本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種2-噻吩甲酸的制備方法。

背景技術(shù)：

2-噻吩甲酸是抗癌藥物雷替曲塞的重要中間體，雷替曲塞是一種胸腺合成酶抑制劑，屬于一種喹唑啉葉酸鹽類似物。在體內(nèi)，雷替曲塞被細(xì)胞主動(dòng)攝取后很快被葉酸基聚合谷氨酸合成酶代謝為一系列聚谷氨酸，這些代謝物比雷替曲塞具有更強(qiáng)抑制胸腺合成酶作用，從而抑制細(xì)胞DNA的合成，且能潴留在細(xì)胞內(nèi)，長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮抑制作用。在對(duì)結(jié)直腸癌的治療中，療效與氟尿嘧啶相似，但用雷替曲塞的副反應(yīng)發(fā)生率低，方法簡(jiǎn)便，患者易于接受。

此外，2-噻吩甲酸在新材料和顯色劑方面也有獨(dú)特的應(yīng)用價(jià)值。

由此，2-噻吩甲酸作是一種重要的中間體材料。而傳統(tǒng)工藝中，2-噻吩甲酸的制備方法往往采取如下兩種方案：

在方案A中可以發(fā)現(xiàn)，如使用該方案必須采用光氣這種劇毒、易爆炸的危險(xiǎn)原料，這往往造成生產(chǎn)和作業(yè)上安全隱患，且對(duì)操作人員的要求極高，很難符合當(dāng)前工業(yè)生產(chǎn)的需要。

而在方案B中可以發(fā)現(xiàn)，如使用該方案，在生產(chǎn)的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量的三廢，不利于當(dāng)代綠色工業(yè)的要求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在克服上述缺陷，提供一種產(chǎn)率高、環(huán)保、安全，且操作便捷、可實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)的2-噻吩甲酸的制備方法。

本發(fā)明提供了一種2-噻吩甲酸的制備方法，其特征在于：2-呋喃甲酸在酸性介質(zhì)的作用下，與硫化物反應(yīng)得到2-噻吩甲酸；

上述硫化物為硫化氫和/或硫化鈉。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種2-噻吩甲酸的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、具體工藝步驟如下所示：

步驟一、2-呋喃甲酸和酸性介質(zhì)投入反應(yīng)釜中；

步驟二、通入硫化氫，于20℃-110℃的溫度下，1-20atm的壓力下，反應(yīng)0.5-12個(gè)小時(shí)；

步驟三、經(jīng)后處理獲得2-噻吩甲酸。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種2-噻吩甲酸的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、上述2-呋喃甲酸和硫化氫的摩爾比為1:1-2，優(yōu)選為1:1.5。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種2-噻吩甲酸的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、上述酸性介質(zhì)的用量為2-呋喃甲酸總質(zhì)量的3-1000％。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種2-噻吩甲酸的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、上述酸性介質(zhì)選自溴化氫、氯化氫、醋酸、三氟乙酸、三氟甲基磺酸、甲磺酸、烷基酸(液體、固體均可)、固體超強(qiáng)酸中的一種或幾種。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種2-噻吩甲酸的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、具體工藝步驟還可以如下所示：

步驟一、2-呋喃甲酸和酸性介質(zhì)投入反應(yīng)釜中；

步驟二、加入硫化鈉或硫氫化鈉或硫化鈉/硫化氫混合物，于60℃-110℃的溫度下，1-20atm的壓力下，反應(yīng)0.5-12個(gè)小時(shí)；

步驟三、經(jīng)后處理獲得2-噻吩甲酸。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種2-噻吩甲酸的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、上述2-呋喃甲酸和硫化鈉的摩爾比為1:1-2；優(yōu)選為1：1.5；

上述2-呋喃甲酸和硫氫化鈉的摩爾比為1:1-2；優(yōu)選為1：1.5。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種2-噻吩甲酸的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、上述2-呋喃甲酸和硫化鈉/硫化氫混合物的的摩爾比為1:1-2；優(yōu)選為1：1.5。

其中，上述硫化鈉/硫化氫混合物中，硫化鈉與硫化氫的摩爾比為1:0.1-1。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種2-噻吩甲酸的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、上述酸性介質(zhì)的用量為2-呋喃甲酸和硫化氫總摩爾量的20-50％；

