時(shí)。在冷卻后，將沉淀濾出并用丙酮洗滌，然后將濾液在減壓下濃縮。然后，該殘留物通過色譜法在硅膠上進(jìn)行純化(流動(dòng)相：環(huán)己烷/乙酸乙酯梯度)。將用這種方式獲得的產(chǎn)物再次在乙酸乙酯中成漿，濾出，用乙酸乙酯洗滌并在高真空下干燥。得到101mg固體形式的題述化合物(理論值的18％)。lc-ms(方法4)：rt＝1.06分鐘；ms(esipos):m/z＝401(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝2.41(s,3h),5.86(s,2h),7.14-7.18(m,1h),7.22-7.28(m,2h),7.33-7.41(m,1h),7.44(dd,1h),8.67(dd,1h),8.83(s,1h),8.90(dd,1h),11.67(s,1h)。實(shí)施例322'-[1-(2-氟代芐基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-2,2-二甲基螺[環(huán)丙烷-1,5'-吡咯并[2,3-d]嘧啶]-6'(7'h)-酮在氬氣下，首先加入19.97mg(0.499mmol)氫化鈉(60％在礦物油中)和164mg(0.749mmol)三甲基碘化亞砜，然后加入1.9mldmso。然后將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后滴加溶解于dmso(4.6ml)中的100mg(0.250mmol)實(shí)施例31。在室溫下1小時(shí)后，將混合物在50℃下加熱6小時(shí)。粗產(chǎn)物通過制備型hplc純化(乙腈:水(+0.05％甲酸)梯度)。得到45mg題述化合物(理論值的42％)。lc-ms(方法1)：rt＝1.07分鐘；ms(esipos):m/z＝415(m+h)+1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ[ppm]＝1.41(s,3h),1.44(s,3h),1.73(d,1h),1.92(d,1h),5.85(s,2h),7.14-7.18(m,1h),7.22-7.26(m,2h),7.34-7.38(m,1h),7.43(dd,1h),8.47(s,1h),8.67(dd,1h),8.88(dd,1h),11.69(s,1h)。b.藥理學(xué)活性的評(píng)價(jià)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)作用可在以下測(cè)試中示出：b-1.體外血管松弛作用將兔從頸后部打昏，然后放血。將主動(dòng)脈從粘附組織中移出、分離，并分割成1.5mm寬的環(huán)，在37℃下，將其在預(yù)加負(fù)荷下單獨(dú)地放置于含有供應(yīng)卡波金(carbogen)氣體的krebs-henseleit溶液的5-ml器官浴槽中，所述溶液具有下述組成(每種情況下mm)：氯化鈉：119；氯化鉀：4.8；二水合氯化鈣：1；七水合硫酸鎂：1.4；磷酸二氫鉀：1.2；碳酸氫鈉：25；葡萄糖：10。將收縮力用stathamuc2細(xì)胞記錄，經(jīng)由a/d轉(zhuǎn)換器(das-1802hc,keithleyinstrumentsmunich)放大并數(shù)字化，然后平行記錄在帶狀記錄器(continuouslinerecorder)中。為了產(chǎn)生收縮，將苯腎上腺素以不斷增加的濃度漸增地加入到浴槽中。在幾個(gè)對(duì)照循環(huán)后，將測(cè)試物質(zhì)在各自隨后的循環(huán)中以不斷增加的劑量加入，并且將收縮的水平與在緊鄰的上一個(gè)循環(huán)中獲得的收縮水平進(jìn)行比較。這用于計(jì)算濃度，所述濃度是使對(duì)照值的水平減小50％所需的濃度(ic50值)。標(biāo)準(zhǔn)給藥體積為5μl；并且在浴槽溶液中的dmso比例相當(dāng)于0.1％。對(duì)于本發(fā)明的化合物的代表性ic50值在下表(表1)中示出：表1:實(shí)施例編號(hào)ic50[nm]112212745813106114146517131893191572045231524269268402754281033097b-2.對(duì)重組鳥苷酸環(huán)化酶報(bào)告細(xì)胞系的作用本發(fā)明化合物的細(xì)胞作用是在重組鳥苷酸環(huán)化酶報(bào)告細(xì)胞系上測(cè)定，如記載于f.wunderetal.,anal.biochem.339,104-112(2005)。