本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體屬于一種安塞曲匹的制備方法。

背景技術(shù)：

默克正在研發(fā)的安塞曲匹(Anacetrapib)，CAS號為875446-37-0，目前處于臨床三期，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式(I)所示，安塞曲匹是一種膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑，可以增加高密度脂蛋白(HDL)膽固醇和載脂蛋白A1，并減少低密度脂蛋白(LDL)膽固醇和載脂蛋白B，可以潛在治療血脂異常并預(yù)防動脈粥樣硬化。

默克的中國專利CN201210011961.3公開一種合成CETP抑制劑的方法，其具體的合成過程如下：

其中Y為鹵素、烷羧酸酯、三氟乙酸酯和三氟甲磺酸酯；

具體安塞曲匹的合成過程如下：

需要采用高沸點極性溶劑包括N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、二甲亞砜(DMSO)或其混合物，并且采用強堿如氨基鈉、氨基鉀、NaHMDS、KHMDS、正丁基鋰或叔丁基鋰，該過程中強堿對體系水分要求嚴格，劑型溶劑使用前需要嚴格除水，對工藝要求高，在工業(yè)應(yīng)用上受到限制，在中間體A的制備還原環(huán)化步驟中，有外消旋惡唑酮產(chǎn)物生產(chǎn)，導(dǎo)致收率偏低。目前現(xiàn)有技術(shù)不易滿足制備高純度合成膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑例如安塞曲匹(Anacetrapib)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種安塞曲匹的制備方法，操作簡單，對反應(yīng)體系中水分要求不高，工藝成本低，適合工業(yè)應(yīng)用。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明提供一種安塞曲匹的制備方法，其特征在于，具體包括如下步驟：

1)使用化合物1通過葉立德反應(yīng)得到烯烴后環(huán)氧化得到化合物2；

2)化合物2和化合物3在溶劑中進行反應(yīng)制備化合物4，

3)化合物4與發(fā)生縮合反應(yīng)制備得到化合物5，化合物5經(jīng)過脫保護環(huán)化得到化合物6安塞曲匹：

其中所述溶劑為醚溶劑、酮類溶劑、酯類溶劑、烷烴類溶劑、醇類溶劑、芳烴類溶劑或腈類溶劑中的一種或幾種；所述縮合反應(yīng)的縮合劑為(PhCH₂OCO)₂O、CDI、氯甲酸三氯甲酯或雙(三氯甲基)碳酸酯。

進一步地，所述步驟2)使用的醚溶劑為乙醚、四氫呋喃、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六環(huán)中的一種或幾種，所述酮類溶劑為丙酮、丁酮或甲乙酮或4-甲基-2-戊酮中的一種或幾種，所述酯類溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯或乙酸叔丁酯中的一種或幾種，所述烷烴類溶劑為二氯甲烷、氯仿、正己烷、環(huán)己烷或戊烷或正庚烷中的一種或幾種，所述芳烴類溶劑為苯、甲苯等；所述醇類溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、正丁醇中的一種或幾種；所述腈類溶劑為乙腈、丙二腈中的一種或幾種。

進一步地，所述步驟3)中縮合反應(yīng)使用的溶劑為四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮、丁酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、乙腈、丙二腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿中的一種或幾種。

進一步地，所述步驟3)中縮合反應(yīng)使用的堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、異丙醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、異丙醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種。

進一步地，所述步驟3)中脫保護環(huán)化使用的堿為溶于有機溶劑的叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、異丙醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鉀、氫化鈉、氫化鋰、氫化鈣、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、異丙醇鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀中的一種或幾種；使用的溶劑為經(jīng)過除水處理的四氫呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六環(huán)、丙酮、丁酮、甲乙酮、4-甲基-2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、正己烷、環(huán)己烷、戊烷、正庚烷、苯、甲苯、乙腈、丙二腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯仿中的一種或幾種。

進一步地，所述化合物3的制備步驟如下：

I)化合物32和化合物33在堿性條件下，再鈀催化劑的作用下，微波條件下偶合反應(yīng)制備得到化合物31，

II)化合物31經(jīng)過還原反應(yīng)，得到化合物3。

進一步地，所述鈀催化劑為(三苯基膦)₄鈀、氯化鈀、鈀、鈀碳中的一種或幾種；所述偶合反應(yīng)的溶劑為乙二醇二甲基丙烯酸酯。

進一步地，所述還原反應(yīng)的催化劑為鈀碳、蘭尼鎳、硼氫化鈉、四氫鋁鋰中的一種或幾種。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明提供一種新的制備安塞曲匹的方法，所述的方法避免使用有毒的試劑，反應(yīng)溫和，減少副產(chǎn)物的生產(chǎn)，雜質(zhì)少，易純化，對操作要求低，無需無氧無水條件制備終產(chǎn)物的總產(chǎn)量在50％以上。

本發(fā)明提供的制備方法簡單，易操作，成本低，適合工業(yè)應(yīng)用。

具體實施方式

下面以具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但本發(fā)明不受下述實施例的限定。

實施例1化合物3的合成

化合物31的合成

向2-碘-5-(三氟甲基)芐腈(2.0g，6.7mmol)和(4-氟-5-異丙基-2-甲氧基苯基)硼酸(1.78g，8.4mmol)的乙二醇二甲基丙烯酸酯(30.4mL)溶液中加入碳酸鈉(2mol/L,6.8mL)的溶液、異丙醇(9.6mL)和水(10mL)。在氮氣氛圍下，加入(三苯基膦)₄鈀(774mg,0.67mmol)，將溶液轉(zhuǎn)至微波管中，密封至微波反應(yīng)器中進行微波反應(yīng)15min，然后冷至室溫，將反應(yīng)液倒入水(50mL)中，并用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有機相，用飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，柱層析分離(V(乙酸乙酯)/V(石油醚)＝1/5)，得黃色油狀物(2.08g,95％)。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ(ppm)＝7.80(d,1H),7.73(d,1H),7.71(dd,1H),7.32(d,1H),6.57(d,1H),3.82(s,3H),3.19(m,1H),1.32(d,6H).

化合物3的合成

將化合物31(1.05g,3.12mmol)溶解于乙醚(33mL)中，在冰浴下通過注射器緩慢滴加四氫鋁鋰的乙醚溶液(12.49mL,1mol/L的溶液)，滴加完畢后繼續(xù)在冰浴下反應(yīng)10min，緩慢升至室溫，在室溫下攪拌6小時。然后通過緩慢滴加5mL水淬滅反應(yīng)，然后加入飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(5×20mL)，合并有機相，干燥后濃縮，殘留物柱層析(V(乙酸乙酯)/V(二氯甲烷)＝1/5)，得化合物3(0.86g,81％)。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ(ppm)＝7.50(d,2H),7.43(d,1H),7.41(dd,1H),7.32(d,1H),6.57(d,1H),3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.19(m,1H),1.32(d,6H).

實施例2化合物6的合成

化合物2的合成

稱取三苯基乙基溴化膦(74.25g,0.20mol)溶于無水四氫呋喃(375mL)中，冰浴中冷卻0℃，緩慢加入叔丁醇鉀(24g,0.21mol)。加畢后置于室溫下攪拌0.5小時，得深紅色溶液。攪拌下滴加入含3,5-雙(三氟甲基)苯甲醛(36.32g,0.15mol)的無水四氫呋喃溶液(250mL)，滴加完畢，室溫攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢，約40分鐘。冷卻下，用水(200mL)淬滅反應(yīng)，至反應(yīng)不劇烈放熱。用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并有機層，依次用水(300mL)、飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后，將所得油狀物溶于正己烷/乙醚(體積比為3/2,500mL)混合溶液中，加入單質(zhì)碘(50mg)，于光照條件下攪拌。由HPLC監(jiān)控至Z/E小于1/99，向混合物中加入硫代硫酸鈉水溶液(200mL)淬滅反應(yīng)。分出有機層，依次用水(300mL)、飽和食鹽水(300mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得無色油狀物3,5-雙(三氟甲基)苯丙烯；

向三口瓶中依次加入上述無色油狀物(48.02g,0.2mol)、硼酸鈉緩沖溶液(0.05M硼砂水溶液，4×10^-4M Na₂EDTA，2L)、四丁基硫酸氫銨(2.7g,8.0mmol)、ketone D(101.2g,0.4mol)(Shi's D-fructosederived catalyst)，混合液冷卻至0℃，同時通過兩個恒壓滴液漏斗向體系中滴入Oxone的硼酸鈉緩沖溶液(濃度0.13g/mL，1400mL)和K₂CO₃水溶液(0.12g/mL,1400mL)。兩個滴液漏斗的滴加速率要保持一致且pH維持在9.5～10.5，控制滴加速率為2小時滴完。滴加完即反應(yīng)結(jié)束。加入正戊烷(200mL)淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷(3×500mL)萃取，合并有機層，水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得化合物2無需純化，直接進行下一步反應(yīng)。

ESI-MS:[M+H]⁺＝271.1

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ(ppm)＝7.60(m,H),7.40(m,2H),3.85(d,1H,J＝8.60Hz),3.09(q,1H),1.32(d,3H,J＝5.6Hz).

化合物4的合成

將化合物3(317mg,0.929mmol)和化合物2(297m g,1.161mmol)在異丙醇(9mL)中的溶液加熱回流20小時，然后冷卻至室溫。濃縮，殘余物柱層析(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9)分離，得到化合物4(0.50g,89％)。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ(ppm)＝7.60～7.50(m,3H),7.43～7.40(m,4H),7.32(d,2H),6.57(d,1H),4.77(m,1H),3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.35(d,1H),3.19(m,1H),1.32(m,9H).

化合物5的合成

在室溫于氮氣下，將(PhCH₂OCO)₂O(103mg,0.360mmol)在無水CH₂Cl₂(2mL)內(nèi)的溶液中通過注射器加到化合物4(160mg,0.360mmol)的無水CH₂Cl₂(10mL)內(nèi)。將該反應(yīng)在室溫攪拌2小時并真空濃縮，殘余物通過柱層析純化(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9)，得到化合物5(169.7mg,87％)。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz):δ(ppm)＝7.60～7.50(m,3H),7.43～7.40(m,4H),7.32～7.25(m,6H),6.57(d,1H),5.67(m,2H),4.77(m,1H),3.92(m,2H),3.82(s,3H),3.35(d,1H),3.19(m,1H),1.32(m,9H).

化合物6的合成

在室溫于氮氣下，將KOH(0.232mmol)的MeOH溶液(10mL)滴加到化合物5(134.3m g,0.232m mol)的無水THF(10mL)溶液中。在室溫攪拌1小時后，用飽和碳酸鈉(10mL)中止反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的萃取液干燥后，真空濃縮，殘余物通過柱層析純化(V(乙酸乙酯)/V(己烷)＝1/9→1/4)，濃縮至大部分溶劑被蒸出(后期極易起泡暴沸)，加入正庚烷帶走殘留溶劑；殘留物中加入正戊烷(8mL)，升至40～50℃溶解，再緩緩降至-10℃攪拌過夜；低溫快速過濾；濾餅40℃減壓干燥21h，得到安塞曲匹(102mg,89％)。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。