作為甲酰肽受體樣?1(FPRL?1)受體調節(jié)劑的N?脲取代的氨基酸的酰胺衍生物的制作方法

文檔序號：12091451閱讀：437來源：國知局

相關申請的交叉參考

本申請要求2011年10月26日提交的美國臨時申請序列號61/551,772的權益，該臨時申請以全文引用的方式并入本文中。

技術領域

本發(fā)明涉及新穎的N-脲取代氨基酸的酰胺衍生物、其制備方法、含有所述酰胺衍生物的藥物組合物和其作為N-甲酰肽受體樣-1(FPRL-1)受體調節(jié)劑用作藥物的用途。本發(fā)明具體地說涉及這些化合物和其藥物組合物用于治療與N-甲酰肽受體樣-1(FPRL-1)受體調節(jié)有關的病癥的用途。

發(fā)明背景

N-甲酰肽受體樣-1(FPRL-1)受體是一種G蛋白偶聯(lián)受體，其在炎癥細胞(諸如單核細胞和中性粒細胞以及T細胞)上表達，并且已顯示在炎癥期間的白細胞運輸和人類病理學中發(fā)揮關鍵作用。FPRL-1是一種異?；祀s受體，其對應于一大系列外源性和內源性配體，包括血清淀粉樣蛋白A(SAA)、趨化因子變異體sCKβ8-1、人類神經(jīng)保護肽、抗炎癥性類二十烷酸脂氧素A4(LXA4)和糖皮質激素調節(jié)蛋白膜聯(lián)蛋白A1。FPRL-1在許多系統(tǒng)中轉導LXA4的抗炎效應，但其還可以介導肽(諸如SAA)的促炎性信號傳導級聯(lián)反應。提出受體介導兩種相反效應的能力是不同激動劑使用不同受體結構域的結果(Parmentier，Marc等Cytokine&Growth Factor Reviews 17(2006)501-519)。

已顯示FPRL-1由LXA4或其類似物和由膜聯(lián)蛋白I蛋白的激活通過促進炎癥積極消退而產(chǎn)生抗炎活性，所述炎癥積極消退涉及抑制多形核嗜中性粒細胞(PMN)和嗜酸性粒細胞遷移以及刺激單核細胞遷移，從而能夠使凋亡細胞以非炎性方式從炎癥部位清除。另外，已顯示FPRL-1抑制自然殺傷(NK)細胞細胞毒性并且促進T細胞激活，這進一步有助于組織損傷炎癥信號的下調。已顯示FPRL-1/LXA4相互作用在以下實驗模型中是有益的：局部缺血再灌注、血管生成、皮膚炎癥、化學療法誘導的脫發(fā)、眼炎癥(諸如內毒素誘導的葡萄膜炎)、角膜傷口愈合、再上皮化等。因此，F(xiàn)PRL-1代表用于開發(fā)具有過度炎癥反應的疾病的新型治療劑的一種重要的新穎的支持革命性的分子目標。

JP 06172288公開了具有以下通式的苯基丙氨酸衍生物的制備：

作為?；?輔酶A的抑制劑：適用于治療動脈硬化相關的各種疾病(諸如心絞痛、心肌梗塞、暫時性缺血性痙攣、外周血栓形成或阻塞)的膽固醇?；D移酶衍生物。

Journal of Combinatorial Chemistry(2007)，9(3)，370-385教示了一種結構類似于核苷肽類抗生素的胸苷二肽脲庫：

WO 9965932公開了選擇性結合哺乳動物阿片受體的四肽或類似物或擬肽類物質：

Helvetica Chimica Acta(1998)，81(7)，1254-1263教示了作為用于異氰酸酯暴露的生物監(jiān)測的潛在劑量測定劑(dosimeter)的異氰酸4-氯苯酯(1-氯-4-異氰酸基苯)與氨基酸的加合物的合成和光譜學表征：

EP 457195公開了具有內皮素拮抗劑活性的肽和包含所述肽的藥物組合物的制備：

Yingyong Huaxue(1990)，7(1)，1-9教示了二肽和三肽甜味劑和L-苯基丙氨酸衍生物的結構活性關系：

FR 2533210公開了作為合成甜味劑的L-苯基丙氨酸衍生物：

WO2005047899公開了由以下骨架表示的選擇性激活FPRL-1受體的化合物：

發(fā)明概述

已發(fā)現(xiàn)N-脲取代氨基酸的一組酰胺衍生物，其是有效的選擇性的FPRL-1調節(jié)劑。因此，本文所描述的化合物適用于治療與FPRL-1受體調節(jié)有關的多種病癥。如本文所用的術語“調節(jié)劑”包括但不限于：受體激動劑、拮抗劑、反向激動劑、反向拮抗劑、部分激動劑和部分拮抗劑。

本發(fā)明描述式I化合物，其具有FPRL-1受體生物活性。因此，根據(jù)本發(fā)明的化合物在醫(yī)學中(例如在具有通過FPRL-1調節(jié)減輕的疾病和病狀的人類的治療中)有用。

一方面，本發(fā)明提供一種由式I表示的化合物或其個別幾何異構體、個別對映異構體、個別非對映異構體、個別互變異構體、個別兩性離子或藥學上可接受的鹽：

其中：

a是0或1；

b是0、1、2、3或4；

R¹是任選地被取代的C_1-8烷基、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基、任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基、-NH₂、-OH、-O(C_1-8烷基)，

R²是任選地被取代的C_1-8烷基、任選地被取代的C_6-10芳基，

R³是H、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOH、-OH、-NH₂、NO₂、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基、任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基；

R⁴是H、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOH、-OH、-NH₂、-NO₂、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基、任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基；

R⁵是任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOH、-OH、-NH₂、-NO₂、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基、任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基；

R⁶是H、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOH、-OH、-NH₂、-NO₂、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基、任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基；

R⁷是H、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOH、-OH、-NH₂、-NO₂、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基、任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基；

并且提供以下化合物：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物或其幾何異構體、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、兩性離子、水合物、晶體形式、溶劑合物或藥學上可接受的鹽：

其中：

a是1并且b是0；

a是0并且b是1；

a是1并且b是1；

R¹是任選地被取代的C_1-8烷基、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基、任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基、-NR¹¹R¹²或-OR¹³；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R³是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOR¹⁵、-OR¹³、-NR¹¹R¹²、NO₂、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基或任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基；

R⁴是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOR¹⁵、-OR¹³、-NR¹¹R¹²、NO₂、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基或任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基；

R⁵是鹵素、-CF₃或-S(O)_nR¹⁴；

n是0、1或2；

R⁶是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOR¹⁵、-OR¹³、-NR¹¹R¹²、NO₂、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基或任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基；

R⁷是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOR¹⁵、-OR¹³、-NR¹¹R¹²、NO₂、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基或任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基；