本發(fā)明化合物的代表值(mec＝最低有效濃度)在下表中示出(表2)：表2:b-3.對(duì)有意識(shí)的、自發(fā)性高血壓大鼠的無(wú)線電遙測(cè)血壓測(cè)量使用來(lái)自datasciencesinternationaldsi,usa公司的市售遙測(cè)系統(tǒng)對(duì)下文描述的有意識(shí)的大鼠進(jìn)行血壓測(cè)量。所述系統(tǒng)由3個(gè)主要組件組成：-可植入發(fā)射器(遙測(cè)發(fā)射器)-接收器(接收器)，其經(jīng)由多路轉(zhuǎn)接器(dsidataexchangematrix)連接于-數(shù)據(jù)采集計(jì)算機(jī)。所述遙測(cè)系統(tǒng)提供對(duì)有意識(shí)的動(dòng)物在其通常生存空間中的血壓、心率和身體動(dòng)作的連續(xù)采集。動(dòng)物材料研究在具有體重>200g的成年雌性自發(fā)性高血壓大鼠(shrokamoto)中進(jìn)行。來(lái)自okamotokyotoschoolofmedicine(1963)的shr/ncrl是具有大大升高的血壓的雄性wistarkyoto大鼠與具有稍微升高的血壓的雌性大鼠的雜交種，且將其在f13遞送至美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(u.s.nationalinstitutesofhealth)。在將發(fā)射器植入后，試驗(yàn)動(dòng)物被單獨(dú)圈養(yǎng)在3型makrolon籠中。其可自由攝取標(biāo)準(zhǔn)飼料和水。在測(cè)試實(shí)驗(yàn)室內(nèi)晝/夜節(jié)律由在早上6:00以及在晚上19:00的室內(nèi)照明改變。發(fā)射器植入在第一次測(cè)試之前至少14天，將所用的ta11pa-c40遙測(cè)發(fā)射器在無(wú)菌條件下手術(shù)植入到試驗(yàn)動(dòng)物中。被提供有該儀器的動(dòng)物可在傷口愈合以及植入物被納入后被再次使用。對(duì)于植入，將禁食的動(dòng)物用戊巴比妥(耐波他(nembutal)，sanofi:50mg/kg腹膜內(nèi)給藥)麻醉，然后在其腹部的很大面積上剃毛并消毒。在沿著腹白線打開腹腔后，將該系統(tǒng)的裝滿液體的測(cè)量導(dǎo)管在分叉點(diǎn)上方沿顱骨方向插入到降主動(dòng)脈中并用組織膠(vetbondtm,3m)固定。發(fā)射器外殼在腹腔內(nèi)被固定至腹壁肌肉組織上，且傷口被一層層地封閉。在術(shù)后，給予抗生素以預(yù)防感染(tardomyocelcomp,bayer,1ml/kg，皮下注射)。物質(zhì)和溶液除非另有說明，將測(cè)試物質(zhì)各自通過胃管口服給藥至一組動(dòng)物(n＝6)。相當(dāng)于5ml/kg體重的給藥體積，將測(cè)試物質(zhì)溶解于合適的溶劑混合物中或懸浮在0.5％tylose中。溶劑處理的動(dòng)物組被用作對(duì)照組。測(cè)試方法將本發(fā)明的遙測(cè)測(cè)量裝置配置用于24個(gè)動(dòng)物。每個(gè)測(cè)試均以測(cè)試編號(hào)(測(cè)試年月日)記錄。在所述單元中生存的儀器化大鼠各自分配其自身接收天線(1010receiver,dsi)。所述植入的發(fā)射器可通過內(nèi)置式磁開關(guān)從外部激活。在測(cè)試的開始時(shí)將其切換到傳送。發(fā)射的信號(hào)可通過數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)(dataquesttma.r.t.forwindows,dsi)在線記錄并以適當(dāng)方式處理。數(shù)據(jù)被各自儲(chǔ)存在為此目的創(chuàng)建的文件夾中，其帶有測(cè)試編號(hào)。在標(biāo)準(zhǔn)步驟中，在每種情況下測(cè)量下述指標(biāo)持續(xù)10秒：-收縮壓(sbp)-舒張壓(dbp)-平均動(dòng)脈壓(map)-心率(hr)-活性(act)。測(cè)量值的記錄是在計(jì)算機(jī)控制下以5分鐘間隔重復(fù)進(jìn)行。作為絕對(duì)值所記錄的源數(shù)據(jù)在圖表中用當(dāng)前測(cè)量的氣壓校正(環(huán)境壓力參考監(jiān)視器；apr-1)并以單獨(dú)數(shù)據(jù)儲(chǔ)存。其他技術(shù)細(xì)節(jié)可見于制造商的大量文件(dsi)。