本發(fā)明屬于化工領域，具體涉及一種5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇及其制備方法。

（二）

背景技術：

本發(fā)明是制備19-羥基-4-雄烯二酮的中間體，19-羥基-4-雄烯二酮是一種非常重要的甾體藥物中間體，可用于生產19- 羥基甾體、19-去甲基甾體（19-norsteroid）類藥物，如19-去甲基雄烯二酮（如19-去甲基-4-雄烯二酮和19-去甲基-5（10）-雄烯二酮）、雌酚酮、雌二醇、雌三醇、炔諾酮以及衍生物、米非司酮等重要的19-去甲基甾體中間體以及藥物。

目前，工業(yè)上生產19-羥基-4-雄烯二酮的方法是以雙烯（醋酸妊娠雙烯醇酮）或者去氫表雄酮為原料，經化學反應制備。如以孕甾－5，16－二烯－3－醇醋酸酯（雙烯醇酮醋酸酯）為原料，經酮肟的貝克曼重排，加成反應，氧化得到5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇，此路線步驟多，成本高，收率低。

專利CN102443038A、CN 104725460A公開了以去氫表雄酮為原料合成19-羥基-4-雄烯二酮的方法，此法反應時間長，生產成本高。

因此，雖然以雙烯（醋酸妊娠雙烯醇酮）或者去氫表雄酮為原料實現了19-羥基雄烯二酮的工業(yè)化生產，但存在一個主要問題，即起始原料價格較高：醋酸妊娠雙烯醇酮1300元/公斤，去氫表雄酮2100元/公斤，而植物甾醇僅130元/公斤。本項目采用植物甾醇作為初始原料，先合成5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇中間體，再經過一步生物發(fā)酵得到最終產品19-羥基-4-雄烯二酮。該方法相對于初始原料醋酸妊娠雙烯醇酮或醋酸去氫表雄酮方法，反應步驟少，產品收率高，總成本低。

（三）

技術實現要素：

基于目前技術存在的不足，本發(fā)明提供了一種5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇及其制備方法，反應步驟少，產品收率高，總成本低。

本發(fā)明是通過如下技術方案實現的：

一種5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇，其特殊之處在于：其結構式為：

，由于植物甾醇主要是豆甾醇，β-谷甾醇和菜油甾醇等組成，反應式中R為甾醇烷烴支鏈。

所述的5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇的制備方法，包括以下步驟：

甾醇經過?；磻⒓映煞磻?、環(huán)氧化反應制得5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇的結構式（IV），其反應式如下：

。

具體包括以下步驟：

在溶劑作用下，甾醇與酸酐進行?；磻没衔铫?，將化合物Ⅱ在有機溶劑下與氯代試劑作用，得到化合物Ⅲ，最后，將化合物Ⅲ在自由基引發(fā)劑，光照作用下與氯代劑作用，得到化合物5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇Ⅳ。

其中，

?；磻?，甾醇為用價格低廉的植物甾醇，甾醇：酸酐質量比為1：1～10，甾醇與溶劑的質量比1:5.5-7，反應溫度為80～95℃。

酰化反應過程中，溶劑為甲苯，酸酐為乙酸酐。

加成反應中化合物Ⅱ與溶劑的質量比為1：15～18，，化合物Ⅱ與氯代試劑的質量比為10:6-15，所用氯代試劑為收率和選擇性更高的三氯異氰尿酸，溶劑為丙酮。

環(huán)氧化反應中，化合物Ⅲ與溶劑的質量體積比為1W：8V～10V，反應溫度為80℃～90℃。固體化合物Ⅲ、自由基引發(fā)劑、氯代劑質量比為10:2.05-3.25：8-15。自由基引發(fā)劑優(yōu)選碘、過氧化苯甲酰，其質量比為1.75-2.6:0.3-0.65。所用溶劑為二氯乙烷。

所述的5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇的制備方法，詳細步驟為：

首先，在甲苯作為溶劑的情況下，植物甾醇與乙酸酐進行?；磻没衔铫颍?/p>

其次，將化合物Ⅱ在有機溶劑下與三氯異氰尿酸作用，得到化合物Ⅲ，所用溶劑為丙酮。

。

最后，將化合物Ⅲ在自由基引發(fā)劑碘，光照作用下與氯代劑N-氯代丁二酰亞胺作用，得到化合物5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇Ⅳ，所用到的有機溶劑為二氯乙烷。

