本發(fā)明涉及有機(jī)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物具有鄰羰基亞胺結(jié)構(gòu)，鄰羰基亞胺類化合物是重要的有機(jī)合成中間體，在天然產(chǎn)物、藥物的合成中具有廣泛應(yīng)用價(jià)值。3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物是合成異喹啉-1，3，4-三酮衍生物的直接前體。異喹啉-1，3，4-三酮衍生物能有效地抑制Caspase-3(半胱天冬酶)的活性。Caspase-3是治療細(xì)胞凋亡過(guò)度導(dǎo)致的阿爾海默癥、亨廷頓綜合癥、自身免疫疾病等的重要靶點(diǎn)。
目前，關(guān)于3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物合成方法的報(bào)道主要有以下幾種：
有文獻(xiàn)(Chemical&Pharmaceutical Bulletin,1967,15(12),1916-1921)披露了一種3-肟基異喹啉-1,4-二酮衍生物的合成方法，該方法反應(yīng)路線較長(zhǎng)，實(shí)驗(yàn)過(guò)程中涉及鹽酸的使用和重排過(guò)程。
還有文獻(xiàn)(Liebigs Annalen der Chemie,1986(1),132-141)利用鄰苯二甲酰氯、苯胺和異氰類化合物合成3-亞胺基異喹啉-1,4-二酮，但該方法涉及到氰類劇毒化合物的使用，而且該方法存在原料范圍比較單一，不易得。
近年來(lái)，也有文獻(xiàn)報(bào)道合成2-亞胺基-1,4-萘醌的方法(Tetrahedron Letters 1996，37(6),913-916；Tetrahedron,1997，53(17),6097-6112；J.Org.Chem. 1999，35(3),377-383)，但這些方法也僅適合2-亞胺基-1,4-萘醌衍生物的制備。
綜上所述，現(xiàn)有技術(shù)在制備3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物的過(guò)程中存在收率較低，且需要使用劇毒化合物，反應(yīng)條件苛刻、對(duì)環(huán)境不友好的不足。因此開(kāi)發(fā)反應(yīng)條件溫和、適用范圍廣泛、符合綠色化學(xué)要求的3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物合成方法非常重要。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物的制備方法，本發(fā)明的方法原料易得、高收率、反應(yīng)條件溫和、普適性好，能夠在綠色環(huán)保條件下制備3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物。
本發(fā)明公開(kāi)了一種3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：式(1)的3-氨基-4-氰基-2-取代異喹啉-1-酮衍生物與有機(jī)小分子氧化劑在有機(jī)溶劑中在銅鹽催化劑作用下發(fā)生氧化反應(yīng)，得到式(2)所述3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物，其中所述氧化反應(yīng)由氧化還原引發(fā)劑引發(fā)，反應(yīng)溫度為70～80℃；
反應(yīng)式如下：
其中，R1、R2、R3、R4獨(dú)立地選自氫、C1～C4烷基和鹵素中的一種或幾種，R5為C1-C12烷基或芳香基，芳香基為苯基、芐基或取代芐基。
進(jìn)一步的，R1、R2、R3、R4均為氫，R5為C1-C12烷基或芳香基，芳香基為苯基、芐基或取代芐基。
進(jìn)一步的，R1、R2、R3、R4中的任一個(gè)為C1～C4烷基或鹵素，其他三個(gè)為氫，R5為苯基。
進(jìn)一步的，氧化還原引發(fā)劑為叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)。
進(jìn)一步的，氧化還原引發(fā)劑為叔丁基過(guò)氧化氫水溶液，溶液中叔丁基過(guò)氧化氫的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％。
進(jìn)一步的，有機(jī)小分子氧化劑為2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)。
進(jìn)一步的，銅鹽催化劑為醋酸銅、氯化銅、溴化銅、硫酸銅、硝酸銅、氯化亞銅、溴化亞銅和碘化亞銅中的一種或幾種。優(yōu)選的，銅鹽催化劑為氯化亞銅(CuCl)。
進(jìn)一步的，有機(jī)溶劑為1,2-二氯乙烷(DCE)、甲苯、苯或乙腈。優(yōu)選的，有機(jī)溶劑為DCE。
進(jìn)一步的，按摩爾比，取代3-氨基-4-氰基-2-取代異喹啉-1-酮衍生物：氧化還原引發(fā)劑：有機(jī)小分子氧化劑：銅鹽催化劑為1:2～4:2～4:0.05～0.3。
優(yōu)選的，按摩爾比，3-氨基-4-氰基-2-取代異喹啉-1-酮衍生物：氧化還原引發(fā)劑：有機(jī)小分子氧化劑：銅鹽催化劑為1:3.5:3.5:0.1。
借由上述方案，本發(fā)明至少具有以下優(yōu)點(diǎn)：
1.本發(fā)明使用取代3-氨基-4-氰基-2-取代異喹啉-1-酮衍生物為起始物，原料易得、種類很多；利用本發(fā)明的方法得到的產(chǎn)物類型多樣，既可以直接使用、又可以用于其他進(jìn)一步的反應(yīng)。
2.本發(fā)明反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)操作和后處理過(guò)程簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高，適合于規(guī)模生產(chǎn)。
上述說(shuō)明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，并可依照說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容予以實(shí)施，以下以本發(fā)明的較佳實(shí)施例并配合附圖詳細(xì)說(shuō)明如后。
附圖說(shuō)明
圖1是本發(fā)明制備方法的路線圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例一：3-亞胺基-2-苯基-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下所示：
(1)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，二水合氯化銅(0.007g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為51％。
(2)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，一水合乙酸銅(0.010g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為63％。
(3)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，溴化銅(0.011g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為66％。
(4)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為80％。
(5)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，溴化亞銅(0.007g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為75％。
(6)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，碘化亞銅(0.010g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol) 溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為76％。
(7)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL乙腈中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為35％。
