本發(fā)明涉及多肽藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種醋酸格拉替雷的制備方法。
背景技術(shù)：
被稱作醋酸格拉替雷（Glatiramer acetate，GA）的、不是都具有相同氨基酸序列的多肽混合物在商標(biāo)名Copaxone下進(jìn)行市售，其包括這樣的多肽的醋酸鹽，所述多肽分別以0.141,0.427,0.095和0.338的平均摩爾級(jí)分包含L-谷氨酸，L-丙氨酸，L-絡(luò)氨酸，L-賴氨酸。Copaxone的平均分子量為4700-11000道爾頓。在化學(xué)上，醋酸格拉替雷被稱為含有L-丙氨酸，L-賴氨酸，L-絡(luò)氨酸，L-谷氨酸的聚合物醋酸鹽。它的結(jié)構(gòu)式是：
(Glu，Ala，Lys，Tyr)x.XCH3COOH
(C5H9NO4.C3H7NO2.C6H14N2O2.C9H11NO3)x.XC2H4O2
CAS:147245-92-9。
醋酸格拉替雷被批準(zhǔn)用于在患有間歇復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化的患者中減少?gòu)?fù)發(fā)的頻率。多發(fā)性硬化被歸類為自體免疫性疾病。還已經(jīng)公開了將醋酸格拉替雷用于治療其它自體免疫疾?。≧.Aharoni等的公開號(hào)US2002/0055466 A1），炎性非自體免疫疾?。╒.Wee Yong等的公開號(hào)US2005/0014694 A1；和公開于2002年6月20日的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?002/0077278 A1，（Young等）），并且用于促進(jìn)神經(jīng)再生和/或防止或抑制繼發(fā)變性，所述繼發(fā)變性可以接著原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷發(fā)生（M.Eisenbach-Schwartz等的公開號(hào)US2003/0004099 A1；和公開于2002年3月28日的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?002/0037848（Eisenbach-Schwartz））。此外，公開了將醋酸格拉替雷用于治療免疫介導(dǎo)疾?。ɡ?，授權(quán)于2003年2月4日的美國(guó)專利號(hào)6514938 B1（Gad等）；公布于2001年8月23日的PCT國(guó)際公開號(hào)WO 00/27417，（Aharoni等））以及與脫髓鞘作用相關(guān)的疾?。ü加?001年12月27日的PCT國(guó)際公開號(hào)WO-1/97846，（Moses等））。
在上述專利中詳細(xì)描述的制備方法包括使被保護(hù)的多肽與在乙酸中的33%氫溴酸反應(yīng)（1998年9月1日授權(quán)于Konfino等的美國(guó)專利號(hào)5800808）。這種去保護(hù)反應(yīng)將Gama芐基保護(hù)基從谷氨酸殘基的5-羧酸酯上去除，并且將所述聚合物裂解為更小的多肽以形成三氟乙?；嚯模?998年9月1日授權(quán)于Konfino等的美國(guó)專利號(hào)5800808）。獲得介于7000±2000道爾頓的正確平均分子量的GA所需要的時(shí)間取決于反應(yīng)溫度和被保護(hù)的醋酸格拉替雷的分子量模式（1998年9月1日授權(quán)于Konfino等的美國(guó)專利號(hào)5800808）。測(cè)試反應(yīng)在不同的時(shí)間階段在每個(gè)批次上進(jìn)行，以確定在給定溫度上獲得正確分子量模式的三氟乙?；嚯乃枰姆磻?yīng)時(shí)間。反應(yīng)所需要的時(shí)間的量的范圍，例如介于10和50小時(shí)之間。此外，美國(guó)專利號(hào)5981589,6048898,6054430,6342476,6362161和6620847還涉及用于制備多肽的混合物，包括GA的組合物和方法。
國(guó)內(nèi)外關(guān)于格拉替雷制備報(bào)道的報(bào)道很多，如美國(guó)專利3849550、5800808和美國(guó)專利公開案第2006/0172942號(hào)、第2006/0154862號(hào)、第2007/0141663號(hào)等。這些專利所涉及到的制備方法是通過(guò)L-丙氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸-γ-芐酯、L-ε-三氟乙?；嚢彼岬腘-甲酸酐（NCA）在無(wú)水1,4-二氧六環(huán)中，使用二乙胺引發(fā)進(jìn)行隨機(jī)聚合，以產(chǎn)生受保護(hù)的多肽。