化合物I?；磻^程為：在甲苯溶劑中加入甾醇攪拌溶解，然后加入乙酸酐，升溫至80℃～95℃回流反應4-10h后，TLC點板跟蹤反應至完全，然后冷卻至55℃～65℃，加水攪拌0.2-0.8h，靜止分層除去水相（重復三次），有機相減壓蒸餾回收甲苯，蒸餾至甲苯不出為至，成入乙醇溶液打將攪拌0.5-2h，降溫，過濾，乙醇淋洗，烘干，得化合物Ⅱ；

化合物Ⅱ加成反應過程為：把化合物Ⅱ溶解到有機溶劑丙酮中，并加入少量水，攪拌0.5-2h，降溫至－5℃～10℃，在此溫度下滴加三氯異氰尿酸和丙酮的混和液，化合物Ⅱ與溶劑丙酮的質量比為1：15～18，2～2.5h滴完，滴完控溫反應50min～1h，TLC跟蹤反應完全，加入7-13%亞硫酸鈉終止反應，減壓蒸餾回收丙酮，蒸餾至丙酮不出為至，加水攪拌打漿,0.5-2h，40℃～45℃過濾，水淋洗，烘干得化合物Ⅲ；

化合物Ⅲ環(huán)氧化反應過程為：把化合物Ⅲ溶解到二氯乙烷中，化合物Ⅲ與溶劑的質量體積比為1W：8V～10V，攪拌溶解均勻后加入無水碳酸鈉，碘，過氧化苯甲酰，N-氯代丁二酰亞胺，慢慢升至80℃～90℃，反應2-4h，觀察反應現象并TLC跟蹤反應完全后，降至室溫加水攪拌0.2-0.8h靜止分層，有機層用7-13%硫代硫酸鈉洗滌，靜止分去水層，再用水洗滌，靜止分層，有機相減壓蒸餾并回收二氯乙烷，蒸餾至不出為止，烘干得化合物Ⅳ。其中，固體化合物（Ⅲ）、無水碳酸鈉、碘、過氧化苯甲酰、N-氯代丁二酰亞胺質量比為10:5-7:1.75-2.6:0.3-0.65：8-15。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明以廉價易得的植物甾醇為起始原料，通過乙?；Ｗo3－位羥基，5位，6位的加成然后6位，19位環(huán)氧化而得5α-氯-3β-羥基-6β,19β-環(huán)氧植物甾醇。本發(fā)明起始原料易得，收率高且穩(wěn)定。

（四）具體實施方式

實施例1

酰化反應：

在500ml三口反應瓶中加入150ml甲苯，攪拌下加入20 g固體甾醇，然后加入20ml 乙酸酐，升溫至80℃～95℃回流反應7h，取樣TLC點板分析至反應完全后，用冷水降溫至55℃，加入20ml水攪拌0.5h，靜止分層，除去水相，有機相分別用20ml水洗二次，有機相減壓蒸餾回收甲苯，蒸至甲苯不出為至，加入75ml 無水乙醇打漿攪拌1h,然后降溫至10℃過濾，用10ml無水乙醇淋洗，烘干得固體化合物（Ⅱ）21.5g，收率98%。

加成反應：

在1000ml的三口反應瓶中加入300ml 丙酮，攪拌下加入20g固體化合物（Ⅱ），并加入30ml水攪拌1h，降溫至0℃，緩慢滴在16g三氯異氰尿酸和80ml丙酮的混合液，2h滴完，然后控溫反應50min，TLC點板反應完全后用10%的亞硫酸鈉50ml終止反應，然后升溫至30℃減壓蒸餾回收丙酮。蒸至丙酮不出為至，加入400ml水升溫40℃攪拌打漿1h過濾，并用100ml水淋洗，洪干得固體化合物（Ⅲ）21.5g，收率96%。

