本發(fā)明涉及一種藥物雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，具體地說是一種鹽酸氨溴索雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
。二、
背景技術(shù)：
：鹽酸氨溴索(AmbroxolHydrochloride)是一種作用很強(qiáng)的祛痰藥，臨床上常用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病，如慢性支氣管炎急性加重、喘息型支氣管炎及支氣管哮喘的祛痰治療；手術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)防性治療；早產(chǎn)兒及新生兒的嬰兒呼吸窘迫綜合癥(IRDS)的治療。。鹽酸氨溴索注射液已在國內(nèi)外臨床應(yīng)用多年，其療效確切、質(zhì)量穩(wěn)定，已獲得了市場和消費者的普遍認(rèn)可，臨床用量大，尤其適合于危重、術(shù)后、禁食及其它不適合于口服的患者，并已進(jìn)入我國各地醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄中。鹽酸氨溴索化學(xué)名為反式-4-[(2-氨基3.5-二溴芐基)氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，由德國勃林格殷格翰大藥廠研究開發(fā)，80年代初在德國上市，商品名為“沐舒坦”，規(guī)格為2ml:15mg。鹽酸氨溴索葡萄糖注射液在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生降解雜質(zhì)：4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示。該雜質(zhì)在制劑滅菌過程中會顯著生成。中國藥科大學(xué)李園園采用超高效液相-離子阱-飛行時間串聯(lián)質(zhì)譜(UPLC-IT-TOF-MS)對鹽酸氨溴索葡萄糖注射液滅菌產(chǎn)生該雜質(zhì)進(jìn)行了分離制備，結(jié)構(gòu)表征，確定了其化學(xué)結(jié)構(gòu)。目前，關(guān)于該雜質(zhì)的合成及含量標(biāo)定方法未見報道。鑒于該雜質(zhì)對控制鹽酸氨溴索產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要，而其可作為本領(lǐng)域技術(shù)人員使用的標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法和質(zhì)量檢測方法尚不可獲得，故該雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的獲得對有效控制鹽酸氨溴索原料及其制劑質(zhì)量有著重要的意義。三、技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在提供一種鹽酸氨溴索雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，即4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇工作標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，本方法具有原料廉價易得、工藝簡捷、制備周期短的優(yōu)點，經(jīng)標(biāo)定的產(chǎn)品含量高。本發(fā)明鹽酸氨溴索雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法，包括如下步驟：1、縮合將鹽酸氨溴索加入水中，加入無機(jī)堿溶液調(diào)pH值至9～10，加入乙酸乙酯萃取，萃取液濃縮，得游離氨溴索，加入過量甲酸酯于50～100℃攪拌反應(yīng)5～6h，反應(yīng)結(jié)束后降溫至0～5℃，保溫攪拌3～4h，過濾，固體于50～60℃減壓干燥4～6h，得雜質(zhì)粗品(即4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇)。本發(fā)明使用的鹽酸氨溴索可以是藥用鹽酸氨溴索或市售工業(yè)合成品，其CAS號為23828-92-4。步驟1中所述無機(jī)堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀中的一種或兩種。步驟1中鹽酸氨溴索與甲酸酯的質(zhì)量體積比為1g:10～30ml；甲酸酯選自甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁酯中的一種或幾種。2、精制向雜質(zhì)粗品中加入有機(jī)溶劑，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶4～6h，過濾，濾餅用有機(jī)溶劑洗滌，固體于50～60℃減壓干燥3～5h，得雜質(zhì)純品即4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇純品，為白色晶體，熔點135.2～137.3℃。步驟2中所述有機(jī)溶劑選自乙醇、異丙醇、正丁醇中的一種或兩種。步驟2中洗滌濾餅時所用有機(jī)溶劑與攪拌溶解時所用有機(jī)溶劑相同。步驟2中所述雜質(zhì)粗品與有機(jī)溶劑的質(zhì)量體積比為1g:10～15ml。本發(fā)明制備路線如下：本發(fā)明制得的4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇的含量計算方法如下：含量(％)＝(100.0％–干燥失重％–熾灼殘渣％)×色譜純度干燥失重用于計量樣品中揮發(fā)性雜質(zhì)(如：殘留溶劑)或低沸點雜質(zhì)(如：水分)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，置加有五氧化二磷的恒溫減壓干燥器中，照干燥失重測定法(中國藥典2015版四部通則<0831>)80℃減壓干燥至恒重，分別計算減失重量占樣品總量的百分比，取2次結(jié)果的平均值。熾灼殘渣用于計量樣品中無機(jī)雜質(zhì)(如：無機(jī)鹽)或不可炭化物(如：金屬)的含量，分析方法如下：取本品1g，共2份，照熾灼殘渣測定法(中國藥典2015版四部通則<0841>)測定，分別計算殘渣量占樣品總量的百分比，取2次結(jié)果的平均值。色譜純度用于分析樣品中主成份占檢出總有機(jī)物的比例，分析方法如下：HPLC法：色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(如：AgilentTC-C18(2)，250mm×4.6mm，5μm)流動相：0.01mol/L磷酸氫二銨溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0)-乙腈(55∶45)檢測波長：248nm樣品濃度：0.3mg/ml(溶劑為流動相)流速：1.0ml/min柱溫：40℃進(jìn)樣量：10μlHPLC色譜圖中，扣除溶劑峰后，按峰面積歸一化法計算主峰含量(主峰面積占總峰面積的百分比)。按如下公式計算色譜純度：色譜純度＝主峰含量％/100％按上述方法，標(biāo)定本發(fā)明制得的4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇含量，標(biāo)定含量均大于98.5％。