R⁸是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R^9a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R^10a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁴是氫、CF₃或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

前提條件是：

a).當a＝1并且b＝0時，則：

R⁹不是任選地被取代的苯甲基；并且

R¹¹不是：

并且

式II化合物不具有以下結構：

并且

b).當a＝0并且b＝1時，則：

R¹是OR¹³；并且

式II化合物不具有以下結構：

并且

c).當a＝1并且b＝1時，則：

R¹¹不是：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中：

a是1并且b是0；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁵是鹵素、-CF₃或-S(O)_nR¹⁴；

n是0、1或2；

R⁸是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁴是氫、CF₃或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

前提條件是：

R⁹不是任選地被取代的苯甲基；并且

R¹¹不是：

并且

式II化合物不具有以下結構：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中：

a是1并且b是0；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁵是-S(O)_nR¹⁴；

n是0、1或2；

R⁸是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁴是氫、CF₃或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

前提條件是：

R⁹不是任選地被取代的苯甲基；并且

R¹¹不是：

并且

式II化合物不具有以下結構：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中：

a是1并且b是0；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁵是-CF₃；

R⁸是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

前提條件是：

R⁹不是任選地被取代的苯甲基；并且

R¹¹不是：

并且

式II化合物不具有以下結構：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中：

a是1并且b是0；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁵是鹵素；

R⁸是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

前提條件是：

R⁹不是任選地被取代的苯甲基；

并且式II化合物不具有以下結構：

并且

R¹¹不是：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中

a是1并且b是0；

R¹是任選地被取代的C_1-8烷基、-NR¹¹R¹²或-OR¹³；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基；

R³是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOR¹⁵、-OR¹³、-NR¹¹R¹²；

R⁴是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOR¹⁵、-OR¹³、-NR¹¹R¹²；

R⁵是鹵素、-CF₃或-S(O)_nR¹⁴；

n是0、1或2；

R⁶是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOR¹⁵、-OR¹³、-NR¹¹R¹²；

R⁷是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素、-COOR¹⁵、-OR¹³、-NR¹¹R¹²；

R⁸是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫或任選地被取代的C_1-8；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁴是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

前提條件是：

R⁹不是任選地被取代的苯甲基；

并且式II化合物不具有以下結構：

并且

R¹¹不是：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中

a是1并且b是0；

R¹是任選地被取代的C_1-8烷基、-NR¹¹R¹²或-OR¹³；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基；

R³是氫或鹵素；

R⁴是氫；

R⁵是鹵素、-CF₃或-S(O)_nR¹⁴；

n是0、1或2；

R⁶是氫；

R⁷是氫；

R⁸是氫、任選地被取代的C_1-8烷基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁴是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

前提條件是：

R⁹不是任選地被取代的苯甲基；

并且式II化合物不具有以下結構：

并且

R¹¹不是：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中

a是0并且b是1；

R¹是-OR¹³；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁵是鹵素、-CF₃或-S(O)_nR¹⁴；

n是0、1或2；

R⁸是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R^9a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R^10a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁴是氫、CF₃或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；并且

式II化合物不具有以下結構：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中

a是0并且b是1；

R¹是-OR¹³；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁵是鹵素；

R⁸是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R^9a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R^10a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；并且

式II化合物不具有以下結構：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中：

a是0并且b是1；

R¹是-OR¹³；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基；

R³是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素；

R⁴是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素；

R⁵是鹵素、-CF₃或-S(O)_nR¹⁴；

n是0、1或2；

R⁶是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素；

R⁷是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素；

R⁸是氫；

R⁹是氫；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基；

R^9a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基；

R^10a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；并且

R¹⁴是氫、CF₃或任選地被取代的C_1-8烷基；并且式II化合物不具有以下結構：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中：

a是0并且b是1；

R¹是-OR¹³；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基；

R³是氫或鹵素；

R⁴是氫；

R⁵是鹵素；

R⁶是氫；

R⁷是氫；

R⁸是氫；

R⁹是氫；

R¹⁰是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R^9a是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R^10a是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；并且

R¹³是氫；并且

式II化合物不具有以下結構：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中：

a是0并且b是1；

R¹是-OR¹³；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基；

R³是氫或鹵素；

R⁴是氫；

R⁵是鹵素；

R⁶是氫；

R⁷是氫；

R⁸是氫；

R⁹是氫；

R¹⁰是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R^9a是任選地被取代的C_1-8烷基；

R^10a是任選地被取代的C_1-8烷基；并且

R¹³是氫。

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中

a是1并且b是1；

R₂是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁵是鹵素、-CF₃或-S(O)_nR¹⁴；

n是0、1或2；

R7是氫、任選地被取代的C₁-₈烷基、鹵素、-COOR¹⁵、-OR¹³、-NR¹¹R¹²、NO₂、任選地被取代的雜環(huán)、任選地被取代的C_3-8環(huán)烷基、任選地被取代的C_6-10芳基或任選地被取代的C_3-8環(huán)烯基；

R⁸是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R^9a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R^10a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁴是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；并且

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；并且

前提條件是：

R¹¹不是：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中

a是1并且b是1；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁵是鹵素；

R⁸是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R^9a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R^10a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；并且

前提條件是：

R¹¹不是：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中

a是1并且b是1；

R¹是任選地被取代的C_1-8烷基、-NR¹¹R¹²或-OR¹³；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R³是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素；

R⁴是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素；

R⁵是鹵素、-CF₃或-S(O)_nR¹⁴；

n是0、1或2；

R⁶是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素；

R⁷是氫、任選地被取代的C_1-8烷基、鹵素；

R⁸是氫；

R⁹是氫、任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁰是氫、任選地被取代的C_1-8烷基；

R^9a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基；

R^10a是氫、任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹¹是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹²是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

R¹⁴是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；并且

R¹⁵是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；

前提條件是：

R¹¹不是：

另一方面，本發(fā)明提供一種由式II表示的化合物，

其中

a是1并且b是1；

R¹是-OR¹³；

R²是任選地被取代的C_1-8烷基或任選地被取代的C_6-10芳基；

R³是氫；

R⁴是氫；

R⁵是鹵素；

R⁶是氫；

R⁷是氫；

R⁸是氫；

R⁹是氫；

R¹⁰是氫；

R^9a是氫；

R^10a是氫；并且

R¹³是氫或任選地被取代的C_1-8烷基；并且

前提條件是：

R¹¹不是：

如本文所用，術語“烷基”是指具有直鏈或支鏈部分或其組合并且含有1到8個碳原子的飽和單價或二價烴部分。烷基的一個亞甲基(-CH₂-)可以由氧、硫、亞砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、硫酸酯基、磺酸酯基、酰胺、磺酰胺、由二價C_3-8環(huán)烷基、由二價雜環(huán)或由二價芳基置換。烷基可以具有一個或多個手性中心。烷基可獨立地由鹵素原子、羥基、環(huán)烷基、氨基、雜環(huán)基團、芳基、羧酸基團、膦酸基團、磺酸基團、磷酸基團、硝基、酰胺基、磺酰胺基取代。

