本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種改進的右蘭索拉唑不對稱氧化反應及其后處理方法。
背景技術：
日本武田公司研發(fā)并于2009年2月在美國上市上市治療食管炎治療的新藥“右蘭索拉唑” （Dexlansoprazole，(R)-Lansoprazole，CAS號: 138530-94-6，化學名：（R）-2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亞磺?；鵠-1H-苯并咪唑），其結構如式(I)所示。該藥是質子泵抑制劑蘭索拉唑的對映體，又被稱為右旋蘭索拉唑，用于治療與非糜爛性胃食管反流病相關的胃灼熱及不同程度的糜爛性食道炎。
臨床試驗證明該化合物具有抗?jié)?活性，能夠抑制胃酸分泌、保護胃黏膜，具有低毒性特點。具有很好的市場前景。
目前對于制備右蘭索拉唑的方法主要通過手性試劑拆分、手性柱分離和不對稱氧化等方法。手性拆分和手性柱分離方法對消旋體蘭索拉唑進行拆分一方面效率低而且會浪費一半的蘭索拉唑原料；而采用對蘭索拉唑硫醚的不對稱氧化方法相對更加簡便高效，具有明顯優(yōu)勢。這也成為目前人們主要的研究方向。例如眾多的現(xiàn)有技術都公開此類方法，包括DE4035455、WO94/27988、WO9602535、WO9208716、WO4628098、CN95194956、US69822275、CN00809063.7、WO9602535、CN1808706、WO99/38512、WO99/38513等等。
通常拆分方法需要經(jīng)過多次拆分才能得到光學純度的成品，操作復雜，不利于放大生產。氧化反應雖然一定程度能夠克服上述缺陷，但是自身仍然存在一定問題，比如氧化劑容易將硫醚深度氧化成砜類雜質，而由于砜和亞砜結構的相似性，導致二者很難分離，產品純度又受到影響，額外的提純步驟又使得后處理復雜化。因此，仍有必要進一步研究合理的氧化體系以使得右旋蘭索拉唑的制備更加高效、簡便。
本發(fā)明目的：（1）制備過程綠色、環(huán)保、可回收、經(jīng)濟；（2）高效、簡便，選擇性高。
技術實現(xiàn)要素：
針對上述問題，本發(fā)明提供一種化學純度和光學純度更高、生產成本更低的高純度右蘭索拉唑的制備方法。
本發(fā)明通過以下技術方案實現(xiàn)：
氧化催化劑的制備：通過將雜多酸與有機陽離子結合制備得到“雜多酸-銨鹽”的有機-無機雜化材料。這種催化劑由于存在氧化活性的金屬位點，在氧化過程中形成獨特的氧化活性對于蘭索拉唑具有非常好的氧化性能。雜多酸為磷鉬釩酸H4PMo11VO40等雜多酸。陽離子為咪唑陽離子，吡啶陽離子，季銨陽離子，季磷陽離子，優(yōu)選咪唑陽離子。
不對稱誘導效應催化劑：即旋光的二醇、鈦(IV)醇鹽，優(yōu)選L-(+)-酒石酸二乙酯和鈦酸四乙酯的組合。
氧化劑：現(xiàn)有技術常見氧化劑雙氧水，過氧化物等；優(yōu)選雙氧水。
光學純度HPLC：采用手性色譜柱（Chiralpak AD-H柱，4.6X250mm，DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES，LTD），以正己烷-異丙醇（3:1）為流動相，檢測波長為284nm。流速為0.6 mL/min，樣品濃度：0.20mg/mL。
右蘭索拉唑的制備方法，包括以下步驟：
（1）催化劑的制備
將陽離子設計成預設的結構，例如2當量的1-甲基咪唑與1當量的1,2-二溴乙烷在溶劑（乙醇、水、丙酮、氯仿等等常見溶劑都可以，優(yōu)選氯仿）中反應生成MIM-(CH2)2-MIM·2Br-；將上述反應產物分離或不分離，與2/3至1當量的磷鎢酸反應反應，生成白色固體，分離，60℃真空干燥，即得到氧化催化劑。其他催化劑可依次對陽離子、雜多酸進行相應替換。得到雜多酸·1,2-二(1-甲基咪唑-3-基)乙烷
（2）氧化蘭索拉唑
蘭索拉唑硫醚和L-(+)-酒石酸二乙酯溶于甲苯中，45-70℃攪拌下，滴加鈦酸四乙酯，保溫攪拌30-60min；加入催化劑后，保溫攪拌10-15min后滴加氧化劑，滴加完畢后保溫反應，直至檢測反應完成，冷卻至室溫。
（3）后處理
將反應體系過濾，分離固體催化劑以及產品體系，固體催化劑回收再利用，產品體系依次加入水，石油醚，離心分離固體，固體使用丙酮-水重結晶，得到右蘭索拉唑產品。
本發(fā)明達到的有益效果：反應過程效率高，而且產品收率、純度都較高，過程溫和；氧化體系“有機無機雜化材料-氧化劑”可以循環(huán)利用，雙氧水催化劑廉價、綠色環(huán)保。
具體實施方式
實施例1
1.2mol1-甲基咪唑與0.6mol的1,2-二溴乙烷在200ml氯仿中80℃攪拌反應2h，向上述反應液中加入0.3mol的磷鉬釩酸，維持溫度，繼續(xù)反應1h，產生白色渾濁，過濾分離，60℃真空干燥6h得到白色固體催化劑，磷鉬釩酸·1,2-二(1-甲基咪唑-3-基)乙烷。
0.1mol蘭索拉唑硫醚與0.05mol的L-(+)-酒石酸二乙酯溶于150mL甲苯中，60℃攪拌下，滴加0.02mol鈦酸四乙酯，保溫攪拌30min；隨后加入0.5g上述催化劑，攪拌10min后維持60℃，滴加4g雙氧水，滴加完畢后繼續(xù)保溫反應30min，通過色譜檢測反應完全。
過濾出固體催化劑。母液加入50mL水，攪拌后，攪拌加入100mL石油醚，分離固體，使用體積比3:1的丙酮-水體系重結晶，得到右蘭索拉唑；HPLC純度99.3%，砜類雜質0.1%，右蘭索拉唑e.e.值為99.8％。
實施例2
與實施例1相同，但是將1,2-二溴乙烷替換成1,4-二溴丁烷。HPLC純度99.46%，砜類雜質0.1%，右蘭索拉唑e.e.值為99.9％。
實施例3
與實施例1相同，但是將1,2-二溴乙烷替換成1,6-二溴己烷。HPLC純度99.5%，未檢測到砜類雜質，右蘭索拉唑e.e.值為99.9％。
實施例4
與實施例3相同，使用的催化劑為實施例3回收的催化劑；HPLC純度99.5%，未檢測到砜類雜質，右蘭索拉唑e.e.值為99.9％。
本發(fā)明并不局限于上述具體實施方式，本領域技術人員還可據(jù)此做出多種變化，但任何與本發(fā)明等同或者類似的變化都應涵蓋在本發(fā)明權利要求的范圍內。