本發(fā)明4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇制備工藝簡捷、合成周期短，所用原料廉價易得，合成成本低，既適合實驗室小量合成，也可用于大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇含量標(biāo)定方法為常規(guī)分析方法，設(shè)備條件不高，極易實現(xiàn)。采用本發(fā)明方法制備的4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇的標(biāo)定含量大于98.5％，可作為雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品，應(yīng)用于鹽酸氨溴索原料及其制劑雜質(zhì)的定性、定量研究和檢測，對有效控制鹽酸氨溴索原料及其制劑質(zhì)量具有積極的進(jìn)步意義。四、附圖說明圖1是實施例1中4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇粗品純度檢測色譜圖。從圖1可以看出，色譜純度為0.9953。圖2是實施例2中4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇精制品純度檢測色譜圖。從圖2可以看出，色譜純度為0.9987。五、具體實施方式以下對本發(fā)明的優(yōu)選實例進(jìn)行說明，應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的優(yōu)選實例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。實施例1：本實施例中鹽酸氨溴索雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法如下：1、將鹽酸氨溴索8g(19.28mmol)分散于100ml水中，加入氫氧化鈉溶液調(diào)pH值至10，再加入乙酸乙酯200ml，萃取，萃取液水洗，有機(jī)相濃縮得油狀液體，加入甲酸異丙酯50ml，回流攪拌反應(yīng)6h，攪拌降溫至0～5℃，保溫攪拌3h，過濾，固體于50～60℃減壓干燥4h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇粗品6.9g，收率92.12％。2、向6.8g粗品中加入異丙醇100ml，于80～100℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶4h，過濾，濾餅用適量異丙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥5h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇純品6.3g，收率92.65％。元素分析為C14H16Br2N2O分析項目C(％)H(％)N(％)Br(％)理論值43.334.167.2241.18實測值43.284.097.2541.06TOF-MS[M+H]+：387.1(ExactMass：385.96)IR(KBr)ν(cm-1)：3572，3490，3371，3086，3033，2952，1725，1679，1624，1598，1555，1492，1470，13861HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：7.60(s,1H,Ar-H)，7.30(s,1H,N＝CH)，7.15(s,1H,Ar-H)，5.45(s,1H,OH)，4.46(s,2H,CH2)，3.50(m,1H,CH)，3.34(m,1H,CH)，1.23～1.94(m,8H,CH2)13CNMR(DMSO-d6)δ(ppm)：153.8，151.3，133.2，128.1，124.5，109.4，99.2，67.8，59.6，42.4，34.1，27.6含量標(biāo)定結(jié)果：純度檢測色譜圖見圖1。實施例2：本實施例中鹽酸氨溴索雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法如下：1、將鹽酸氨溴索10g(24.12mmol)分散于100ml水中，加入碳酸鈉溶液調(diào)pH值至10，再加入乙酸乙酯200ml，萃取，萃取液水洗，有機(jī)相濃縮得油狀液體，加入甲酸正丁酯50ml，于100℃攪拌反應(yīng)5h，攪拌降溫至0～5℃，保溫攪拌4h，過濾，固體于50～60℃減壓干燥5h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇粗品8.6g，收率91.88％。2、向8g粗品中加入乙醇80ml，于80℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶4h，過濾，濾餅用適量乙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥3h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇純品7.5g，收率93.75％。含量標(biāo)定結(jié)果：純度檢測色譜圖見圖2。實施例3：本實施例中鹽酸氨溴索雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法如下：1、將鹽酸氨溴索12g(28.95mmol)分散于100ml水中，加入碳酸鈉調(diào)pH至9，再加入乙酸乙酯200ml，萃取，萃取液水洗，有機(jī)相濃縮得油狀液體，加入甲酸正丁酯50ml，于100℃攪拌反應(yīng)5h，攪拌降溫至0～5℃，保溫攪拌5h，過濾，固體于50～60℃減壓干燥6h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇粗品10.4g，收率92.86％。2、向10g粗品中加入正丁醇110ml，于80℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶3h，過濾，濾餅用適量乙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥4h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇純品9.4g，收率94.0％。經(jīng)標(biāo)定的含量為98.7％。實施例4：本實施例中鹽酸氨溴索雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品的制備方法如下：1、將鹽酸氨溴索50g(120.6mmol)分散于400ml水中，加入碳酸鈉調(diào)pH至9，再加入乙酸乙酯400ml，萃取，萃取液水洗，有機(jī)相濃縮得油狀液體，加入甲酸異丁酯300ml，于100℃攪拌反應(yīng)5h，攪拌降溫至0～5℃，保溫攪拌4h，過濾，固體于50～60℃減壓干燥5h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇粗品44.2g，收率94.44％。2、向44g粗品中加入乙醇600ml，于80℃加熱攪拌溶解，趁熱過濾，濾液降溫至-5～0℃攪拌析晶4h，過濾，濾餅用適量乙醇洗滌，固體于50～60℃減壓干燥5h，得4-(6,8-二溴-3,4-二氫喹唑啉-3-基)-環(huán)己醇純品41.2g，收率93.64％。經(jīng)標(biāo)定的含量為99.0％。除非另行定義，本發(fā)明中所使用的所有專業(yè)名詞和術(shù)語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義一致。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。當(dāng)前第1頁1 2 3