除非另有說明，將測(cè)試物質(zhì)在測(cè)試當(dāng)天的09.00時(shí)給藥。在給藥后，在24小時(shí)內(nèi)測(cè)量上文記載的參數(shù)。.評(píng)價(jià)在測(cè)試結(jié)束后，將所記錄的單獨(dú)數(shù)據(jù)使用分析軟件(dataquesttma.r.t.tmanalysis)分類。將給藥前2小時(shí)作為本測(cè)試的空白值，以使所選擇的數(shù)據(jù)集包括從測(cè)試當(dāng)天07.00時(shí)至隨后一天的09.00時(shí)的時(shí)期。將數(shù)據(jù)通過平均值測(cè)量(平均15分鐘)平滑可預(yù)置的時(shí)間，并將其作為文本文檔轉(zhuǎn)移至儲(chǔ)存介質(zhì)中。將預(yù)分類并壓縮的測(cè)量值轉(zhuǎn)移到excel模板中并作為表格呈現(xiàn)。將每個(gè)測(cè)試日所記錄的數(shù)據(jù)儲(chǔ)存在帶有測(cè)試編號(hào)的特定文件夾中。將結(jié)果和測(cè)試方案以文件夾方式提交，并以紙件的形式通過編號(hào)分類。文獻(xiàn)klauswitte,kaihu,johannaswiatek,claudiamüssig,georgertlandlemmer:experimentalheartfailureinrats:effectsoncardiovascularcircadianrhythmsandonmyocardialβ-adrenergicsignaling.cardiovascres47(2):203-405,2000；kozookamoto:spontaneoushypertensioninrats.intrevexppathol7:227-270,1969；maartenvandenbuuse:circadianrhythmsofbloodpressure,heartrate,andlocomotoractivityinspontaneouslyhypertensiveratsasmeasuredwithradio-telemetry.physiology&behavior55(4):783-787,1994b-4.對(duì)在靜脈和口服給藥后的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定本發(fā)明的式(i)的化合物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)在雄性cd-1小鼠、雄性wistar大鼠和/或雌性比格犬中測(cè)定。用于小鼠的給藥體積為5ml/kg，用于大鼠的為5ml/kg，用于犬的為0.5ml/kg。對(duì)于小鼠和大鼠，靜脈給藥是經(jīng)由物種特異性的血漿/dmso(99/1)制劑進(jìn)行，對(duì)于犬是經(jīng)由水/peg400/乙醇(50/40/10或30/60/10)制劑進(jìn)行。為了更易移除血液，在給予物質(zhì)之前，將硅酮導(dǎo)管插入大鼠的右側(cè)頸外靜脈中。外科手術(shù)干預(yù)是在使用異氟醚麻醉的試驗(yàn)并給予止痛劑(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1ml皮下給藥)之前一天進(jìn)行。對(duì)于小鼠和大鼠，物質(zhì)給藥是作為靜脈推注進(jìn)行，對(duì)于犬是經(jīng)由15分鐘輸注進(jìn)行。對(duì)于大鼠在0.033、0.083、0.17、0.5、1、2、3、4、6、7和24小時(shí)后移除血液，對(duì)于小鼠在0.033、0.083、0.17、0.5、1、2、3、4、6、7、24、48和72小時(shí)后移除血液，對(duì)于犬在0.083、0.25、0.28、0.33、0.42、0.75、1、2、3、4、6、7和24小時(shí)后移除血液。對(duì)于所有物種，溶解的物質(zhì)的經(jīng)由管飼法的口服給藥是基于水/peg400/乙醇制劑(50/40/10)進(jìn)行。在本測(cè)試中，從大鼠中移除血液是在0.083、0.17、0.5、0.75、1、2、3、4、6、7和24小時(shí)后，從犬中移除血液是在0.083、0.17、0.5、0.75、1、2、3、4、6、7、24、30和48小時(shí)后。將血液轉(zhuǎn)移到肝素化的管中。然后通過離心獲得血漿；如果需要，可將其儲(chǔ)存在-20℃下直至進(jìn)一步處理。