上述酸性介質(zhì)選自溴化氫與醋酸的混合物，溴化氫與醋酸的質(zhì)量比為1:0.1-1。

進(jìn)一步地，本發(fā)明提供的一種2-噻吩甲酸的制備方法，還具有這樣的特點(diǎn)：即、上述后處理包括減壓蒸餾或重結(jié)晶。

本發(fā)明的作用和效果：

本發(fā)明提供的生產(chǎn)方法簡(jiǎn)單，區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)中復(fù)雜的生產(chǎn)方式，苛刻的生產(chǎn)條件，且污染嚴(yán)重。而本發(fā)明一鍋法即可實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)物的合成。且產(chǎn)率相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的多步合成來(lái)說(shuō)，能提高至少50％。且由于本發(fā)明對(duì)生產(chǎn)工藝和合成路線進(jìn)行了優(yōu)化，在本發(fā)明的生產(chǎn)過(guò)程中，副反應(yīng)少，雜質(zhì)少，零污染，且后處理方便，生產(chǎn)條件溫和，適合于工業(yè)化的生產(chǎn)模式。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例一、

于反應(yīng)釜中加入10M的2-呋喃甲酸后，邊攪拌邊通入10M(或3M、5M、8M)的氯化氫氣體，攪拌30min后(或無(wú)需攪拌進(jìn)行下一步)，邊攪拌邊通入10M的硫化氫氣體，升溫至90℃，保持6atm的壓力下反應(yīng)12小時(shí)后，過(guò)濾去除不溶物，減壓濃縮至再無(wú)溶劑餾出，采用少量的二氯甲烷至濃縮后的產(chǎn)物正好溶解，倒入乙醇，低溫重結(jié)晶獲得1121g產(chǎn)物。(GC：95％)

經(jīng)多次重結(jié)晶后，獲得GC>99％的產(chǎn)物1001g。

實(shí)施例二、

于反應(yīng)釜中加入10M的2-呋喃甲酸后，邊攪拌邊通入3M的溴化氫氣體，攪拌30min后，邊攪拌邊通入15M的硫化氫氣體，升溫至60℃，保持2atm的壓力下反應(yīng)2小時(shí)后，過(guò)濾去除不溶物，減壓濃縮至再無(wú)溶劑餾出，采用少量的二氯甲烷至濃縮后的產(chǎn)物正好溶解，倒入乙醇，低溫重結(jié)晶獲得1091g產(chǎn)物。(GC：95％)

經(jīng)多次重結(jié)晶后，獲得GC>99％的產(chǎn)物998g。

實(shí)施例三、

于反應(yīng)釜中加入10M的2-呋喃甲酸，2kg(5kg或8kg)的含33％的溴化氫的醋酸溶液，攪拌30min后，邊攪拌邊加入12M的硫化鈉，升溫至80℃，保持1atm的壓力下反應(yīng)8小時(shí)后，過(guò)濾去除不溶物，減壓濃縮至再無(wú)溶劑餾出，采用少量的三氯甲烷至濃縮后的產(chǎn)物正好溶解，倒入乙醇，低溫重結(jié)晶獲得1201g產(chǎn)物。(GC：95％)

經(jīng)多次重結(jié)晶后，獲得GC>99％的產(chǎn)物1118g。

實(shí)施例四、

于反應(yīng)釜中加入10M的2-呋喃甲酸，2kg(5kg或8kg)的含33％的溴化氫的醋酸溶液，攪拌30min后，邊攪拌邊加入11M的硫氫化鈉，升溫至110℃，保持壓力下反應(yīng)4小時(shí)后，過(guò)濾去除不溶物，減壓濃縮至再無(wú)溶劑餾出，采用少量的三氯甲烷至濃縮后的產(chǎn)物正好溶解，倒入乙醇，低溫重結(jié)晶獲得1191g產(chǎn)物。(GC：95％)

經(jīng)多次重結(jié)晶后，獲得GC>99％的產(chǎn)物1111g。

實(shí)施例五、

于反應(yīng)釜中加入10M的2-呋喃甲酸，4kg的含33％的溴化氫的醋酸溶液，攪拌30min后，邊攪拌邊加入5M的硫化鈉和5M的硫化氫氣體，室溫反應(yīng)，保持壓力下反應(yīng)10小時(shí)后，過(guò)濾去除不溶物，減壓濃縮至再無(wú)溶劑餾出，采用少量的三氯甲烷至濃縮后的產(chǎn)物正好溶解，倒入乙醇，低溫重結(jié)晶獲得1201g產(chǎn)物。(GC：95％)

經(jīng)多次重結(jié)晶后，獲得GC>99％的產(chǎn)物1099g。