本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種3,6-二去氧-3-氨基-L-艾杜糖及其衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：

氨基糖是脫氧糖中的一類最為重要的修飾糖，在化學(xué)、生物化學(xué)、醫(yī)學(xué)以及藥學(xué)等領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛。通常可分為兩類，一類是指單糖分子中的一個或多個羥基被氮原子取代，另一類是指含有氮雜原子的糖類衍生物。氨基糖分子中的氨基經(jīng)質(zhì)子化后可產(chǎn)生帶正電荷的銨離子，若將氨基?；蛇m當(dāng)降低其堿性與極性。氨基糖的這種結(jié)構(gòu)特征，使其與其它具有生物活性的分子形成復(fù)合物后，可改善或提高其在臨床上的療效。氨基糖是一類具有重要生物活性的糖類衍生物的核心結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于生物體中，對許多生命活動的正常運行發(fā)揮著非常重要的作用。如2-氨基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖在自然界中的分布很廣，它的乙?；苌锎嬖谟趲锥≠|(zhì)多糖中；2-氨基-2-去氧-D-半乳糖也大量存在，它是動物組織、軟骨、硫酸軟骨素和皮質(zhì)素中多糖的重要結(jié)構(gòu)單元。2-乙酰氨基-2-去氧-D-吡喃葡萄糖和D-半乳糖也以糖復(fù)合物(如糖脂類、脂多糖類、糖蛋白類)和粘多糖(如肝素、硫酸肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸)以及寡糖類的形式廣泛分布于生物體中^[11]。氨基除了在C-2上，在C-3，C-4，C-5，C-6位上的氨基糖也大量存在。如唾液酸是5-氨基-5-去氧糖的九糖的衍生物，帶負(fù)電荷，存在于細(xì)胞膜的表面，是細(xì)胞膜上負(fù)電荷的重要來源，與細(xì)胞的粘附密切相關(guān)。

我們要合成的3,6-二去氧-3-氨基-L-艾杜糖及其衍生物屬于3-氨基吡喃糖，它是于20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的一類大環(huán)內(nèi)酰胺類新型抗生素的糖基部分。目前已用于臨床上使用的許多蒽環(huán)類抗生素中就包含經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的各種3-氨基吡喃糖。如3-氨基-2,3,6-三去氧-L-來蘇糖是天然存在的蒽環(huán)類正定霉素、阿霉素和洋紅霉素的糖基部分。近年來發(fā)現(xiàn)的一些氮雜糖類藥物作為糖苷酶抑制劑對糖尿病、肥胖癥以及一些傳染性疾病(如HIV)具有一定的療效?？傊被瞧毡榉植荚谝幌盗兴幬镏?，它在其中的作用是不可替代的，合成氨基糖及其衍生物也是當(dāng)今糖化學(xué)工作者研究的熱點課題之一。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種新型、簡捷、高效的合成3,6-二去氧-3-氨基-L-艾杜糖及其衍生物的方法，避免使用毒性大的重金屬試劑。

本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的：

一種結(jié)構(gòu)如下式10所示的3,6-二去氧-3-氨基-L-艾杜糖及其衍生物的合成方法，其合成路線如下：

其中，R₁為H或甲基、乙基、烯丙基等常用的糖端基保護基；R₂和R₃分別獨立地為H或乙?；?-COCH₃)、對甲苯磺?；瘸Ｓ玫奶橇u基上的酰基保護基，R₄為H或芐基、烯丙基等常用的糖羥基上的醚類保護基。

