本發(fā)明屬于有機及藥物合成技術領域，具體涉及一種制備雷迪帕韋雜質(zhì)的方法。
背景技術：
雷迪帕韋(英文名ledipasvir)，也稱為N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-二氟-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-甲基丁?；鵠-3-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基]-3H-苯并咪唑-5-基]芴-2-基]-1H-咪唑-2-基]-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-3-甲基-1-羰基丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯丙酮溶劑合物(1:1)，結構式如下：
雷迪帕韋是一種NS5A蛋白質(zhì)抑制劑，通過對NS5A蛋白的抑制，從而阻斷了病毒RNA的復制；可以用于治療成人的慢性丙型肝炎病毒(HCV)。
專利文獻WO 2010132601公開了雷迪帕韋的一種制備方法，然而當前的合成雷迪帕韋工藝過程中會較容易產(chǎn)生如下單氟雜質(zhì)，如下式所示的化合物5和化合物10：
為控制雷迪帕韋產(chǎn)品質(zhì)量，保證藥品安全，需要對上述雜質(zhì)進行研究并對其含量進行有效的控制。而在研發(fā)或藥品監(jiān)管過程中都有可能應用到上述雜質(zhì)化合物，如作為雜質(zhì)對照品，研究雜質(zhì)毒性等。但是在當前現(xiàn)有技術中沒有提供一種有效的制備所述雜質(zhì)的制備方法。
本發(fā)明提供一種制備所述雜質(zhì)的方法，所述方法簡潔、高效、經(jīng)濟，適合工業(yè)化制備。
技術實現(xiàn)要素：
一方面，本發(fā)明提供一種制備單氟取代雜質(zhì)化合物5的方法，
包括步驟(a)：采用化合物1，即2-溴-7-碘芴，作為起始物料，
在六甲基二硅基胺基鋰(以下縮寫為LiHMDS)參與下，與N-氟-N-(苯磺?；?苯磺酰胺(以下縮寫為NFSI)進行取代反應，制備化合物2，即2-溴-9-氟-7-碘-9氫-芴，
在一些實施例中，步驟(a)包括：將化合物1及NFSI溶于四氫呋喃中，然后在保持體系內(nèi)溫度為-50℃至-10℃，緩慢滴加入LiHMDS的四氫呋喃溶液，攪拌反應，過濾，獲得化合物2。
在一些實施例中，步驟(a)包括：將化合物1及NFSI溶于四氫呋喃中，然后在保持體系內(nèi)溫度為-25℃至-15℃，緩慢滴加入LiHMDS的四氫呋喃溶液，攪拌反應，過濾，獲得化合物2。
本發(fā)明所述的一種制備單氟取代雜質(zhì)化合物5的方法，還包括步驟(b)：將化合物2和2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺溶于四氫呋喃中，保持體系內(nèi)溫度在-10℃～0℃條件下緩慢滴加入異丙基氯化鎂(以下縮寫為i-PrMgCl)的四氫呋喃溶液，滴加完畢后，將體系升溫至30℃-60℃，攪拌反應至終點，然后獲得化合物3，
本發(fā)明所述的一種制備單氟取代雜質(zhì)化合物5的方法，還包括步驟(c)：將化合物3、(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鉀鹽和丙酮加入到反應瓶中，在35℃-55℃反應，獲得化合物4，
本發(fā)明所述的一種制備單氟取代雜質(zhì)化合物5的方法，還包括步驟(d)：將化合物4、醋酸銨(以下縮寫為NH4OAc)和甲苯加入到反應瓶中，90℃-110℃反應10小時，然后降溫至-5℃-5℃，加水攪拌2小時，獲得化合物5。
所述制備單氟取代雜質(zhì)化合物5的方法，由化合物1為起始物料，反應路線如下式所示：
另一方面，本發(fā)明還提供一種制備單氟取代雜質(zhì)化合物10的方法，
包括以下步驟：
步驟(10a)：由化合物5在碳酸鉀存在下與化合物7反應制備化合物8：
步驟(10b)：將化合物8與鹽酸反應制備得到化合物9：
步驟(10c)：將化合物9、1-羥基苯并三唑(以下縮寫為HOBt)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(以下縮寫為EDCl)和N-甲氧羰基-L-纈氨酸在N,N-二甲基甲酰胺(以下縮寫為DMF)溶劑中反應制備化合物10。
在一些實施例中，本發(fā)明所述的制備雷迪帕韋單氟取代雜質(zhì)化合物10的方法，其包括：室溫下，將化合物6、聯(lián)硼酸頻哪醇酯、碳酸鉀和雙(二叔丁基苯基膦)二氯化鈀(即PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2)用乙二醇二甲醚(以下縮寫為DME)溶解分散后，氮氣置換3次，升溫至回流，攪拌3小時～5小時至反應結束，獲得化合物7；反應液無需后處理，直接降溫至25℃～35℃，加入化合物5，滴加10％(w/v，質(zhì)量體積比)碳酸鉀的水溶液，氮氣置換后升溫至回流，保溫反應6小時～12小時至反應結束，獲得化合物8；化合物8經(jīng)鹽酸在65℃-55℃反應2小時-6小時脫保護成鹽得化合物9，然后化合物9與N-甲氧羰基-L-纈氨酸反應得化合物10；其反應路線如下式所示：
本發(fā)明所提供的方法，能夠較為簡單地獲得高純度的化合物5和化合物10，且工藝過程操作簡單可控，可以大批量制備目標化合物。
具體實施方式