如本文所用，術語“環(huán)烷基”是指衍生自飽和環(huán)狀烴的具有3到8個碳原子的單價或二價基團。環(huán)烷基可以是單環(huán)或多環(huán)的。環(huán)烷基可獨立地由鹵素原子、磺酰基C_1-8烷基、亞砜C_1-8烷基、磺酰胺基、硝基、氰基、-OC_1-8烷基、-SC_1-8烷基、-C_1-8烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、酮基、烷基氨基、氨基、芳基、C_3-8環(huán)烷基或羥基取代。

如本文所用，術語“環(huán)烯基”是指具有至少一個雙鍵的衍生自飽和環(huán)烷基的具有3到8個碳原子的單價或二價基團。環(huán)烯基可以是單環(huán)或多環(huán)的。環(huán)烯基可獨立地由鹵素原子、磺?；?、亞砜基團、硝基、氰基、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、酮基、烷基氨基、氨基、芳基、C_3-8環(huán)烷基或羥基取代。

如本文所用，術語“鹵素”是指氯、溴、氟、碘的原子。

如本文所用，術語“烯基”是指具有至少一個雙鍵的衍生自飽和烷基的具有2到6個碳原子的單價或二價烴基。烯基的一個亞甲基(-CH₂-)可以由氧、硫、亞砜、氮、羰基、羧基、磺?；?、硫酸酯基、磺酸酯基、酰胺、磺酰胺、由二價C_3-8環(huán)烷基、由二價雜環(huán)或由二價芳基置換。C_2-6烯基可以呈E或Z構型。烯基可以由如上文所定義的烷基或由鹵素原子取代。

如本文所用，術語“炔基”是指具有至少一個三鍵的衍生自飽和烷基的具有2到6個碳原子的單價或二價烴基。炔基的一個亞甲基(-CH₂-)可以由氧、硫、亞砜、氮、羰基、羧基、磺?；?、硫酸酯基、磺酸酯基、酰胺、磺酰胺、由二價C_3-8環(huán)烷基、由二價雜環(huán)或由二價芳基置換。炔基可以由如上文所定義的烷基或由鹵素原子取代。

如本文所用的術語“雜環(huán)”是指3到10元環(huán)，其可以是芳香族或非芳香族的、飽和或不飽和的，含有至少一個間斷碳環(huán)結構的選自氧、氮、硫或其至少兩者的組合的雜原子。雜環(huán)可以被C＝O間斷；S和N雜原子可以被氧化。雜環(huán)可以是單環(huán)或多環(huán)的。雜環(huán)部分可獨立地被鹵素原子、磺酰基、亞砜基團、硝基、氰基、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-C_1-8烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、酮基、烷基氨基、氨基、芳基、C_3-8環(huán)烷基或羥基取代。

如本文所用的術語“芳基”是指通過移除一個氫原子衍生自由含有6到10個碳原子的環(huán)組成的芳香族烴的有機部分。芳基可以由鹵素原子、磺酰基C_1-6烷基、亞砜C_1-6烷基、磺酰胺基、環(huán)狀羧酸基團、羧酸C_1-6烷基酯(酯)基、酰胺基、硝基、氰基、-OC_1-6烷基、-SC_1-6烷基、-C_1-6烷基、-C_2-6烯基、-C_2-6炔基、酮基、醛、烷基氨基、氨基、芳基、C_3-8環(huán)烷基或羥基取代。芳基可以是單環(huán)或多環(huán)的。

如本文所用的術語“羥基”表示具有式“-OH”的基團。

如本文所用的術語“羰基”表示具有式“-C(O)-”的基團。

如本文所用的術語“酮”表示具有鍵聯(lián)到碳原子的羰基(諸如-(CO)R^x，其中R^x可以是如上文所定義的烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán))的有機化合物。

如本文所用的術語“胺”表示具有式“-NR^xR^y”的基團，其中R^x和R^y可以相同或獨立地為H、如上文所定義的烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)。

如本文所用的術語“羧基”表示具有式“-C(O)O-”的基團。

如本文所用的術語“磺酰基”表示具有式“-SO₂-”的基團。

如本文所用的術語“硫酸酯基”表示具有式“-O-S(O)₂-O-”的基團。

如本文所用的術語“磺酸酯基”表示具有式“-S(O)₂-O-”的基團。

如本文所用的術語“羧酸”表示具有式“-C(O)OH”的基團。

如本文所用的術語“硝基”表示具有式“-NO₂”的基團。

如本文所用的術語“氰基”表示具有式“-CN”的基團。

如本文所用的術語“酰胺”表示具有式“-C(O)NR^xR^y”的基團，其中R^x和R^y可以相同或獨立地為H、如上文所定義的烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)。

如本文所用的術語“磺酰胺”表示具有式“-S(O)₂NR^xR^y”的基團，其中R^x和R^y可以相同或獨立地為H、如上文所定義的烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)。

如本文所用的術語“亞砜”表示具有式“-S(O)-”的基團。

如本文所用的術語“膦酸”表示具有式“-P(O)(OH)₂”的基團。

如本文所用的術語“磷酸”表示具有式“-OP(O)(OH)₂”的基團。

如本文所用的術語“磺酸”表示具有式“-S(O)₂OH’’的基團。

如本文所用，式“H”表示氫原子。

如本文所用，式“O”表示氧原子。

如本文所用，式“N”表示氮原子。

如本文所用，式“S”表示硫原子。

本發(fā)明公開了以下化合物：

{[2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙?；鵠氨基}乙酸；

{[2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

[(4-氨基-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-氧代丁?；?氨基]乙酸；

[(4-氨基-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-氧代丁?；?氨基]乙酸叔丁酯；

2-{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}-2-甲基丙酸；

2-{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}-2-甲基丙酸叔丁酯；

{[2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙?；鵠氨基}乙酸；

{[2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-(甲基磺?；?丁?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-(甲基磺?；?丁?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-(甲基硫烷基)丁酰基]氨基}乙酸；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-(甲基硫烷基)丁酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

2-甲基-2-{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊?；鵠氨基}丙酸；

2-甲基-2-{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}丙酸叔丁酯；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基磺?；?苯基]氨甲酰基}氨基)戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基磺?；?苯基]氨甲?；鶀氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基亞磺?；?苯基]氨甲酰基}氨基)戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基亞磺?；?苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-2-甲基丙酸；