進一步地，式(10)所示的化合物包括以下結(jié)構(gòu)的化合物：

具體地，上述合成方法包括以下步驟：

1)以L-鼠李糖、乙酰氯和R₁OH為原料，經(jīng)親核取代反應(yīng)制得化合物1；

優(yōu)選地，R₁可為甲基、乙基或烯丙基；具體地，R₁OH為甲醇；

2)以化合物1、原乙酸三甲酯、樟腦磺酸和無水二氯甲烷為原料，經(jīng)取代反應(yīng)制得化合物2；

3)以化合物2、硫磺三氧吡啶絡(luò)合物、無水二甲基亞砜、三乙胺和無水二氯甲烷為原料，經(jīng)氧化反應(yīng)制得化合物3；

4)以化合物3、硼氫化鈉和甲醇為原料，經(jīng)還原反應(yīng)制得化合物4；

5)以化合物4和R₄Br為原料，經(jīng)親核取代反應(yīng)制得化合物5；

優(yōu)選地，R₄為芐基或烯丙基；具體地，R₄Br為芐基溴；

6)以化合物5、乙酸和N,N-二甲基甲酰胺為原料，經(jīng)水解反應(yīng)制得化合物6；

7)以化合物6、PCC、無水乙酸鈉和二氯甲烷為原料，經(jīng)氧化反應(yīng)制得化合物7；

8)以化合物7、碳酸氫鈉、羥胺鹽酸鹽和甲醇為原料，經(jīng)脫水縮合反應(yīng)制得化合物8；

9)以化合物8和冰乙酸為原料，以鈀-碳為催化劑，經(jīng)催化氫化反應(yīng)制得化合物9；

10)以化合物9、吡啶和乙酸酐為原料，經(jīng)乙酰化反應(yīng)制得化合物10。

更具體地，上述合成方法包括以下步驟：

1)稱取L-鼠李糖置于干燥的燒瓶中，取甲醇(試劑級)將其溶解，向溶液中滴加乙酰氯，加熱至回流，反應(yīng)完畢(一般12h后)，反應(yīng)液冷卻至室溫；冰浴下加入碳酸氫鈉粉末中和，過濾，濃縮；用乙酸乙酯-甲醇體系柱分離，得到化合物1；

2)稱取化合物1、樟腦磺酸放于燒瓶中，氬氣氛圍中注入二氯甲烷，冰浴下逐滴注入原乙酸三甲酯，原料逐漸溶解，反應(yīng)30min；用二氯甲烷將反應(yīng)液稀釋，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，再用二氯甲烷萃取三次，合并有機相用無水MgSO₄干燥，濃縮；用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離，得到化合物2；

3)稱取化合物2置于燒瓶中，用二氯甲烷將其溶解，并注入適量三乙胺，得到化合物2的溶液；另取一個燒瓶，稱取硫磺三氧吡啶絡(luò)合物并用無水二甲基亞砜溶解，冰浴下將該化合物2的溶液逐滴加入反應(yīng)瓶中，冰浴下攪拌6h；反應(yīng)液用乙醚稀釋，蒸餾水洗滌，飽和硫酸銅溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO₄干燥，濃縮；用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離得到化合物3；

4)稱取化合物3置于燒瓶中，用試劑級的甲醇溶解，并置于冰浴中，稱取適量硼氫化鈉加入其中，反應(yīng)完全(一般反應(yīng)30min后)，濃縮，用二氯甲烷稀釋，將其傾入水中，再用二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO₄干燥，濃縮；用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離，得到化合物4；

5)稱取化合物4、氫化鈉和四丁基碘化銨置于燒瓶中，氬氣氛圍中注入無水N,N-二甲基甲酰胺將其溶解，再注入適量芐溴，室溫攪拌過夜；反應(yīng)液用乙醚稀釋，后用蒸餾水洗滌，飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO₄干燥，濃縮；用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離得到化合物5；

6)稱取化合物5置于燒瓶中，注入無水N,N-二甲基甲酰胺將其溶解，冰浴下向其中加入乙酸水溶液，攪拌2h后TLC檢測已水解完全，加入乙醚稀釋，傾入冰的飽和碳酸氫鈉水溶液中，中和至pH值為中性，乙醚萃取，合并有機相再用飽和氯化鈉溶液反萃兩次，無水MgSO₄干燥，濃縮；用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離得到化合物6；

7)稱取化合物6置于燒瓶中，用二氯甲烷溶解，得化合物6的溶液；另取一個干燥的燒瓶作為反應(yīng)瓶，并稱取適量的PCC、無水乙酸鈉和3 AMS放入其中；氬氣氛圍中注入無水二氯甲烷，冰浴下將化合物6的溶液加入其中，室溫攪拌4h后反應(yīng)完全，加入適量的硅膠粉末拌樣濃縮至粉末狀，用硅藻土裝柱，乙醚淋洗，濃縮至剩余溶液(60mL)時，將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中和至中性，用乙醚萃取，合并有機相再用飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO₄干燥，濃縮；用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離得到化合物7；

8)稱取化合物7置于燒瓶中，用試劑級的甲醇溶解，加入碳酸氫鈉粉末，在冰浴下加入羥胺鹽酸鹽，攪拌20min后撤離冰浴室溫攪拌，1h后TLC檢測反應(yīng)完全；用二氯甲烷稀釋后傾入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有機相并用飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO₄干燥，濃縮；用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離得到化合物8；

9)稱取化合物8置于燒瓶中，用冰乙酸將其溶解轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，稱取催化量鈀碳放入其中，于氫氣氛中加壓至550psi，升溫至55℃，磁力攪拌，反應(yīng)60h后停止反應(yīng)，TLC檢測原料反應(yīng)完全；用硅藻土過濾，乙醇淋洗，濃縮得到化合物9，將其直接用于下一步反應(yīng)；

10)稱取化合物9置于燒瓶中，分別加入適量吡啶和乙酸酐室溫攪拌，6h后TLC檢測原料已反應(yīng)完全；反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，傾入冰的飽和碳酸氫鈉溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO₄干燥，濃縮；用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離得到化合物10；

上述合成方法中，

步驟1)中，L-鼠李糖、乙酰氯和甲醇的摩爾比為1：(0.05～0.1)：(30～50)；

步驟2)中，化合物1、原乙酸三甲酯、樟腦磺酸和無水二氯甲烷的摩爾比為：1：(1～3)：(0.03～0.1)：(10～30)；

步驟3)中，化合物2、硫磺三氧吡啶絡(luò)合物、無水二甲基亞砜、三乙胺和無水二氯甲烷的摩爾比為：1：(2～5)：(10～20)：(5～10)：(30～50)；

步驟4)中，化合物3、硼氫化鈉和甲醇的摩爾比為：1：(0.5～2)：(10～30)；

步驟5)中，化合物4、芐基溴、氫化鈉、四丁基碘化銨和N,N-二甲基甲酰胺的摩爾比為：1：(1～2)：(1～2)：(0.05～0.1)：(30～50)；

步驟6)中，化合物5、乙酸(80％水溶液)和N,N-二甲基甲酰胺的摩爾比為：1：(10～30)：(30～50)；

步驟7)中，化合物6、PCC、無水乙酸鈉和二氯甲烷的摩爾比為：1：(1～3)：(2～5)：(30～50)；

步驟8)中，化合物7、碳酸氫鈉、羥胺鹽酸鹽和甲醇的摩爾比為：1：(1～3)：(1～3)：(30～50)；

步驟9)中，化合物8、鈀-碳催化劑和冰乙酸的摩爾比為：1：(0.1～0.3)：(30～50)；

步驟10)中，化合物9、吡啶和乙酸酐的摩爾比為：1：(5～15)(30～50)。

步驟1)柱分離所用乙酸乙酯-甲醇體系中乙酸乙酯與甲醇的體積比為60:1；

步驟2)柱分離所用乙酸乙酯-石油醚體系中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:3；

步驟3)柱分離所用乙酸乙酯-石油醚體系中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:6；

步驟4)柱分離所用乙酸乙酯-石油醚體系中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:4；

步驟5)柱分離所用乙酸乙酯-石油醚體系中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:1；

步驟6)柱分離所用乙酸乙酯-石油醚體系中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:(4～3)；

步驟7)柱分離所用乙酸乙酯-石油醚體系中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：6；

步驟8)柱分離所用乙酸乙酯-石油醚體系中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：2；

步驟10)柱分離所用乙酸乙酯-石油醚體系中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1：2。

本發(fā)明還提供下式11所示的化合物的合成方法，其與式10所示的化合物的合成方法區(qū)別僅在于步驟10)不同；式11所示的化合物的合成方法其步驟10)包括稱取化合物9、氫化鈉和四丁基碘化銨置于燒瓶中，氬氣氛圍中注入無水N,N-二甲基甲酰胺將其溶解，再注入適量芐溴，室溫攪拌過夜。反應(yīng)液用乙醚稀釋，后用蒸餾水洗滌，飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO₄干燥，濃縮；用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離得到化合物11。

其中，優(yōu)選地，化合物9、芐基溴、氫化鈉、四丁基碘化銨和N,N-二甲基甲酰胺的摩爾比為：1：(4～6)：(6～10)：(0.05～0.1)：(50～80)。

本發(fā)明所述3,6-二去氧-3-氨基-L-艾杜糖衍生物與3,6-二去氧-3-氨基-L-艾杜糖具有相似的功能。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明合成的3,6-二去氧-3-氨基-L-艾杜糖及其衍生物屬于3-氨基吡喃糖，它是于20世紀(jì)90年代發(fā)現(xiàn)的一類大環(huán)內(nèi)酰胺類新型抗生素的糖基部分。目前已用于臨床上使用的許多蒽環(huán)類抗生素中就包含經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的各種3-氨基吡喃糖。如3-氨基-2,3,6-三去氧-L-來蘇糖是天然存在的蒽環(huán)類正定霉素、阿霉素和洋紅霉素的糖基部分。近年來發(fā)現(xiàn)的一些氮雜糖類藥物作為糖苷酶抑制劑對糖尿病、肥胖癥以及一些傳染性疾病(如HIV)具有一定的療效。

本發(fā)明的合成方法與文獻已報道的相比較，操作簡單，總收率相對較高，可以避免使用毒性很大的金屬，如OsO₄等，而且在最后的還原步驟中，可以采用不同的還原方法分別得到不同的氨基糖。

附圖說明

圖1、圖2分別為化合物1的¹H NMR圖，¹³C NMR圖。

圖3為化合物2的¹H NMR圖。

圖4為化合物4的¹H NMR圖。

圖5為化合物5的¹H NMR圖。

圖6、圖7分別為化合物6的¹H NMR圖，¹³C NMR圖。

圖8為化合物7的¹H NMR圖。

圖9、圖10分別為化合物8的¹H NMR圖，¹³C NMR圖。

圖11為化合物10的¹H NMR圖。

圖12為化合物14的¹H NMR圖。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。實施例中未注明具體技術(shù)或條件者，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻所描述的技術(shù)或條件，或者按照產(chǎn)品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可通過正規(guī)渠道商購買得到的常規(guī)產(chǎn)品。

實施例1

本實施例提供下式10所示化合物的合成方法，包括以下步驟：

(1)合成化合物1

稱取L-鼠李糖(6.10g，37.16mmol)置于干燥的燒瓶中，取甲醇(試劑級)50mL將其溶解，向溶液中滴加乙酰氯(0.25mL，3.72mmol)，加熱至回流，反應(yīng)6～12h后，反應(yīng)液冷卻至室溫。冰浴下加入碳酸氫鈉粉末中和，過濾，濃縮。用乙酸乙酯-甲醇體系(淋洗劑：乙酸乙酯/甲醇＝60/1)柱分離，得到化合物1，產(chǎn)率95％。其反應(yīng)方程式如下：

化合物1的¹H NMR(核磁共振氫譜)見圖1，¹³C NMR(核磁共振碳譜)見圖2。

化合物1的結(jié)構(gòu)表征：¹H NMR(400MHz,MeOD)δ4.55(d,J＝1.2Hz,1H)，3.77(dd,J＝1.6Hz,1H),3.52(m,1H),3.34(s,OMe),3.31-3.30(m,2H),1.26(d,J＝6.4,3H).

¹³C NMR(100MHz,MeOD)δ102.81(C-1),74.00(C-5),72.46(C-2),72.19(C-4),69.63(C-3),55.14(OMe),18.02(C-6).

(2)合成化合物2

稱取化合物1(677mg，3.80mmol)、樟腦磺酸(44mg，0.19mmol)放于燒瓶中，氬氣氛圍中注入二氯甲烷，冰浴下逐滴注入原乙酸三甲酯(1.0mL，7.86mmol)，原料逐漸溶解，反應(yīng)30min。用二氯甲烷將反應(yīng)液稀釋，倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，再用二氯甲烷萃取三次，合并有機相用無水MgSO4干燥，濃縮。用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離(淋洗劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/3)，得到化合物2，產(chǎn)率97％。。其反應(yīng)方程式如下：

化合物2的¹H NMR見圖3。

化合物2的結(jié)構(gòu)表征：¹H NMR(400MHz,CD₃COCD₃)δ4.82(d,J＝2.4Hz,H-1),4.42(dd,J＝7.2,4.8Hz,1H),3.98(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),3.83(m,1H),3.79(dd,J＝4.8,2.8Hz,1H),3.39(s,OMe),3.37(s,OMe),1.50(s,3H,CH₃COMe),1.27(d,J＝6.4Hz,H-6).

(3)合成化合物3

稱取化合物2(2.11g,9.01mmol)置于燒瓶中，用二氯甲烷將其溶解，并注入適量三乙胺(6.3mL，45.20mmol)，得到化合物2的溶液。另取一個燒瓶，稱取硫磺三氧吡啶絡(luò)合物(3.58g，22.47mmol)并用無水二甲基亞砜溶解，冰浴下將化合物2的溶液逐滴加入反應(yīng)瓶中，冰浴下攪拌6h。反應(yīng)液用乙醚稀釋，蒸餾水洗滌，飽和硫酸銅溶液洗滌，飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO4干燥，濃縮。用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離(淋洗劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)，得到化合物3，產(chǎn)率76％。其反應(yīng)方程式如下：

(4)合成化合物4

稱取化合物3(957.8mg，4.12mmol)置于燒瓶中，用試劑級的甲醇溶解，并置于冰浴中，稱取適量硼氫化鈉(156mg，4.12mmol)加入其中，30min后反應(yīng)完全，濃縮，用二氯甲烷稀釋，將其傾入水中，再用二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO4干燥，濃縮。用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離(淋洗劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得到化合物4，收率96％。其反應(yīng)方程式如下：

化合物4的¹H NMR見圖4。

化合物4的結(jié)構(gòu)表征：¹H NMR(400MHz,CD₃COCD₃)δ4.80(d,1.6Hz,H-1),4.36(dd,J＝6.8,4.4Hz,1H),4.08(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),3.85(qd,J＝6.5,2.1Hz,1H),3.72-3.67(m,1H),3.36(s,OMe),3.23(s,OMe),1.59(s,3H,CH₃COMe),1.26(J＝6.8Hz,H-6).

(5)合成化合物5

稱取化合物4(70.6mg，0.3mmol)、氫化鈉(25mg，0.63mmol)和四丁基碘化銨(5mg，0.013mmol)置于燒瓶中，氬氣氛圍中注入無水N,N-二甲基甲酰胺將其溶解，再注入適量芐溴(54μL，0.45mmol)，室溫攪拌過夜。反應(yīng)液用乙醚稀釋，后用蒸餾水洗滌，飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO4干燥，濃縮。用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離(淋洗劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)，得到化合物5，產(chǎn)率97％。其反應(yīng)方程式如下：

化合物5的¹H NMR見圖5。

化合物5的結(jié)構(gòu)表征：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36-729(5H,Ph),4.74,4.60(d,J＝12Hz,2H,CH₂Ph),4.70(dd,J＝6.4,3.6Hz,1H),4.40(d,J＝4.8Hz,1H),4.12(m,1H),3.85(dq,J＝12.8,6.4Hz,1H),3.55(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),3.47(s,OMe),3.31(s,OMe),1.67(s,3H),1.31(d,J＝6Hz,H-6).

(6)合成化合物6

稱取化合物5置于燒瓶中，注入無水N,N-二甲基甲酰胺將其溶解，冰浴下向其中加入乙酸水溶液(2mL，80％)，攪拌2h后TLC檢測已水解完全，加入乙醚稀釋，傾入冰的飽和碳酸氫鈉水溶液中，中和至pH值為中性，乙醚萃取，合并有機相再用飽和氯化鈉溶液反萃兩次，無水MgSO4干燥，濃縮。用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離(淋洗劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/4,1/3)，得到化合物6，產(chǎn)率75％。其反應(yīng)方程式如下：

化合物6的¹H NMR見圖6，¹³C NMR見圖7。

化合物6的結(jié)構(gòu)表征：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41-7.27(5H,Ph),4.90(d,J＝4Hz,H-2),4.83,4.64(d,2H,CH₂Ph),4.75(s,H-1),4.00(dt,J＝10.0,4.0Hz,H-3),3.94(dd,J＝13.2,6.8Hz,H-5),3.55(d,J＝3.2Hz,H-4),3.35(s,3H,OMe),2.59(d,J＝10.4Hz,3-OH),2.10(s,COCH₃),1.35(d,J＝6.8Hz,H-6).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ171.28(COCH₃),138.55(1C,Ph),128.42(2C,Ph),127.73(1C,Ph),127.50(2C,Ph),98.99(C-1),78.85(C-4),75.88(C-2),70.51(CH₂Ph),66.19(C-5),66.06(C-3),55.07(OMe),21.10(COCH₃),16.78(C-6).

(7)合成化合物7

稱取化合物6(1.52g，4.90mmol)置于燒瓶中，用二氯甲烷溶解，得化合物6的溶液；另取一個干燥的燒瓶作為反應(yīng)瓶，并稱取適量的PCC(即氯鉻酸吡啶嗡鹽，4.23g，19.6mmol)、無水乙酸鈉(2.41g，29.38mmol)和3 AMS(即3A分子篩，1.5g)放入其中。氬氣氛圍中注入無水二氯甲烷，冰浴下向其中加入化合物6的溶液，室溫攪拌4h后反應(yīng)完全，加入適量的硅膠粉末拌樣濃縮至粉末狀，用硅藻土裝柱，乙醚淋洗，濃縮至剩余溶液(60mL)時，將其傾入飽和碳酸氫鈉溶液中和至中性，用乙醚萃取，合并有機相再用飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO4干燥，濃縮。用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離(淋洗劑：乙酸乙酯/石油醚＝1:6)，得到化合物7，產(chǎn)率91％。其反應(yīng)方程式如下：

化合物7的¹H NMR見圖8。

化合物7的結(jié)構(gòu)表征：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.28(5H,Ph),5.85(d,J＝8Hz,H-2),5.12(d,J＝4Hz,H-1),4.73,4.36(d,J＝11.6Hz,CH₂Ph),4.15(qd,J＝1.2Hz,H-5),3.68(d,J＝1.6Hz,H-4),3.41(s,OMe),2.23(s,3H,COCH₃),1.36(d,J＝6.8Hz,H-6).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ200.63(C-3),170.66(COCH₃),137.49(1C,Ph),129.37(2C,Ph),129.28(2C,Ph),129.03(1C,Ph),101.40(C-1),84.31(C-4),75.24(1C),72.76(1C),69.62(1C),56.36(OMe),21.43(COCH₃),16.38(C-6).

(8)合成化合物8

稱取化合物7(20mg，0.065mmol)置于燒瓶中，用試劑級的甲醇溶解，加入碳酸氫鈉粉末(9.8mg，0.12mmol)，在冰浴下加入羥胺鹽酸鹽(6.8mg，0.098mmol)，攪拌20min后撤離冰浴室溫攪拌，1h后TLC檢測反應(yīng)完全。用二氯甲烷稀釋后傾入飽和碳酸氫鈉溶液，二氯甲烷萃取三次，合并有機相并用飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO4干燥，濃縮。用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離(淋洗劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到化合物8，產(chǎn)率72％。。其反應(yīng)方程式如下：

化合物8的¹H NMR見圖9，¹³C NMR見圖10。

化合物8的結(jié)構(gòu)表征：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(s,N-OH),7.38-7.28(m,5H,Ph),5.79(d,J＝3.6Hz,H-2),4.94(d,J＝3.6Hz,H-1),4.83(d,J＝1.2Hz,H-4),4.00(dt,J＝18.4,6.8Hz,H-5),3.42(s,OMe),2.18(s,COCH₃),1.30(d,J＝6.4Hz,H-6).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ169.83(COCH₃),150.46(C＝N),137.63(1C,Ph),128.29(2C,Ph),128.26(2C,Ph),127.82(1C,Ph),98.58(C-1),71.07(1C),69.52(1C)，68.14(1C),66.88(1C),20.68(1C),15.88(1C).

(9)合成化合物9

稱取化合物8(120mg，0.37mmol)置于燒瓶中，用冰乙酸將其溶解轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜中，稱取催化量鈀碳(10％，40mg，0.038mmol)放入其中，于氫氣氛中加壓至550psi，升溫至55℃，磁力攪拌，反應(yīng)60h后停止反應(yīng)，TLC檢測原料反應(yīng)完全。用硅藻土過濾，乙醇淋洗，濃縮得到化合物9。其反應(yīng)方程式如下：

(10)合成化合物10

稱取化合物9(69.2mg，0.32mmol)置于燒瓶中，分別加入適量吡啶(1mL)和乙酸酐(0.2mL)室溫攪拌，6h后TLC檢測原料已反應(yīng)完全。反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，傾入冰的飽和碳酸氫鈉溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有機相，用飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO4干燥，濃縮。用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離(淋洗劑：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)，得到化合物10，產(chǎn)率95％。其反應(yīng)方程式如下:

化合物10的¹H NMR見圖11。

化合物10的結(jié)構(gòu)表征：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.81(br,d,J＝10Hz,NH),5.16(t,J＝4.4Hz,H-2),4.97(d,J＝2.8Hz,H-4),4.87(d,J＝3.2Hz,H-1),4.38(m,H-3)，4.13(dd,J＝11.2,6.8Hz,H-5),3.47(s,OMe),2.15(s,COCH₃),2.09(s,COCH₃),2.03(s,COCH₃),1.13(d,J＝6.8Hz,H-6).

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ170.77,170.69,170.43(3C,COCH₃),99.10(C-1),72.51(C-4),66.07(1C),62.32(1C),56.82(1C),49.45(1C),24.36(1C),21.73(1C),21.67(1C),16.79(1C).

實施例2

本實施例提供下式11所示化合物的合成方法，其與實施例1的區(qū)別僅在于步驟10)不同。

式11所示的化合物的合成方法其步驟10)包括稱取化合物9、氫化鈉和四丁基碘化銨置于燒瓶中，氬氣氛圍中注入無水N,N-二甲基甲酰胺將其溶解，再注入適量芐溴，室溫攪拌過夜。反應(yīng)液用乙醚稀釋，后用蒸餾水洗滌，飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO₄干燥，濃縮；用乙酸乙酯-石油醚體系柱分離得到化合物11。其反應(yīng)方程式如下：

實施例3

本實施例提供下式12所示化合物的合成方法，其與實施例1的區(qū)別僅在于步驟9)稱取化合物8(63mg，0.19mmol)置于燒瓶中，用干燥甲苯共沸三次并抽干，抽空換氬三次，注入無水四氫呋喃(1mL)將其溶解。另取一個10mL燒瓶作為反應(yīng)瓶，稱取四氫鋁鋰(25.5mg，0.67mmol)置于其中，抽空換氬三次，注入無水四氫呋喃(0.5mL)，在冰浴下將原料的四氫呋喃溶液注入其中，恢復(fù)至室溫后升高溫度至回流。反應(yīng)液從無色逐漸變?yōu)辄S色，4h后經(jīng)TLC檢測原料已反應(yīng)完全，冷卻至室溫，向其中依次加入蒸餾水(30μL)，氫氧化鈉水溶液(15％，30μL)，蒸餾水(90μL)，攪拌20min，加入無水MgSO₄，攪拌30min，用混合溶劑(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)淋洗過濾，濃縮，得到化合物12。

實施例4

本實施例提供下式13所示化合物的合成方法，其包括首先按實施例3的方法制備得到化合物12，

然后以式12所示化合物為原料，通過以下步驟制備：取化合物12置于反應(yīng)瓶中，依次加入重蒸吡啶(1mL)，苯甲酰氯(0.3mL)，N,N-二甲氨基吡啶(5mg)，室溫攪拌，6h后經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，傾入冰的飽和碳酸氫鈉水溶液中，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有機相，飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO₄干燥，濃縮。柱色譜梯度分離(乙醚/石油醚＝4/1，乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得糖漿狀化合物13，產(chǎn)率75％，其反應(yīng)方程式如下：

實施例5

本實施例參考實施例1中合成化合物10的方法，具體通過以下步驟制備：向化合物12中依次加入重蒸吡啶(1mL)，乙酸酐(0.3mL)，N,N-二甲氨基吡啶(5mg)，室溫攪拌，6h后經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完全。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，傾入冰的飽和碳酸氫鈉水溶液中，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有機相，飽和氯化鈉溶液反萃，無水MgSO₄干燥，濃縮。柱色譜梯度分離(乙醚/石油醚＝4/1，乙酸乙酯/石油醚＝3/1)，得糖漿狀化合物14，產(chǎn)率75％。其反應(yīng)方程式如下：

化合物14的¹H NMR見圖12。

化合物14的結(jié)構(gòu)表征：¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41-7.32(m,5H,Ph),5.53(br,d,J＝8.4Hz,NH),5.10(dd,J＝11.2,3.2Hz,H-2),4.84,4.43(d,J＝12Hz,2H,CH₂Ph),4.78(d,J＝3.6Hz,H-1),4.49(m,H-3),4.04(q,J＝6.4Hz,H-5),3.68(d,J＝2.8Hz,H-4),3.40(s,OMe),2.06(s,COCH₃),1.64(s,NHCOCH₃),1.28(d,J＝6.4Hz,H-6).

雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎(chǔ)上，可以對之作一些修改或改進，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎(chǔ)上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。