環(huán)氧化反應：

在500ml的三口反應瓶中加入100ml二氯乙烷，攪拌下加入10g固體化合物（Ⅲ），攪拌0.5h后回入無水碳酸鈉6g，碘2.25g，過氧化苯甲酰0.37g，N-氯代丁二酰亞胺10g，然后緩慢升溫至80℃～90℃，反應3h，TLC點板反應完全后降至室溫加水40g水洗，攪拌0.5h靜止分層，有機層用10%的硫代硫酸鈉40ml洗滌1～1.5h ,靜止分層，有機相再用有機相重量10%的水洗滌，靜止分層，有機層減壓蒸餾并回收二氯乙烷。蒸餾至不出為至，烘干得固體化合物（Ⅳ）8.2g，收率82%。

實施例2

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在500ml 三口反應瓶中加入187.5 ml甲苯，攪拌下加入固體甾醇25g，然后快速滴入乙酸酐25ml，緩慢升溫至95℃回流反應7h，取樣TLC點板分析至反應完全后，用冷水降溫至55℃，加入25ml水攪拌0.5h，靜止分層，除去水相，有機相用25ml水分別洗二遍，有機相減壓蒸餾回收溶劑甲苯，蒸至甲苯不出為至，烘干后得至固體化合物26.8g（Ⅱ），收率為97.5%。

加成反應：

在500ml的三口反應瓶中加入150ml 丙酮和10g固體化合物（Ⅱ），攪拌均勻后加入15ml水，繼續(xù)攪拌1h，用冰鹽水降溫至－5℃，緩慢滴加13g三氯異氰尿酸和50ml丙酮的混合液，保持溫度2.5h滴完，然后再控溫反應55min，TLC點板反應完全后，用10%的亞硫酸鈉25ml使反應終止，再向反應瓶中加入20ml水，40℃下攪拌打漿1h后，抽濾，并用50ml水淋洗，烘干得固體化合物（Ⅲ）10.5g，收率95%。

環(huán)氧化反應：

在500ml的三口反應瓶中加入140ml二氯乙烷和15g固體化合物（Ⅲ），攪拌30min后加入無水碳酸鈉9g，碘2.88g，過氧化苯甲酰0.88g，N-氯代丁二酰亞胺19g，然后升溫至84℃回流反應3g，TLC點板反應完全后，降至30℃加水60g水洗，洗滌30min 靜止分層，有機層再用10%的硫代硫酸鈉60ml洗滌1h，靜止分層，然后有機相再用60ml水洗一遍，分層后，有機相減壓蒸餾并回收二氯乙烷，蒸至不出為至，烘干后得固體化合物（Ⅳ）12.1g，收率為81.5%。

實施例3

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在500ml三口反應瓶中加入126ml甲苯，攪拌下加入20 g固體甾醇，然后加入92.5ml 乙酸酐，升溫至80℃回流反應10h，取樣TLC點板分析至反應完全后，用冷水降溫至60℃，加入20ml水攪拌0.8h，靜止分層，除去水相，有機相分別用25ml水洗三次，有機相減壓蒸餾回收甲苯，蒸至甲苯不出為至，加入75ml 無水乙醇打漿攪拌0.5h,然后降溫至15℃過濾，用15ml無水乙醇淋洗，烘干得固體化合物（Ⅱ），收率97%。

加成反應：

在1000ml的三口反應瓶中加入379ml丙酮，攪拌下加入20g固體化合物（Ⅱ），并加入37ml水攪拌2h，降溫至-5℃，緩慢滴在12g三氯異氰尿酸和80ml丙酮的混合液，3h滴完，然后控溫反應60min，TLC點板反應完全后用7%的亞硫酸鈉71ml終止反應，然后升溫至35℃減壓蒸餾回收丙酮。蒸至丙酮不出為至，加入400ml水升溫43℃攪拌打漿1h過濾，并用100ml水淋洗，洪干得固體化合物（Ⅲ），收率96%。