2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}-2-甲基丙酸叔丁酯；

({(2S)-4-甲基-2-[({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨甲?；?氨基]戊?；鶀氨基)乙酸；

({(2S)-4-甲基-2-[({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨甲?；?氨基]戊?；鶀氨基)乙酸叔丁酯；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基硫烷基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基硫烷基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸；

{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2R，3R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-甲基戊?；鵠氨基}乙酸

{[(2R，3R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2R)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基戊酰胺；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-2-甲基丙?；?氨基]乙酸；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-甲基丙?；?氨基]乙酸叔丁酯；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-2-乙基丁酰基)氨基]乙酸；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-乙基丁?；?氨基]乙酸叔丁酯；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-2，4-二甲基戊?；?氨基]乙酸；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-2，4-二甲基戊?；?氨基]乙酸叔丁酯；

(2S)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；

(2S)-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}(苯基)乙酸；

(2S)-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}(苯基)乙酸叔丁酯；

(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代戊-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}戊酸；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}戊酸叔丁酯；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2，3-二羥基丙基)-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基戊酰胺；

(2S)-N-[(2S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}-3-甲基丁酸；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯；

(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}丙酸；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}丙酸叔丁酯；

(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基]-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}丙酸；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}丙酸叔丁酯；

(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-羥基乙基)-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；

(2S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；

{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

(2S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}戊酰胺；

(2S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；

(2S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-羥基乙基)-4-甲基戊酰胺；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}戊酰基]氨基}乙酸丙-2-基酯；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}戊?；鵠氨基}乙酸乙酯；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}戊?；鵠氨基}乙酸甲酯；

(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羥基乙基)戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羥基乙基)戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2-羥基乙基)-3-苯基丙酰胺；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}戊酰基]氨基}乙酸；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}戊?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-氧代丙基)-3-苯基丙酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-氧代丙基)-3-苯基丙酰胺；

(2S，3S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-羥基乙基)-3-甲基戊酰胺；

(2S，3S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-羥基乙基)-3-甲基戊酰胺；

(2S，3S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；

(2S，3S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-甲基-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；

(2S，3S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊酰胺；

(2S，3S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-甲基戊酰胺

{[(2S，3S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S，3S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2S，3S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-甲基戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S，3S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-甲基戊?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-羥基乙基)-3-苯基丙酰胺；

3-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-苯基丙?；鵠氨基}丙酸；

3-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-苯基丙?；鵠氨基}丙酸叔丁酯；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-苯基丙?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-苯基丙?；鵠氨基}乙酸叔丁酯。

另一方面，本發(fā)明公開了以下化合物：

{[2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙?；鵠氨基}乙酸；

{[2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-(甲基磺?；?丁?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-(甲基磺?；?丁?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-(甲基硫烷基)丁?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-(甲基硫烷基)丁酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

2-甲基-2-{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}丙酸；

2-甲基-2-{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}丙酸叔丁酯；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基磺酰基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基磺?；?苯基]氨甲?；鶀氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基亞磺酰基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊酰基]氨基}乙酸；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基亞磺?；?苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}-2-甲基丙酸；

2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}-2-甲基丙酸叔丁酯；

({(2S)-4-甲基-2-[({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨甲?；?氨基]戊酰基}氨基)乙酸；

({(2S)-4-甲基-2-[({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨甲?；?氨基]戊?；鶀氨基)乙酸叔丁酯；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基硫烷基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(甲基硫烷基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸；

{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2R，3R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-甲基戊酰基]氨基}乙酸；

{[(2R，3R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-3-甲基戊?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲?；鶀氨基)戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-4-甲基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)戊?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-甲基戊酰胺；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-2-甲基丙?；?氨基]乙酸；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-2-甲基丙?；?氨基]乙酸叔丁酯；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-2-乙基丁?；?氨基]乙酸；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-2-乙基丁?；?氨基]乙酸叔丁酯；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-2，4-二甲基戊?；?氨基]乙酸；

[(2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-2，4-二甲基戊?；?氨基]乙酸叔丁酯；

(2S)-N-[(1S)-2-氨基-2-氧代-1-苯乙基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；

(2S)-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}(苯基)乙酸；

(2S)-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}(苯基)乙酸叔丁酯；

(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代戊-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}戊酸；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}戊酸叔丁酯；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-[(2R)-1-羥基丙-2-基]-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-N-(2，3-二羥基丙基)-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(1，3-二羥基丙-2-基)-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基戊酰胺；

(2S)-N-[(2S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}-3-甲基丁酸；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}-3-甲基丁酸叔丁酯；

(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基]-2-{[(4-溴苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}丙酸；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}丙酸叔丁酯；

(2S)-N-[(2S)-1-氨基-1-氧代丙-2-基]-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}丙酸；

(2S)-2-{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰基]氨基}丙酸叔丁酯；

(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-N-(2-羥基乙基)-4-甲基戊酰胺；

(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基-N-(2-氧代丙基)戊酰胺；

(2S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；

{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}乙酸；

{[(2S)-2-{[(4-溴-2-氟苯基)氨甲酰基]氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}乙酸叔丁酯；

2-{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}-2-甲基丙酸叔丁酯；

2-{[(2R)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-甲基戊?；鵠氨基}-2-甲基丙酸；

[(4-氨基-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-氧代丁?；?氨基]乙酸叔丁酯；

[(4-氨基-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-4-氧代丁?；?氨基]乙酸；

{[2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}乙酸叔丁酯；

{[2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基]氨基}乙酸。

一些式I和式II化合物和一些其中間體在其結構中具有至少一個不對稱中心。此不對稱中心可以R或S構型存在，按照Pure Appli.Chem.(1976)，45，11-13中所描述的規(guī)則使用所述R和S符號。

術語“藥學上可接受的鹽”是指保持以上所識別的化合物的所要生物活性并且展現(xiàn)最小不合希望毒理學效應或不展現(xiàn)不合希望毒理學效應的鹽或復合物。根據(jù)本發(fā)明的“藥學上可接受的鹽”包括式I和式II化合物能夠形成的治療活性的無毒堿性鹽或酸性鹽形式。

以游離形式存在的式I和式II化合物的酸加成鹽形式可以通過用諸如以下的適當?shù)乃崽幚碛坞x堿來獲得：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等；或有機酸，諸如乙酸、羥基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富馬酸、馬來酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、丹寧酸、撲姆酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(編著)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich，2002，329-345)。

以酸形式存在的式I和式II化合物的堿加成鹽形式可以通過用諸如以下的適當?shù)膲A處理酸來獲得：無機堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鎂、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氨等；或有機堿，諸如L-精氨酸、乙醇胺、甜菜堿、芐星青霉素、嗎啉等(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal&Camille G.Wermuth(編著)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich，2002，329-345)。

式I和式II化合物和其鹽可以呈溶劑合物形式，所述溶劑合物形式包括在本發(fā)明范圍內。此類溶劑合物包括例如水合物、醇化物等。

就本發(fā)明來說，提到化合物旨在涵蓋呈各種可能異構形式和其混合物形式的化合物，除非特定地提到特定異構形式。

根據(jù)本發(fā)明的化合物可以不同多晶型形式存在。盡管上式中未明確指明，但此類形式旨在包括在本發(fā)明范圍內。

本發(fā)明的化合物適用于治療或預防可能存在涉及N-甲酰肽受體樣-1受體的組分的病狀。

在另一個實施方案中，提供包括含于藥學上可接受的載體中的至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供用于治療與N-甲酰肽受體樣-1受體調節(jié)有關的病癥的方法。

此類方法可以例如通過向有需要的受試者施用含有治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物來進行。

N-甲酰肽受體樣-1受體調節(jié)劑的治療功用是眼炎癥疾病，包括但不限于濕性和干性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、葡萄膜炎、干眼病、角膜炎、影響眼睛后部的過敏性眼睛疾病和病狀，諸如黃斑病變和視網(wǎng)膜變性，包括非滲出性年齡相關性黃斑變性、滲出性年齡相關性黃斑變性、脈絡膜新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(增生性)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)、急性黃斑神經(jīng)視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、黃斑囊樣水腫和糖尿病性黃斑水腫；感染性角膜炎、葡萄膜炎、皰疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎和脈絡膜炎，諸如急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏病(Behcet’s disease)、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡膜病變、感染性(梅毒、萊姆病(lyme)、結核病、弓形體病)、中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎)、多灶性脈絡膜炎、多發(fā)性一過性白點綜合征(mewds)、眼結節(jié)病、后鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征、福格特-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-and Harada syndrome)；血管疾病/滲出性疾病，諸如視網(wǎng)膜動脈阻塞性疾病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、黃斑囊樣水腫、彌散性血管內凝血病、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、高血壓眼底改變、眼缺血綜合征、視網(wǎng)膜動脈微動脈瘤、考特氏病(Coat’s disease)、旁中心凹毛細血管擴張、半側性視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀血管炎、鐮狀紅細胞性視網(wǎng)膜病變和其他血紅蛋白病變、血管樣條紋、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變和伊爾斯氏病(Eales disease)；外傷/手術病狀，諸如交感性眼炎、葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫離、外傷、術后角膜傷口愈合、由激光引起的病狀、在手術期間由光動力療法、光凝術、灌注不足引起的病狀、輻射性視網(wǎng)膜病變和骨髓移植視網(wǎng)膜病變；增生性病癥，諸如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變以及視網(wǎng)膜前膜和增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變；感染性病癥，諸如眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、眼擬組織胞漿菌病綜合征(POHS)、眼內炎、弓形體病、與HIV感染有關的視網(wǎng)膜疾病、與HIV感染有關的脈絡膜疾病、與HIV感染有關的葡萄膜炎病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進行性外部視網(wǎng)膜壞死、真菌性視網(wǎng)膜疾病、眼梅毒、眼結核病、彌漫性單側亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎和蠅蛆?。贿z傳性病癥，諸如色素性視網(wǎng)膜炎、與視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良有關的全身性病癥、先天性靜止性夜盲、錐體營養(yǎng)不良、斯特格氏病(Stargardt’s disease)和眼底黃色斑點癥、貝斯特氏病(Best’s disease)、圖形樣視網(wǎng)膜色素上皮細胞營養(yǎng)不良、X染色體連鎖視網(wǎng)膜劈裂、索斯比氏眼底營養(yǎng)不良(Sorsby’s fundus dystrophy)、良性同心黃斑病變、比蒂氏結晶型營養(yǎng)不良(Bietti’s crystalline dystrophy)和彈性假黃瘤；視網(wǎng)膜裂孔/裂洞，諸如視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂洞和巨大視網(wǎng)膜裂孔；腫瘤，諸如與腫瘤有關的視網(wǎng)膜疾病、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、后葡萄膜黑素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮聯(lián)合性錯構瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、眼底血管增生腫瘤、視網(wǎng)膜星形細胞瘤和眼內淋巴瘤；和影響眼睛后部的其他混雜疾病，諸如點狀內部脈絡膜病變、急性后部多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網(wǎng)膜變性和急性視網(wǎng)膜色素上皮炎、全身性炎癥疾病(諸如中風)、冠狀動脈疾病、阻塞性氣道疾病、HIV介導的反轉錄病毒感染、包括冠狀動脈疾病的心血管病癥、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)障礙、疼痛和免疫病癥、哮喘、過敏性病癥、炎癥、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、CNS病癥(諸如阿爾茨海默氏病(Alzheimer’s disease))、關節(jié)炎、敗血病、炎癥腸病、惡病質、心絞痛、術后角膜炎癥、瞼炎、MGD、皮膚傷口愈合、燒傷、酒渣鼻、特應性皮炎、痤瘡、牛皮癬、脂溢性皮炎、光化性角化病、病毒性疣、光老化類風濕性關節(jié)炎和相關炎癥病癥、脫發(fā)、青光眼、分支靜脈阻塞、貝斯特氏卵黃狀黃斑變性、色素性視網(wǎng)膜炎、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)和光感受器或RPE的任何其他變性疾病(Perretti，Mauro等Pharmacology&Therapeutics 127(2010)175-188)。

這些化合物適用于治療具有通過N-甲酰肽受體樣-1受體調節(jié)減輕的一系列病狀和疾病的哺乳動物(包括人類)：包括但不限于治療濕性和干性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(增生性)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)、糖尿病性黃斑水腫、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、黃斑囊樣水腫、青光眼、分支靜脈阻塞、貝斯特氏卵黃狀黃斑變性、色素性視網(wǎng)膜炎、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)和光感受器或RPE的任何其他變性疾病。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供用于治療與FPRL-1受體調節(jié)有關的病癥的方法。此類方法可以例如通過向有需要的受試者施用治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物或其任何組合或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、晶體形式和個別異構體、對映異構體和非對映異構體來進行。

本發(fā)明涉及式I和式II化合物或其藥學上可接受的鹽在制造用于治療眼炎癥疾病的藥劑中的用途，所述眼炎癥疾病包括但不限于：濕性和干性年齡相關性黃斑變性(ARMD)、葡萄膜炎、干眼病、角膜炎、影響眼睛后部的過敏性眼睛疾病和病狀，諸如黃斑病變和視網(wǎng)膜變性，包括非滲出性年齡相關性黃斑變性、滲出性年齡相關性黃斑變性、脈絡膜新血管形成、糖尿病性視網(wǎng)膜病變(增生性)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)、急性黃斑神經(jīng)視網(wǎng)膜病變、中心性漿液性脈絡膜視網(wǎng)膜病變、黃斑囊樣水腫和糖尿病性黃斑水腫；感染性角膜炎、葡萄膜炎、皰疹性角膜炎、角膜血管生成、淋巴管生成、葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎和脈絡膜炎，諸如急性多灶性鱗狀色素上皮病變、白塞氏病、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡膜病變、感染性(梅毒、萊姆病、結核病、弓形體病)中間葡萄膜炎(睫狀體平坦部炎)、多灶性脈絡膜炎、多發(fā)性一過性白點綜合征(mewds)、眼結節(jié)病、后鞏膜炎、匐行性脈絡膜炎、視網(wǎng)膜下纖維化和葡萄膜炎綜合征、福格特-小柳-原田綜合征；血管疾病/滲出性疾病，諸如視網(wǎng)膜動脈阻塞性疾病、視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞、黃斑囊樣水腫、彌散性血管內凝血病、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞、高血壓眼底改變、眼缺血綜合征、視網(wǎng)膜動脈微動脈瘤、考特氏病、旁中心凹毛細血管擴張、半側性視網(wǎng)膜靜脈阻塞、視乳頭靜脈炎、視網(wǎng)膜中央動脈阻塞、視網(wǎng)膜分支動脈阻塞、頸動脈疾病(CAD)、霜樣樹枝狀血管炎、鐮狀紅細胞性視網(wǎng)膜病變和其他血紅蛋白病變、血管樣條紋、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變和伊爾斯氏病；外傷/手術病狀，諸如交感性眼炎、葡萄膜炎視網(wǎng)膜疾病、視網(wǎng)膜脫離、外傷、術后角膜傷口愈合、由激光引起的病狀、在手術期間由光動力療法、光凝術、灌注不足引起的病狀、輻射性視網(wǎng)膜病變和骨髓移植視網(wǎng)膜病變；增生性病癥，諸如增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變以及視網(wǎng)膜前膜和增生性糖尿病性視網(wǎng)膜病變；感染性病癥，諸如眼組織胞漿菌病、眼弓蛔蟲病、眼擬組織胞漿菌病綜合征(POHS)、眼內炎、弓形體病、與HIV感染有關的視網(wǎng)膜疾病、與HIV感染有關的脈絡膜疾病、與HIV感染有關的葡萄膜炎病、病毒性視網(wǎng)膜炎、急性視網(wǎng)膜壞死、進行性外部視網(wǎng)膜壞死、真菌性視網(wǎng)膜疾病、眼梅毒、眼結核病、彌漫性單側亞急性視神經(jīng)視網(wǎng)膜炎和蠅蛆??；遺傳性病癥，諸如色素性視網(wǎng)膜炎、與視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良有關的全身性病癥、先天性靜止性夜盲、錐體營養(yǎng)不良、斯特格氏病和眼底黃色斑點癥、貝斯特氏病、圖形樣視網(wǎng)膜色素上皮細胞營養(yǎng)不良、X染色體連鎖視網(wǎng)膜劈裂、索斯比氏眼底營養(yǎng)不良、良性同心黃斑病變、比蒂氏結晶型營養(yǎng)不良和彈性假黃瘤；視網(wǎng)膜裂孔/裂洞，諸如視網(wǎng)膜脫離、黃斑裂洞和巨大視網(wǎng)膜裂孔；腫瘤，諸如與腫瘤有關的視網(wǎng)膜疾病、先天性視網(wǎng)膜色素上皮肥大、后葡萄膜黑素瘤、脈絡膜血管瘤、脈絡膜骨瘤、脈絡膜轉移、視網(wǎng)膜和視網(wǎng)膜色素上皮聯(lián)合性錯構瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、眼底血管增生腫瘤、視網(wǎng)膜星形細胞瘤和眼內淋巴瘤；和影響眼睛后部的其他混雜疾病，諸如點狀內部脈絡膜病變、急性后部多灶性鱗狀色素上皮病變、近視性視網(wǎng)膜變性和急性視網(wǎng)膜色素上皮炎、全身性炎癥疾病(諸如中風)、冠狀動脈疾病、阻塞性氣道疾病、HIV介導的反轉錄病毒感染、包括冠狀動脈疾病的心血管病癥、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)障礙、疼痛和免疫病癥、哮喘、過敏性病癥、炎癥、全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、CNS病癥(諸如阿爾茨海默氏病)、關節(jié)炎、敗血病、炎癥腸病、惡病質、心絞痛、術后角膜炎癥、瞼炎、MGD、皮膚傷口愈合、燒傷、酒渣鼻、特應性皮炎、痤瘡、牛皮癬、脂溢性皮炎、光化性角化病、病毒性疣、光老化類風濕性關節(jié)炎和相關炎癥病癥、脫發(fā)、青光眼、分支靜脈阻塞、貝斯特氏卵黃狀黃斑變性、色素性視網(wǎng)膜炎、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變(PVR)和光感受器或RPE的任何其他變性疾病。

在任何給定情況下化合物的實際施用量將由醫(yī)師考慮諸如以下相關情況來決定：病狀的嚴重性、患者的年齡和體重、患者的總體身體狀況、病狀的病因和施用途徑。

患者將以諸如片劑、液體、膠囊、粉末等的任何可接受的形式經(jīng)口施用化合物，或其他途徑可以是合乎需要的或必需的，特別是如果患者受惡心之苦的話。此類其他途徑可以毫無例外地包括經(jīng)皮、非腸道、皮下、鼻內、通過植入支架、鞘內、玻璃體內、眼睛表面、眼睛背部、肌肉內、靜脈內和直腸內遞送模式。另外，配制物可以被設計成在給定時間內延遲活性化合物釋放，或小心地控制在治療過程期間在給定時間所釋放藥物的量。

在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供包括含于藥學上可接受的載體中的至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物。短語“藥學上可接受的”意味著載體、稀釋劑或賦形劑必須與配制物的其他成分相容并且不對其接受者有害。

本發(fā)明的藥物組合物可以固體、溶液、乳液、分散體、貼片、膠束、脂質體等形式使用，其中所得組合物含有與適合于腸道或非腸道應用的有機或無機載體或賦形劑混合的一種或多種本發(fā)明化合物作為活性成分。本發(fā)明化合物例如可以與用于片劑、丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液和適合使用的任何其他形式的通常無毒的藥學上可接受的載體組合?？梢允褂玫妮d體包括葡萄糖、乳糖、阿拉伯膠、明膠、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸鎂、滑石、玉米淀粉、角蛋白、膠態(tài)二氧化硅、馬鈴薯淀粉、尿素、中鏈長度甘油三酯、右旋糖酐和適合用于制造呈固體、半固體或液體形式的制劑的其他載體。另外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和著色劑和香料。本發(fā)明化合物是以足以對過程或疾病狀況產(chǎn)生所要效應的量包括在藥物組合物中。