γ-芐基基團(tuán)的脫保護(hù)是通過(guò)室溫下在溴化氫/乙酸中攪拌受保護(hù)的多肽來(lái)實(shí)現(xiàn)的。同時(shí)，該條件也可以切割共聚物。下一步通過(guò)哌啶處理可以脫除ε-三氟乙?；?。最后通過(guò)透析純化共聚物，得到醋酸格拉替雷。在此方法中，合成聚合物采用的氨基酸單體為氨基酸NCA，氨基酸NCA的質(zhì)量會(huì)直接影響聚合物的質(zhì)量（包括聚合物的平均分子量、分子量分布、雜質(zhì)種類及含量等），從而導(dǎo)致終產(chǎn)品醋酸格拉替雷的質(zhì)量問(wèn)題，例如平均分子量偏大或偏小、分子量分布增寬；產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性問(wèn)題對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)影響較大，不利于大規(guī)模安全生產(chǎn)。
由N-羧基酸酐（NCA）制備多肽混合物(如，醋酸格拉替雷）時(shí)，N-羧基酸酐的品質(zhì)，尤其是游離氯離子含量，對(duì)于聚合反應(yīng)和產(chǎn)物的品質(zhì)影響很大。特別地，如果N-羧基酸酐不能達(dá)到應(yīng)有規(guī)格，醋酸格拉替雷的平均分子量和氨基酸組成都會(huì)達(dá)不到應(yīng)有的范圍:醋酸格拉替雷的氨基酸摩爾比大約是0.392-0.462:0.129-0.153:0.300-0.374:0.086-0.100,平均分子量大約5000-9000道爾頓。
現(xiàn)有技術(shù)中，合成聚合物采用的氨基酸NCA只有簡(jiǎn)單的制備方法，未發(fā)現(xiàn)明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及合成合格單體的詳細(xì)方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
針對(duì)以上問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種醋酸格拉替雷的制備方法，該方法操作簡(jiǎn)便，合格率高，通過(guò)控制氨基酸單體質(zhì)量可穩(wěn)定平均分子量的大小，分子量分布，適于工業(yè)化，可以有效解決背景技術(shù)中的問(wèn)題。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：一種醋酸格拉替雷的制備方法，包括如下步驟：
S1、制備四個(gè)氨基酸NCA單體，分別為丙氨酸單體、賴氨酸單體、酪氨酸單體和谷氨酸單體；其化學(xué)式依次如下：
S2、以四個(gè)氨基酸NCA單體為原料，制備白色紙狀固體Polymer-1；其化學(xué)式為：
S3、以步驟S2得到的制備白色紙狀固體Polymer-1，制備白色固體Polymer-2，其化學(xué)式為：
S4、制備醋酸格拉替雷，在10L反應(yīng)瓶中加入80.0g的Polymer-2、4L的水和250mL的哌啶，氬氣保護(hù)，23-25℃避光攪拌反應(yīng)24小時(shí)，得到淺黃色反應(yīng)液；反應(yīng)液過(guò)濾，選擇3KDa膜包，依次堿液、去離子水清洗膜包；將反應(yīng)液通過(guò)超濾設(shè)備濃縮至700mL，加入去離子水700mL稀釋，再超濾至反應(yīng)液體積為700mL，循環(huán)超濾至體系的pH值為10～11；將反應(yīng)濃縮液轉(zhuǎn)移到1L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌下，加入乙酸調(diào)節(jié)體系的pH值為3.0，攪拌一小時(shí)；將反應(yīng)濃縮液再通過(guò)超濾設(shè)備，用去離子水洗濾，直至反應(yīng)液的pH值至5.0-6.0；濾液分裝，凍干，得到白色絮狀固體即醋酸格拉替雷；其化學(xué)式為：
優(yōu)選的，所述谷氨酸單體的制備方法如下：
S2.1、在2L反應(yīng)瓶中加入63.6g的L-谷氨酸-γ-芐酯，640mL的無(wú)水THF，并抽真空通氬氣置換三次，在氬氣保護(hù)下攪拌加熱至55℃；
S2.2、將32.0g三光氣固體溶于100mL無(wú)水THF中，轉(zhuǎn)移到250mL的恒壓滴液漏斗中，抽真空通氬氣置換三次，10-15分鐘滴加到反應(yīng)液內(nèi)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)；
S2.3、反應(yīng)結(jié)束冷至室溫，抽濾除去雜質(zhì)，并在20℃環(huán)境下，攪拌下將濾液滴入干燥的2000mL正己烷中，在1小時(shí)內(nèi)滴完，析出大量白色沉淀，然后在0～-5℃下靜置析晶3小時(shí)；
S2.4、將濾餅后的濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末即其NCA單體。
S2.5、將此單體55.0g溶于干燥的150mL的THF中，攪拌下滴加450mL的干燥正己烷，滴完冷至0-5℃，攪拌三小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末，得高純度谷氨酸單體。
優(yōu)選的，所述酪氨酸單體的制備方法如下：
S3.1、在1L反應(yīng)瓶中加入48.0g的O-芐基-L-酪氨酸，480mL的無(wú)水THF，抽真空通氬氣置換三次，氬氣保護(hù)下攪拌加熱至55℃；
S3.2、將24.0g的三光氣固體溶于70mL的無(wú)水THF中，轉(zhuǎn)移到250mL的恒壓滴液漏斗中，抽真空通氬氣置換三次，10-15分鐘滴加到反應(yīng)液內(nèi)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)；
S3.3、反應(yīng)結(jié)束冷至室溫，抽濾除去雜質(zhì)；并在20℃環(huán)境下，攪拌下將濾液滴入干燥的1500mL正己烷中，在1小時(shí)內(nèi)滴完，析出大量黃白色沉淀，0～-5℃下靜置析晶3小時(shí)；
S3.4、進(jìn)行抽濾，并將濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得灰白色粉末即其NCA單體；
S3.5、將40.0g的此單體溶于干燥的120mLTHF中，攪拌下滴加400mL的干燥正己烷，滴完冷至0-5℃，攪拌三小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末，得高純度酪氨酸單體。
優(yōu)選的，所述賴氨酸單體的制備方法如下：
S4.1、在2L反應(yīng)瓶中加入150.0g的N-6-三氟乙酰-L-賴氨酸以及1500mL的無(wú)水THF，抽真空通氬氣置換三次，氬氣保護(hù)下攪拌加熱至55℃；
S4.2、將78.0g的三光氣固體溶于140mL的無(wú)水THF中，轉(zhuǎn)移到250mL的恒壓滴液漏斗中，抽真空通氬氣置換三次，滴加到反應(yīng)液內(nèi)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)；
S4.3、反應(yīng)結(jié)束冷至室溫，抽濾除去雜質(zhì)，濾液在40℃以下濃縮至1L體積；并在20℃環(huán)境下，攪拌下將濾液滴入4000mL的干燥正己烷中，在1小時(shí)內(nèi)滴完，析出大量白色沉淀，0～-5℃下靜置析晶3小時(shí)；
S4.4、經(jīng)過(guò)抽濾，將濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末即其NCA單體；
S4.5、將150.0g此單體溶于500mL干燥的THF中，攪拌下滴加1500mL的干燥正己烷，滴完冷至0-5℃，攪拌三小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末，即高純度賴氨酸單體。
優(yōu)選的，所述丙氨酸單體的制備方法如下：
S5.1、在5L反應(yīng)瓶中加入70.0g的L-丙氨酸以及3500mL的無(wú)水THF，抽真空通氬氣置換三次，氬氣保護(hù)下攪拌加熱至55℃；
S5.2、將113.0g的三光氣固體溶于300mL的無(wú)水THF中，轉(zhuǎn)移到500mL的恒壓滴液漏斗中，抽真空通氬氣置換三次，滴加到反應(yīng)液內(nèi)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)；
S5.3、反應(yīng)結(jié)束冷至室溫，抽濾除去雜質(zhì)，濾液在40℃以下濃縮至500mL體積；并在20℃環(huán)境下，攪拌下將濾液滴入2000mL干燥的正己烷中，1小時(shí)滴完，析出大量淡粉色沉淀，0～-5℃下靜置析晶3小時(shí)；
S5.4、經(jīng)過(guò)抽濾，并將濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末即其NCA單體；
S5.5、將60.0g的此單體溶于200mL干燥的THF中，攪拌下滴加1000mL干燥的正己烷，滴完冷至0-5℃，攪拌三小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末，即高純度NCA單體。
優(yōu)選的，所述白色紙狀固體Polymer-1的制備方法如下：
S6.1、精確稱量四個(gè)氨基酸NCA單體，分別為丙氨酸單體40.0g；賴氨酸單體64.0g；酪氨酸單體20.6g；谷氨酸單體28.6g；置入3L的四口瓶中；抽真空氬氣置換三次；
S6.2、在氬氣氛下，加入1600mL干燥的二氧六環(huán)，真空氬氣置換三次；
S6.3、在22～24℃下攪拌至固體全部溶解；一次性加入經(jīng)干燥重蒸的二乙基胺的二氧六環(huán)溶液，25℃攪拌24小時(shí)；
S6.4、將反應(yīng)液在攪拌下慢慢滴加至12L的去離子水中，3小時(shí)滴完，抽濾，濾餅用純水洗滌；
S6.5、將濾餅搗碎后轉(zhuǎn)入燒瓶中，加入12L純水，劇烈攪拌1小時(shí)，抽濾，再重復(fù)打漿一次；抽濾得白色紙狀固體，真空60℃干燥6～8小時(shí)至失重<0.1g，得到白色紙狀固體Polymer-1。
優(yōu)選的，所述白色紙狀固體Polymer-2的制備方法如下：
S7.1、在2L反應(yīng)瓶中加入5.0g的苯酚、110.0g的POLYMER-1，加入900mL的HBr-乙酸溶液，氬氣保護(hù)，23-25℃避光攪拌反應(yīng)16小時(shí)，得到深紅色反應(yīng)液；
S7.2、反應(yīng)液用3倍量正己烷萃取三次，將反應(yīng)液在攪拌下滴加到8L的去離子水中，三小時(shí)滴完，繼續(xù)攪拌一小時(shí)；
S7.3、經(jīng)過(guò)抽濾，將濾餅用純水洗滌；得到淺白色固體，真空40℃干燥，得到白色固體Polymer-2。
本發(fā)明的有益效果：
本發(fā)明的方案操作簡(jiǎn)便，合格率高，通過(guò)控制氨基酸單體質(zhì)量可穩(wěn)定平均分子量的大小，分子量分布，適于工業(yè)化。
具體實(shí)施方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，以下結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明。應(yīng)當(dāng)理解，此處所描述的具體實(shí)施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
實(shí)例一：
操作步驟：
在2L反應(yīng)瓶中加入L-谷氨酸-γ-芐酯（63.6g，0.27mol），無(wú)水THF（640mL），抽真空通氬氣置換三次，氬氣保護(hù)下攪拌加熱至55℃；將三光氣（32.0g，0.11mol）固體溶于無(wú)水THF（100mL）中，轉(zhuǎn)移到250mL的恒壓滴液漏斗中，抽真空通氬氣置換三次，10-15分鐘滴加到反應(yīng)液內(nèi)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束冷至室溫，抽濾除去雜質(zhì)；20℃下，攪拌下將濾液滴入干燥的正己烷（2000mL）中，1小時(shí)滴完，析出大量白色沉淀，0～-5℃下靜置析晶3小時(shí)；抽濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末即其NCA單體約（57.0g）。將此單體（55.0g）溶于干燥的THF（150mL）中，攪拌下滴加干燥正己烷（450mL），滴完冷至0-5℃，攪拌三小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末，得高純度谷氨酸單體（50.0g）。
實(shí)例二：
操作步驟：
在1L反應(yīng)瓶中加入O-芐基-L-酪氨酸（48.0g，0.18mol），無(wú)水THF（480mL），抽真空通氬氣置換三次，氬氣保護(hù)下攪拌加熱至55℃；將三光氣（24.0g，0.08mol）固體溶于無(wú)水THF（70mL）中，轉(zhuǎn)移到250mL的恒壓滴液漏斗中，抽真空通氬氣置換三次，10-15分鐘滴加到反應(yīng)液內(nèi)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束冷至室溫，抽濾除去雜質(zhì)；20℃下，攪拌下將濾液滴入干燥的正己烷（1500mL）中，1小時(shí)滴完，析出大量黃白色沉淀，0～-5℃下靜置析晶3小時(shí)；抽濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得灰白色粉末即其NCA單體約（42.0g）。將此單體（40.0g）溶于干燥的THF（120mL）中，攪拌下滴加干燥正己烷（400mL），滴完冷至0-5℃，攪拌三小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末，得高純度酪氨酸單體（37.0g）。
實(shí)例三：
操作步驟：
在2L反應(yīng)瓶中加入N-6-三氟乙酰-L-賴氨酸（150.0g，0.62mol），無(wú)水THF（1500mL），抽真空通氬氣置換三次，氬氣保護(hù)下攪拌加熱至55℃；將三光氣（78.0g，0.27mol）固體溶于無(wú)水THF（140mL）中，轉(zhuǎn)移到250mL的恒壓滴液漏斗中，抽真空通氬氣置換三次，滴加到反應(yīng)液內(nèi)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束冷至室溫，抽濾除去雜質(zhì)，濾液在40℃以下濃縮至1L體積；20℃下，攪拌下將濾液滴入干燥的正己烷（4000mL）中，1小時(shí)滴完，析出大量白色沉淀，0～-5℃下靜置析晶3小時(shí)；抽濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末即其NCA單體約（152.0g）。將此單體（150.0g）溶于干燥的THF（500mL）中，攪拌下滴加干燥正己烷（1500mL），滴完冷至0-5℃，攪拌三小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末，即高純度賴氨酸單體（130.0g）。
實(shí)例四：
操作步驟：
在5L反應(yīng)瓶中加入L-丙氨酸（70.0g，0.80mol），無(wú)水THF（3500mL），抽真空通氬氣置換三次，氬氣保護(hù)下攪拌加熱至55℃；將三光氣（113.0g，0.38mol）固體溶于無(wú)水THF（300mL）中，轉(zhuǎn)移到500mL的恒壓滴液漏斗中，抽真空通氬氣置換三次，滴加到反應(yīng)液內(nèi)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束冷至室溫，抽濾除去雜質(zhì)，濾液在40℃以下濃縮至500mL體積；20℃下，攪拌下將濾液滴入干燥的正己烷（2000mL）中，1小時(shí)滴完，析出大量淡粉色沉淀，0～-5℃下靜置析晶3小時(shí)；抽濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末即其NCA單體約（66.0g）。將此單體（60.0g）溶于干燥的THF（200mL）中，攪拌下滴加干燥正己烷（1000mL），滴完冷至0-5℃，攪拌三小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用少量干燥正己烷洗滌，然后25℃真空干燥得白色粉末，即高純度丙氨酸單體（52.0g）。
實(shí)例五：
操作步驟：
精確稱量四個(gè)氨基酸NCA單體（丙氨酸單體40.0g，0.35mol；賴氨酸單體64.0g，0.48mol；酪氨酸單體20.6g，0.07mol；谷氨酸單體28.6g，0.11mol；），置入3L的四口瓶中；抽真空氬氣置換三次；在氬氣氛下，加入干燥的二氧六環(huán)（1600mL），真空氬氣置換三次。22～24℃下攪拌至固體全部溶解；一次性加入經(jīng)干燥重蒸的二乙基胺的二氧六環(huán)溶液（1mL二乙胺+20mL二氧六環(huán)），25℃攪拌24小時(shí)；將反應(yīng)液在攪拌下慢慢滴加至去離子水（12L）中，3小時(shí)滴完，抽濾，濾餅用純水洗滌；濾餅搗碎后轉(zhuǎn)入燒瓶中，加入12L純水，劇烈攪拌1小時(shí)，抽濾，再重復(fù)打漿一次；抽濾得白色紙狀固體，真空60℃干燥6～8小時(shí)至失重<0.1g，得到白色紙狀固體Polymer-1（119.0g）。
實(shí)例六：
操作步驟：
在2L反應(yīng)瓶中加入苯酚（5.0g）、POLYMER-1（110.0g），加入HBr-乙酸溶液（900mL），氬氣保護(hù)，23-25℃避光攪拌反應(yīng)16小時(shí)，得到深紅色反應(yīng)液；反應(yīng)液用3倍量正己烷萃取三次，將反應(yīng)液在攪拌下滴加到去離子水（8L）中，三小時(shí)滴完，繼續(xù)攪拌一小時(shí)，抽濾，濾餅用純水洗滌；得到淺白色固體，真空40℃干燥，得到白色固體Polymer-2（87.0g）。
實(shí)例七：
操作步驟：
在10L反應(yīng)瓶中加入Polymer-2（80.0g）、水（4L）和哌啶（250mL），氬氣保護(hù)，23-25℃避光攪拌反應(yīng)24小時(shí)，得到淺黃色反應(yīng)液；反應(yīng)液過(guò)濾，選擇3KDa膜包，依次堿液、去離子水清洗膜包；將反應(yīng)液通過(guò)超濾設(shè)備濃縮至700mL，加入去離子水700mL稀釋，再超濾至反應(yīng)液體積為700mL，循環(huán)超濾至體系的pH值為10～11；將反應(yīng)濃縮液轉(zhuǎn)移到1L反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌下，加入乙酸調(diào)節(jié)體系的pH值為3.0，攪拌一小時(shí)；將反應(yīng)濃縮液再通過(guò)超濾設(shè)備，用去離子水洗濾，直至反應(yīng)液的pH值至5.0-6.0；濾液分裝，凍干，得到白色絮狀固體即醋酸格拉替雷（51.0g）。
本發(fā)明的方案操作簡(jiǎn)便，合格率高，通過(guò)控制氨基酸單體質(zhì)量可穩(wěn)定平均分子量的大小，分子量分布，適于工業(yè)化。
以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。