環(huán)氧化反應：

在500ml的三口反應瓶中加入90ml二氯乙烷，攪拌下加入10g固體化合物（Ⅲ），攪拌0.5h后回入無水碳酸鈉5g，碘2.6g，過氧化苯甲酰0.3g，N-氯代丁二酰亞胺8g，然后緩慢升溫至80℃，反應4h，TLC點板反應完全后降至室溫加水45g水洗，攪拌0.8h靜止分層，有機層用7%的硫代硫酸鈉58ml洗滌1～1.5h ,靜止分層，有機相再用有機相重量15%的水洗滌，靜止分層，有機層減壓蒸餾并回收二氯乙烷。蒸餾至不出為至，烘干得固體化合物（Ⅳ），收率84%。

實施例4

酰化反應：

在500ml 三口反應瓶中加入187.5 ml甲苯，攪拌下加入固體甾醇25g，然后快速滴入乙酸酐231ml，緩慢升溫至90℃回流反應4h，取樣TLC點板分析至反應完全后，用冷水降溫至65℃，加入25ml水攪拌0.2h，靜止分層，除去水相，有機相用30ml水分別洗二遍，有機相減壓蒸餾回收溶劑甲苯，蒸至甲苯不出為至，烘干后得至固體化合物，收率為98.1%。

加成反應：

在500ml的三口反應瓶中加入130ml 丙酮和10g固體化合物（Ⅱ），攪拌均勻后加入20ml水，繼續(xù)攪拌0.5h，用冰鹽水降溫至10℃，緩慢滴加15g三氯異氰尿酸和61ml丙酮的混合液，保持溫度2.5h滴完，然后再控溫反應50min，TLC點板反應完全后，用13%的亞硫酸鈉19ml使反應終止，再向反應瓶中加入25ml水，45℃下攪拌打漿2h后，抽濾，并用60ml水淋洗，烘干得固體化合物，收率96.3%。

環(huán)氧化反應：

在500ml的三口反應瓶中加入120ml二氯乙烷和15g固體化合物（Ⅲ），攪拌25min后加入無水碳酸鈉10.5g，碘2.62g，過氧化苯甲酰0.98g，N-氯代丁二酰亞胺22.5g，然后升溫至90℃回流反應2h，TLC點板反應完全后，降至25℃加水65g水洗，洗滌0.2h 靜止分層，有機層再用13%的硫代硫酸鈉47ml洗滌0.8h，靜止分層，然后有機相再用55ml水洗一遍，分層后，有機相減壓蒸餾并回收二氯乙烷，蒸至不出為至，烘干后得固體化合物（Ⅳ），收率為83.2%。

實施例5

酰化反應：

在500ml 三口反應瓶中加入201ml甲苯，攪拌下加入固體甾醇25g，然后快速滴入乙酸酐46ml，緩慢升溫至95℃回流反應5h，取樣TLC點板分析至反應完全后，用冷水降溫至55℃，加入20ml水攪拌0.4h，靜止分層，除去水相，有機相用35ml水分別洗二遍，有機相減壓蒸餾回收溶劑甲苯，蒸至甲苯不出為至，烘干后得至固體化合物，收率為98.3%。

加成反應：

在500ml的三口反應瓶中加入160ml 丙酮和10g固體化合物（Ⅱ），攪拌均勻后加入20ml水，繼續(xù)攪拌1.5h，用冰鹽水降溫至5℃，緩慢滴加10g三氯異氰尿酸和57ml丙酮的混合液，保持溫度2h滴完，然后再控溫反應55min，TLC點板反應完全后，用10%的亞硫酸鈉27ml使反應終止，再向反應瓶中加入27ml水，42℃下攪拌打漿1h后，抽濾，并用60ml水淋洗，烘干得固體化合物，收率96.2%。

環(huán)氧化反應：

在500ml的三口反應瓶中加入135ml二氯乙烷和15g固體化合物（Ⅲ），攪拌20min后加入無水碳酸鈉9g，碘3g，過氧化苯甲酰0.75g，N-氯代丁二酰亞胺15g，然后升溫至85℃回流反應2h，TLC點板反應完全后，降至28℃加水70g水洗，洗滌0.5h 靜止分層，有機層再用10%的硫代硫酸鈉55ml洗滌0.6h，靜止分層，然后有機相再用55ml水洗一遍，分層后，有機相減壓蒸餾并回收二氯乙烷，蒸至不出為至，烘干后得固體化合物（Ⅳ），收率為83.8%。