含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可以呈適合于經(jīng)口使用的形式，例如呈片劑、錠劑、糖錠、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳液、硬膠囊或軟膠囊或糖漿或酏劑形式。旨在用于經(jīng)口使用的組合物可以根據(jù)本領域中已知用于制造藥物組合物的任何方法來制備，并且此類組合物可以含有一種或多種選自以下的試劑：甜味劑，諸如蔗糖、乳糖或糖精；調味劑，諸如薄荷油、冬青油或櫻桃味調味劑；著色劑和防腐劑，以提供藥學上精美并且可口的制劑。含有與無毒的藥學上可接受的賦形劑混合的本發(fā)明化合物的片劑也可以通過已知方法制造。所使用的賦形劑可以是例如(1)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；(2)造粒劑和崩解劑，諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或褐藻酸；(3)粘合劑，諸如黃蓍膠、玉米淀粉、明膠或阿拉伯膠；和(4)潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以未涂覆包衣或其可以通過已知技術涂覆包衣以延遲崩解和在胃腸道中的吸收，并且從而在較長時期內提供持續(xù)作用。舉例來說，可以使用延時材料，諸如單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯。

在一些情況下，用于經(jīng)口使用的配制物可以呈硬膠囊形式，其中本發(fā)明化合物與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合。其還可以呈軟明膠膠囊形式，其中本發(fā)明化合物與水或油介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

藥物組合物可以呈無菌可注射懸浮液形式。此懸浮液可以使用適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑根據(jù)已知方法來配制。無菌可注射制劑還可以是含于無毒非腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1，3-丁二醇溶液形式。常規(guī)地使用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出于此目的，可以使用任何溫和固定油，包括合成的甘油單酯或甘油二酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油(如芝麻油、椰子油、花生油、棉籽油等)或合成的脂肪媒介物(如油酸乙酯)等。可以按需要并入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等。

本發(fā)明的化合物還可以用于藥物的直腸施用的栓劑形式進行施用?？梢酝ㄟ^將本發(fā)明化合物與適合的在常溫下為固體但在直腸空腔中液化和/或溶解以釋放藥物的非刺激性賦形劑(諸如可可脂、合成的聚乙二醇甘油酯)混合來制備這些組合物。

因為個別受試者可以在癥狀嚴重性方面呈現(xiàn)很大的不同，并且每一藥物具有其獨特的治療特征，所以每一受試者所使用的精確施用模式和劑量由從業(yè)醫(yī)師的判斷來決定。

本文所描述的化合物和藥物組合物適合用作哺乳動物(包括人類)的藥劑，用于治療對通過N-甲酰肽受體樣-1(FPRL-1)受體的激動劑或功能性拮抗劑進行治療起反應的疾病和/或減輕病狀。因此，在本發(fā)明的其他實施方案中，提供用于治療與N-甲酰肽受體樣-1(FPRL-1)受體調節(jié)有關的病癥的方法。此類方法可以例如通過向有需要的受試者施用含有治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物來進行。如本文所用，術語“治療有效量”意味著藥物組合物將在有需要的受試者中引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所探尋的生物學或醫(yī)學反應的量。在一些實施方案中，有需要的受試者是哺乳動物。在一些實施方案中，哺乳動物是人類。

本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法。根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可以類似于如合成有機化學領域技術人員所了解的常規(guī)方法來制備。以下闡述的合成方案1說明了如何可以制備根據(jù)本發(fā)明的化合物。

方案1

方案2

如方案1中所描繪制備式I化合物。如方案2中所描繪制備式II化合物。一般來說，使氨基酸的叔丁酯衍生物與被取代的苯基異氰酸酯反應以產(chǎn)生苯基脲衍生物。然后，在酸性條件下移除叔丁酯保護基以得到氨基酸脲。然后，通過在胺存在下用活化試劑(諸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亞胺(EDCI)和羥基苯并三唑(HOBt))處理化合物或通過本領域技術人員已知的其他方法來將羧酸基團轉化成酰胺。在此階段，本領域技術人員將了解，可以通過進行各種常見化學反應來制備屬于本發(fā)明范圍內的許多其他化合物。某些特定化學轉化的細節(jié)提供于實施例中。

本領域技術人員將能夠常規(guī)地改進和/或修改以下方案以合成由式I或式II涵蓋的任何本發(fā)明化合物。

發(fā)明詳述

應了解，前述總體描述和以下詳細描述是示例性的并且僅說明而不限制所主張的本發(fā)明。如本文所用，除非另外特別陳述，否則單數(shù)的使用包括復數(shù)。

對本領域技術人員來說將輕易地顯而易見的是一些本發(fā)明化合物可以含有一個或多個不對稱中心，使得所述化合物可以對映異構以及非對映異構形式存在。除非另外特別指出，否則本發(fā)明范圍包括所有對映異構體、非對映異構體和外消旋混合物。一些本發(fā)明化合物可以與藥學上可接受的酸或堿形成鹽，并且本文所描述的所述化合物的此類藥學上可接受的鹽也在本發(fā)明范圍內。

本發(fā)明包括所有藥學上可接受的同位素富集化合物。任何本發(fā)明化合物均可以含有一種或多種富集的或不同于天然比率的同位素原子，諸如氘²H(或D)替代氫^1H(或H)或使用¹³C富集材料替代¹²C等。N、O和S可以使用類似取代。使用同位素可以在本發(fā)明的分析以及治療方面有幫助。舉例來說，使用氘可以通過改變本發(fā)明化合物的代謝(速率)而增加體內半衰期。這些化合物可以根據(jù)通過使用同位素富集試劑所描述的制備方法來制備。

以下實施例僅用于說明的目的，并且不旨在以任何方式限制本發(fā)明，也不應將其視為以任何方式限制本發(fā)明。本領域技術人員應了解，可以改變和改進以下實施例，而不會超出本發(fā)明的精神或范圍。

如對本領域技術人員來說將顯而易見，個別異構形式可以通過以常規(guī)方式分離其混合物來獲得。舉例來說，在非對映異構體情況下，可以使用色譜分離。

用12.5版ACD產(chǎn)生化合物名稱。一般來說，根據(jù)以下方法進行化合物表征，NMR光譜記錄在300或600MHz Varian上并且在室溫下獲得。參考內部TMS或溶劑信號以ppm形式給出化學位移。

未描述合成的所有試劑、溶劑、催化劑均購自化學品供應商，諸如Sigma Aldrich、Fluka、Bio-Blocks、Combi-blocks、TCI、VWR、Lancaster、Oakwood、Trans World Chemical、Alfa、Fisher、Maybridge、Frontier、Matrix、Ukrorgsynth、Toronto、Ryan Scientific、SiliCycle、Anaspec、Syn Chem、Chem-Impex、MIC-scientific，Ltd；然而，一些已知中間體是根據(jù)已公開的程序制備。

通常，除非另外指明，否則通過中壓液相色譜純化本發(fā)明化合物。

實施例中使用以下縮寫：

Et₃N 三乙胺

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

CDCl₃ 氘化氯仿

MeOH 甲醇

CD₃OD 氘化甲醇

Na₂SO₄ 硫酸鈉

DMF N，N二甲基甲酰胺

EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亞胺

HOBt 羥基苯并三唑

THF 四氫呋喃

ClCO₂Et 氯甲酸乙酯

NH₃ 氨

以下合成方案說明如何可以根據(jù)本發(fā)明制備化合物。本領域技術人員將能夠常規(guī)地改進和/或修改以下方案以合成由式II涵蓋的任何本發(fā)明化合物。

實施例1

中間體1

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-苯基丙酸叔丁酯

在25℃下，向L-苯基丙氨酸叔丁酯鹽酸鹽(100mg，0.41mmol)和6mL二氯甲烷的溶液中添加異氰酸4-溴-苯酯(81mg，0.41mmo1)和三乙胺(62mg，0.62mmol)。在25℃下攪拌所得混合物30分鐘。將混合物濃縮并且通過中壓液相色譜在硅膠上使用乙酸乙酯∶己烷(20∶80)純化殘余物，得到呈白色固體的中間體1。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.20-7.35(m，5H)，7.13-7.20(m，2H)，7.01-7.10(m，2H)，6.79(br.s.，NH)，5.52(br.s.，NH)，4.70(t，J＝6.2Hz，1H)，2.91(ddd，J＝19.0Hz，J＝6.0Hz，2H)，1.47(m，9H)。

以適當氨基酸為起始物質，以與實施例1中關于中間體1所描述的程序類似的方式從相應氨基酸制備中間體2、3和4。以下將結果描述于表1中。

表1

實施例2

中間體5

(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-苯基丙酸

將中間體1(60mg，0.15mmol)和0.5mL甲酸的溶液在25℃下攪拌3小時。將所得混合物用水(1mL)淬滅，然后用乙酸乙酯萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾并且在減壓下濃縮濾液。將殘余物用二氯甲烷：己烷(1∶1)沖洗4次，得到呈白色固體的中間體5。

¹H NMR(丙酮-d₆，300MHz)δ：8.29(s，NH)，7.40-7.50(m，2H)，7.32-7.40(m，2H)，7.18-7.31(m，5H)，5.98(d，J＝7.9Hz，NH)，4.67(m，1H)，3.02(ddd，J＝19.0Hz，J＝6.0Hz，2H)。

以與實施例2中關于中間體5所描述的程序類似的方式從相應脲衍生物制備中間體6、7和8以及化合物1至6。以下將結果描述于表2中。

表2

實施例3

化合物7

{[(2S)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-苯基丙酰基]氨基}乙酸叔丁酯

在25℃下，向中間體5(80mg，0.22mmol)和2mL無水DMF的溶液中添加EDCI(64mg，0.33mmol)、HOBt(45mg，0.33mmol)、甘氨酸叔丁酯(44mg，0.33mmol)和N-甲基嗎啉(44mg，0.44mmol)。在25℃下攪拌所得混合物12小時。用水(1mL)淬滅混合物，并且用乙酸乙酯(20mL)萃取產(chǎn)物。將各層分離，并且將有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并且在減壓下濃縮濾液。通過中壓液相色譜在硅膠上使用乙酸乙酯∶己烷(40∶60)純化所得產(chǎn)物，得到呈白色固體的化合物7。

¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ：7.18-7.35(m，7H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(br.s.，1H)，4.69(t，J＝7.5Hz，1H)，3.74-3.96(m，2H)，2.98-3.19(m，2H)，1.42(s，9H)。

以與實施例3中關于化合物7所描述的程序類似的方式從相應脲衍生物制備化合物8至27和中間體9。以下將結果描述于表3中。

表3

實施例4

化合物28

(2S，3S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-2-{[(4-溴苯基)氨甲?；鵠氨基}-3-甲基戊酰胺

在氬氣下，在-78℃下，向化合物11(50mg，0.13mmol)和5mL無水四氫呋喃的溶液中添加三乙胺(24mg，0.17mmol)和氯甲酸乙酯(17mg，0.16mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘，并且然后將氨氣鼓泡到反應燒瓶中1分鐘。在25℃下攪拌所得混合物2小時。用水(1mL)淬滅反應物，并且用乙酸乙酯(20mL)萃取殘余物。將各層分離，并且將有機層用水、鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾，并且在減壓下濃縮濾液。通過中等壓力色譜法在硅膠上使用甲醇：二氯甲烷(10∶90)洗脫劑純化所得產(chǎn)物，得到呈白色固體的化合物28。

¹H NMR(CD₃OD，300MHz)δ：7.33-7.40(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)，4.05(d，J＝6.7Hz，1H)，3.85(q，J＝17.0Hz，2H)，1.78-1.91(m，1H)，1.54-1.69(m，1H)，1.16-1.33(m，1H)，0.99(d，J＝6.7Hz，3H)，0.92-0.98(m，3H)。

以與實施例4中關于化合物28所描述的程序類似的方式從相應酸衍生物制備化合物29至85以及中間體10至35。

表4

生物學數(shù)據(jù)

根據(jù)式II的化合物的生物活性闡述于下表5中。在(F12，10％FBS，1％PSA，400μg/ml遺傳霉素和50μg/ml潮霉素)中培養(yǎng)穩(wěn)定表達FPRL1的CHO-Gα16細胞，并且在(高葡萄糖DMEM，10％FBS，1％PSA，400μg/ml遺傳霉素和50μg/ml潮霉素)中培養(yǎng)穩(wěn)定表達FPR1的HEK-Gqi5細胞。一般來說，在實驗前一天，在384孔透明底聚d-賴氨酸涂布板中每孔涂鋪18,000個細胞。第二天，在FLIPR^Tetra上進行篩選化合物誘導的鈣活性的分析。使用EP3和MultiPROBE機器人液體處理系統(tǒng)在384孔微板中制備藥物板。在0.61到10,000nM范圍內的濃度下測試化合物。結果以EC₅₀(nM)和效能值表示。

表5

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該技術已申請專利。僅供學習研究，如用于商業(yè)用途，請聯(lián)系技術所有人。
技術研發(fā)人員：R·L·比爾德;T·T·杜昂;J·E·多納羅;V·維斯瓦納斯;M·E·賈斯特;
技術所有人：阿勒根公司;
我是此專利的發(fā)明人

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