將內(nèi)標(biāo)(zk228859)加入到本發(fā)明的式(i)的化合物的樣品、校準(zhǔn)樣品和qc中，并將蛋白質(zhì)使用過量的乙腈沉淀。在加入乙酸銨緩沖液(0.01m，ph6.8)并隨后進(jìn)行渦旋后，將混合物以1000g離心，并且上清液通過lc-ms/ms(api4000,absciex)檢測(cè)。在agilent1100-hplc上進(jìn)行色譜分離。注射體積為10μl。使用的分離柱為phenomenexluna5μc8(2)100a50x2mm，調(diào)整至溫度為40℃。使用500μl/分鐘的二元流動(dòng)相梯度(a:0.01m乙酸銨緩沖液ph6.8,b:溶于乙腈的0.1％甲酸)：0分鐘(90％a)，1分鐘(90％a)，3分鐘(15％a)，4分鐘(15％a)，4.50分鐘(90％a)，6分鐘(90％a)。turbov離子源的溫度為500℃。使用下述ms儀器參數(shù)：簾氣15單位、離子噴霧電壓4.8kv、氣體145單位、氣體235單位、cad氣體40單位。使用特定mrm試驗(yàn)的提取離子色譜通過峰高或面積量化所述物質(zhì)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)例如auc、cmax、t1/2(終末半衰期)、mrt(平均滯留時(shí)間)和cl(清除率)通過經(jīng)驗(yàn)證的藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算程序kinex(版本2.5和3)的方法從得到的血漿濃度-時(shí)間曲線計(jì)算。由于物質(zhì)量化在血漿中進(jìn)行，為了適當(dāng)調(diào)整藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，必須測(cè)定所述物質(zhì)的血液/血漿分布。為此，將在相應(yīng)物種的肝素化全血中的限定量的所述物質(zhì)在滾輥混合器(tumblingrollermixer)中孵育20分鐘。在以1000g離心后，測(cè)量血漿濃度(參見上文)，然后通過查找商數(shù)(quotient)測(cè)定c血液/c血漿值。在大鼠中靜脈給予0.3mg/kg實(shí)施例1、18、19和27后，記錄以下值：實(shí)施例1181927cl血液[l/h/kg]1.10.460.320.35終末半衰期[h]0.91.43.05.6平均滯留時(shí)間[h]1.21.94.07.3c.藥物組合物的示例性實(shí)施方案本發(fā)明的化合物可被轉(zhuǎn)化成如下方式的藥物制品：片劑：組成：100mg本發(fā)明的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(pvp25)(購(gòu)自basf,ludwigshafen,germany)和2mg硬脂酸鎂。片重212mg、直徑8mm、曲率半徑12mm。制備：將本發(fā)明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用5％濃度的pvp水溶液(m/m)制粒。將所述顆粒干燥，然后與硬脂酸鎂混合5分鐘。該混合物在常規(guī)壓片機(jī)中進(jìn)行壓縮(對(duì)于片劑格式參見上文)。壓縮用的指導(dǎo)性壓縮力為15kn?？煽诜o藥的懸液劑：組成：1000mg本發(fā)明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(購(gòu)自fmc，pennsylvania，usa的黃原膠)以及99g水。10ml口服懸液劑相當(dāng)于100mg本發(fā)明的化合物的單一劑量。制備：將rhodigel懸浮在乙醇中，然后將本發(fā)明的化合物加入到懸液中。在攪拌下加入水。將所述混合物攪拌約6小時(shí)直到rhodigel的膨脹完成?？煽诜o藥的溶液劑：組成：500mg本發(fā)明的化合物、2.5g聚山梨酸酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液劑相當(dāng)于100mg本發(fā)明的化合物的單一劑量。制備：在攪拌下，將本發(fā)明的化合物懸浮在聚乙二醇和聚山梨酸酯的混合物中。持續(xù)攪拌過程直至本發(fā)明的化合物完全溶解。靜脈給藥溶液劑：將本發(fā)明的化合物以低于飽和溶解度的濃度溶解于生理上耐受的溶劑(例如等滲生理鹽水、5％葡萄糖溶液和/或30％peg400溶液)中。將該溶液無(wú)菌過濾并用于填充無(wú)菌且無(wú)熱原的注射容器。當(dāng)前第1頁(yè)12