為了使本領域的技術人員更好地理解本發(fā)明的技術方案，下面進一步披露一些非限制實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。
本發(fā)明可以采用TLC(薄層色譜)或HPLC(高效液相色譜)監(jiān)測原料的反應程度，如采用HPLC監(jiān)測，當峰面積小于1.0％時視反應完畢。
本發(fā)明中，g為克，mL為毫升，℃為攝氏度，min為分鐘，mol/L為摩爾/升，CDCl3為氘代氯仿。
實施例1：化合物2的制備
將20g化合物1及18.70g NFSI溶于200mL THF中，溫降至-20℃，在保持體系內(nèi)溫為-20℃狀態(tài)下緩慢滴加入1mol/L得到LiHMDS的THF溶液60mL，攪拌反應2小時，濃縮，加水過濾，真空干燥，獲得16.53g化合物2，收率78.8％；
核磁氫譜1HNMR：(400MHz，CDCl3)7.96(S,1H)，7.77(d,1H)，7.75(S,1H)，7.56(d,1H)，7.47(d,1H)，7.35(d,1H)，6.30(S,0.5H)，6.17(S,0.5H)。
實施例2：化合物3的制備
將12g化合物2、9.6g 2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺溶于100mL THF中，保持內(nèi)溫在-10℃～0℃條件下緩慢滴加入2mol/L的i-PrMgCl的THF溶液30mL，滴加完畢升溫至40℃，攪拌反應3小時，加入1mol/L的HCl水溶液10mL攪拌淬滅反應，60mL異丙醚萃取，合并有機層，濃縮得10g化合物3，收率95.4％；
核磁氫譜1HNMR：(400Hz,CDCl3)δ8.21(S,1H)，8.09(d,J＝8.0,1H)，7.83(s,1H)，7.73(d,J＝8.0,1H)，7.74(d,J＝8.0,1H)，7.59(d,J＝8.0,1H)，6.40(s,0.5H)，6.27(s,0.5H)，4.72(s,2H)。
實施例3：化合物4的制備
將10g化合物3、8.5g(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮雜螺[2.4]庚烷-6-羧酸鉀鹽和100mL丙酮加入到反應瓶中，40℃反應3小時。反應完畢后，加100mL水并緩慢降溫至室溫，抽濾，真空干燥得12.1g化合物4，收率75.5％；
核磁氫譜1HNMR：(400Hz，CDCl3)δ8.11(S,1H)，8.09(m,1H)，7.83(s,1H)，7.63(m,2H)，7.64(m,1H)，5.59(d,J＝16.0,1H)，5.20(d,J＝16.1,1H)，4.59(dd,J＝8.7,1H)，3.3(m,2H)，2.39(m,1H)，2.10(m,1H)，1.49(s,9H)，0.72(m,4H)。
實施例4：化合物5的制備
將10g化合物4、6g NH4OAc和70mL甲苯加入到反應瓶中，100℃反應10小時后降溫至0℃，加水攪拌2小時，抽濾，真空干燥得8.3g化合物5，收率86.2％；質(zhì)譜MS-ESI+：524.8[M+H+]。
實施例5：化合物8的制備
室溫下，加入8g化合物6、6g聯(lián)硼酸頻哪醇酯、8.2g碳酸鉀、0.3g PdCl2[P(t-Bu)2Ph]2，用80mL DME溶解分散后，氮氣置換3次，升溫至回流，攪拌3小時～5小時至反應結束。反應液無需后處理，直接進行后續(xù)反應，降溫至25℃～35℃，加入9.8g化合物5，滴加10％碳酸鉀的水溶液110mL，氮氣置換后升溫至回流，保溫反應6小時～12小時至反應結束。反應液分液，旋干有機相得12.9g化合物8，收率90.1％；質(zhì)譜MS-ESI+：756.5[M+H+]。
實施例6：化合物9的制備
向?qū)嵤├?獲得的化合物8中加入4mol/L的HCl溶液80mL，60℃保溫反應4小時至反應結束，降溫到室溫，抽濾，真空干燥得11.3g化合物9，收率94.4％；質(zhì)譜MS-ESI+：556.9[M+H+]。
實施例7：化合物10的制備
將2.6g N-甲氧羰基-L-纈氨酸、1.5g HOBT、2.5g EDCI和20mL DMF加入到反應瓶中，30℃攪拌45min，降溫到5℃后加入4g化合物9。加料結束后，升溫至30℃攪拌2小時后取樣檢測至反應完全。加水淬滅，用50mL乙酸乙酯萃取2次，合并有機相，減壓蒸餾至干，加入50mL丙酮，攪拌析晶2小時，抽濾，真空干燥得3.82g化合物10，收率77％；質(zhì)譜MS-ESI+：871.5[M+H+]，核磁19FNMR：(400Hz，CDCl3)δ-185.11(S)。
綜上實施例所述，本發(fā)明所提供的一種制備雷迪帕韋雜質(zhì)方法具有簡潔、高效、經(jīng)濟等優(yōu)點。
本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實施例進行了描述，相關人員明顯能在本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應用進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)和應用本發(fā)明技術。本領域技術人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領域技術人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。