(8)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL甲苯中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為25％。
(9)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.0025g,0.025mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.129g，1.00mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為56％。
(10)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.015g,0.15mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.258g，2.00mmol)。混合物加熱到80℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為76％。
(11)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.312g,2.00mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為78％。
(12)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為40％。
(13)稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1a，0.130g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到70℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2a，分離產(chǎn)率為68％。
上述(1)-(13)方法中得到的化合物2a為白色固體，其核磁測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),8.39(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.40(m,3H),7.25(d,J＝6.7Hz,1H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.56(s),160.13(s),155.47(s),135.86(s),135.10(s),134.78(s),133.62(s),130.77(d,J＝5.7Hz),130.22(s),129.52(s),128.86(s),127.72(s),127.55(s),126.78(s),20.86(s)。
其質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
(ESI-TOF)m/z calcd for C16H12N2O2 265.1[M+H]+,found 265.1。
實(shí)施例二：3-亞胺基-2-(4-甲基苯基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下所示：
稱取3-氨基-4-氰基-2-(4-甲基苯基)異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1b，0.138g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2b。
本實(shí)施例得到的化合物2b為白色固體，產(chǎn)率為75％，其核磁測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.50(d,J＝7.7Hz,1H),8.39(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.40(m,3H),7.25(d,J＝6.7Hz,1H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.56(s),160.13(s),155.47(s),135.86(s),135.10(s),134.78(s),133.62(s),130.77(d,J＝5.7Hz),130.22(s),129.52(s),128.86(s),127.72(s),127.55(s),126.78(s),20.86(s)。
其質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
MS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H12N2O2 265.1[M+H]+,found 265.1。
實(shí)施例三：3-亞胺基-2-(2-甲基苯基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下所示：
稱取3-氨基-4-氰基-2-(2-甲基苯基)異喹啉-1-酮(上述反應(yīng)路線中化合物1c，0.138g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到上述反應(yīng)路線中化合物2c。
本實(shí)施例得到的化合物2c為白色固體，產(chǎn)率為76％，其核磁測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),8.49(d,J＝7.7Hz,1H),8.39(d,J＝7.7Hz,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.54–7.40(m,3H),7.25(d,J＝6.7Hz,1H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.53(s), 160.11(s),155.45(s),135.87(s),135.04(s),134.77(s),133.53(s),130.75(d,J＝5.7Hz),130.25(s),129.51(s),128.84(s),127.71(s),127.56(s),126.78(s),17.20(s)。
其質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
MS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H12N2O2 265.1[M+H]+,found 265.1。
實(shí)施例四：3-亞胺基-2-(2,6-二乙基苯基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下所示：
稱取3-氨基-4-氰基-2-(2,6-二甲基苯基)異喹啉-1-酮1d(0.145g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到化合物2d。
本實(shí)施例得到的化合物2d為白色固體，產(chǎn)率為81％，其核磁及質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(s,1H),8.32(td,J＝8.0,1.0Hz,2H),8.08(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),8.02(td,J＝7.5,1.3Hz,1H),7.28(dd,J＝8.5,6.4Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,2H),2.10(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.12(s),160.60(s),155.17(s),136.42(s),135.91(s),135.55(s),134.59(s),131.81(s),131.02(s),129.44(s),128.48(d,J＝9.1Hz),127.87(s),18.00(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C17H14N2O2 279.1134[M+H]+,found 279.1127。
實(shí)施例五：3-亞胺基-2-(2-叔丁基苯基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下：
稱取3-氨基-4-氰基-2-(2-叔丁基)異喹啉-1-酮1e(0.159g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到化合物2e。
本實(shí)施例得到的化合物2e為白色固體，產(chