本發(fā)明涉及一種碘佛醇雜質(zhì)的制備方法。
背景技術：
碘佛醇，化學名N,N'-雙(2,3二羥丙基)-5-[N-(2-羥乙基)-羥乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。由于碘佛醇具有水溶性大，粘度小，滲透壓低，不良反應發(fā)生率低等優(yōu)點，是臨床上廣泛使用的造影劑之一，具體可用作血管造影、靜脈數(shù)字剪影血管造影、關節(jié)造影、尿路造影、胸部及頸脊椎造影及胃腸道檢查等。
現(xiàn)有文獻已公開多條碘佛醇的合成路線，US4396598A報道了以5-胺基-N,N'-雙(2,3二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為原料,以乙酰氧基乙酰氯為?；噭?，先?；笏?，再與氯乙醇反應制備碘佛醇的方法。
US5648536報道了以5-氨基-N,N'-雙(2,3-二羥丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為起始原料，先與氯乙酰氯反應，再經(jīng)醋酸鈉水解，再與氯乙醇反應制備碘佛醇的方法。
CN1477093A則以5-氯乙酰氨基-N,N'-雙-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺和氯乙醇為原料，“一鍋兩步法”制備碘佛醇的方法。
N,N'-雙(2,3二羥丙基)-5-[N-(2-羥乙基)-羥乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(碘佛醇)中芳香氫被碘所取代，易于發(fā)生分子內(nèi)偶聯(lián)，生成六元雜環(huán)結構，尤其是在堿性條件下水解過程中，碘佛醇中不可避免的產(chǎn)生偶聯(lián)產(chǎn)物式I化合物。
對藥物研究人員來說，主要工作不僅僅在于如何獲得高質(zhì)量的原料藥(API)、開發(fā)高效的合成工藝，更重要的是研究原料藥中雜質(zhì)種類、來源以及如何控制工藝雜質(zhì)的產(chǎn)生。通常，研究人首先會定向合成工藝中所產(chǎn)生的雜質(zhì)，其次則要開發(fā)高效的雜質(zhì)合成路線，以便獲得大量的雜質(zhì)對照品，保證每批原料藥質(zhì)量檢測工作的開展(如，雜質(zhì)HPLC定位、雜質(zhì)含量測定等)。為此，本發(fā)明在考慮上述情況的前提下進行，本發(fā)明提供一種新的碘佛醇雜質(zhì)式I化合物的制備方法。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明提供一種碘佛醇雜質(zhì)式I化合物的制備方法，
該方法包括：式I-2化合物在金屬催化劑催化下發(fā)生分子內(nèi)偶聯(lián)反應，形成式I-3化合物的步驟，
脫除R1和R2羥基保護基，以形成式I化合物，
其中，所述R1和R2各自獨立為羥基保護基，所述羥基保護基優(yōu)選自烷基、環(huán)烷基、?；⒐柰榛?、芳基或雜芳基，或者R1和R2一起形成一個雜環(huán)基團。
具體而言，所述金屬催化劑選自金屬鈀或金屬銅催化劑中至少一種，所述金屬鈀催化劑選自PdCl2、Pd(OAc)2、PdCl2[dtbpf]、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]、(CH3CN)2PdCl2、PdCl2[xantphos]、PdCl2[P(t-Bu)3)]2，優(yōu)選Pd(OAc)2、PdCl2[dppf]、PdCl2[dcypf]；所述金屬銅催化劑選自CuCl2、CuI2、Cu(OAc)2、CuI中的至少一種。
所述過渡金屬鈀催化劑用量為0.01～2mol％(相對于起始物料式I化合物的摩爾量來說)，優(yōu)選為0.05～1mol％，更優(yōu)選為0.1～0.8mol％，具體實施例用量可為：0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8mol％。
所述過渡金屬銅催化劑用量為0.01～2mol％(相對于起始物料式I化合物的摩爾量來說)，優(yōu)選為0.05～1.5mol％。
進一步地，所述反應中還含有堿，所述的堿為堿金屬醇化物、堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，優(yōu)選自叔丁醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸鉀中至少一種，更優(yōu)選為叔丁醇鈉、乙醇鈉、氟化銫、碳酸銫中至少一種。
本發(fā)明反應所用溶劑為甲基叔丁基醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙腈中至少一種，優(yōu)選自乙腈、四氫呋喃中至少一種；
所述碘佛醇發(fā)生分子內(nèi)偶聯(lián)反應時反應液濃度為0.05～0.3M(mol/L)，具體實施例中，數(shù)值可為0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.12、0.14、0.16、0.18、0.2、0.22、0.24、0.26、0.28、0.3M，優(yōu)選為0.08～0.2M。
本發(fā)明所述偶聯(lián)反應所用堿的量為1～5倍式I化合物的摩爾量，優(yōu)選為2～4倍量(equiv)，具體實例中，其用量可為2、2.5、3、3.5、4eq；更優(yōu)選為2.5～3.5equiv。
本發(fā)明所述偶聯(lián)反應溫度為0～100℃，優(yōu)選為30～90℃，更優(yōu)選為50～80℃。而實現(xiàn)其溫度的方式通過常規(guī)的加熱方式或者通過微波條件實現(xiàn)，在具體實施例中，微波條件對反應收率、轉化率或其產(chǎn)品質(zhì)量都有較好的影響，利于獲得較高質(zhì)量和收率的產(chǎn)品。
所述微波條件為：反應時間為5～20min，微波功率50～250W，進一步而言，所述反應時間優(yōu)選為5～15min，更優(yōu)選為5～10min；所述微波功率優(yōu)選為50～200W，更優(yōu)選為80～150W。
本發(fā)明實施脫保護基條件為酸性條件，優(yōu)選自鹽酸、硫酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸中至少一種。
本發(fā)明所述的式I-2化合物由N,N'-雙(2,3二羥丙基)-5-[N-(2-羥乙基)-羥乙酰胺基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺進行羥基保護制得，
其中，所述R1和R2如前所述。
發(fā)明的詳細說明
除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權利要求書中的術語具有下述含義。
本發(fā)明所述“羥基保護基”是本領域已知的可適當?shù)挠糜诹u基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的單羥基保護或1,2-二醇的保護，優(yōu)選地，所述單羥基保護可以是烷基、環(huán)烷基、酰基、硅烷基、芳基或雜芳基，所述的?；梢允堑幌抻谝阴；?Ac)、苯甲?；?Bz)或新戊?；?Piv)，所述的硅烷基可以是但不限于叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三異丙基甲硅烷基氧基甲基(TOM)或三異丙基甲硅烷基(TIPS)；所述的1,2-二醇保護可以利用環(huán)狀縮醛和縮酮(如，丙酮化物、環(huán)戊基亞基縮酮、環(huán)己基亞基縮酮、環(huán)庚基亞基縮酮及芐亞基縮醛)進行保護。
烷基的長度或烷基基團、芳基基團中的原子的數(shù)目是不具體受限的且應該為本領域的普通技術人員所知或可以被確定。在具體實施例中，該烷基基團是一個C1-6烷基。在另一實施例中，該芳香基基團是一個C6-14芳基。
“烷基”指飽和的脂族烴基團，選含有1至6個碳原子的烷基(可表述為C1-6烷基)。非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基。
“雜環(huán)基”指飽和或部分不飽和的含有一個或多個雜原子的環(huán)狀烷基，其包括包括4至12個環(huán)原子，優(yōu)選包含5至8個環(huán)原子，最優(yōu)選5至6個環(huán)原子，其中雜原子為氧、硫或氮。非限制性實施例包含雜環(huán)戊基、雜環(huán)戊烯基、雜環(huán)己基、雜環(huán)己烯基、雜環(huán)己二烯基等。所述的雜環(huán)基可以是任選取代的，優(yōu)選的取代基包括烷基、烷氧基、鹵素、羥基等。
“芳基”是指具有至少一個共軛π-電子環(huán)的芳香族基團，并且包括碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基(也被稱為雜芳基基團)和聯(lián)芳基團，這些基團的全部可以是可任選取代的。芳基基團可以包括6至14個碳原子，優(yōu)選6至10個碳原子，非限制性實施例包含苯基、吡啶基或萘基。
具體實施方式
以下將結合實施例更詳細地解釋本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術方案，本發(fā)明的實質(zhì)和范圍并不局限于此。
實施例1
在氬氣氛圍下，向100ml的反應瓶中加入碘佛醇(8.1g，10mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(4.2g，40mmol)及50mL丙酮，再加入對甲苯磺酸一水合物(0.19g，1mmol)，室溫攪拌反應5-8h，TLC檢測原料碘佛醇反應完畢后，濃縮至干，加入50ml乙酸乙酯、10ml水處理濃度殘留物，分液，干燥，濃縮得目標化合物7.9g，收率89％，ESI(+)MS m/z 910(M+Na+)。
實施例2：
在氬氣氛圍下，向50ml的反應瓶中加入化合物1a(4.4g，5mmol)、醋酸鈀(112mg)、碘化亞酮(950mg)、乙醇鈉(850mg)及25mL無水四氫呋喃，升溫至75～80℃攪拌反應3～4h，TLC檢測原料化合物1a反應完畢，濃縮至干，加入50ml乙酸乙酯、10ml水處理濃度殘留物，分液，干燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物2.87g，收率91％，ESI(+)MS m/z 631(M+H+)。
實施例3：
在氬氣氛圍下，向2.5g化合物2a(4mmol)中加入20mL四氫呋喃，攪拌溶清后，滴加2～3ml 6M(摩爾/升)HCl，攪拌反應2～3h，濃縮至干，加入乙酸乙酯20ml溶解殘留物和10ml水洗至中性，分液，干燥后濃縮至干，柱層析純化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺10:1:0.1)得目標化合物2.1g，收率95.4％。
ESI(+)MS m/z 574(M+Na+)；13C NMR(DMSO-d6)δ(ppm)：37.4,42.5,63.7,64.5,67.1,70.2,85.9,114.4,125.2,127.1,140.5,141.1,161.3,165.9,166.3。
實施例4：
在氬氣氛圍下，向100ml的反應瓶中加入碘佛醇(4g，5mmol)、原甲酸三乙酯(2.96g，20mmol)及10mL丙酮，再加入對甲苯磺酸一水合物(0.19g，1mmol)，室溫攪拌反應6～8h，TLC檢測原料碘佛醇反應完畢后，濃縮至干，加入25ml乙酸乙酯和5ml水處理濃度殘留物，分液，干燥，濃縮得目標化合物4.2g，收率93％，ESI(+)MS m/z 919(M+H+)。
實施例5：
在氬氣氛圍下，向50ml的反應瓶中加入化合物1b(9.2g，10mmol)、200mg醋酸鈀、1.9g碘化亞酮、1.9g乙醇鈉及60mL無水四氫呋喃，升溫至75～80℃攪拌反應3～4h，TLC檢測原料化合物1b反應完畢，濃縮至干，加入150ml乙酸乙酯、20ml水處理濃度殘留物，分液，干燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物5.76g，收率87％，ESI(+)MS m/z 663(M+H+)。
實施例6：
在氬氣氛圍下，向2.6g化合物2b(4mmol)中加入20mL四氫呋喃，攪拌溶清后，滴加2～3ml 6M(摩爾/升)HCl，攪拌反應2～3h，濃縮至干，加入乙酸乙酯20ml溶解殘留物，10ml水洗至中性，分液，干燥后濃縮至干，柱層析純化(二氯甲烷/甲醇/三乙胺10:1:0.1)得目標化合物2.0g，收率90.1％，ESI(+)MS m/z574(M+Na+)。
實施例7：
在氬氣氛圍下，向50ml的反應瓶中加入化合物1a(4.4g，5mmol)、醋酸鈀(112mg)、碘化亞酮(950mg)、乙醇鈉(850mg)及25mL無水四氫呋喃，微波反應8min(微波功率為150W)，TLC檢測原料化合物1a反應完畢，濃縮至干，加入50ml乙酸乙酯、10ml水處理濃度殘留物，分液，干燥，濃縮，柱層析純化得目標化合物2.9g，收率92％，ESI(+)MS m/z 631(M+H+)。
工藝條件摸索
參照實施例2所述條件，分別選擇不同種類的催化劑、溶劑及堿考察偶聯(lián)反應條件，例舉但不限于如表1實驗數(shù)據(jù)：
表1
實驗例1-9數(shù)據(jù)表明本發(fā)明所述的方法能有效的合成碘佛醇雜質(zhì)式I化合物的中間體，尤其是實驗例1、4和5中所用的催化劑組合；同時，該中間體只需簡單脫除保護基即可獲得式I化合物，整個合成路線簡便易行且高效。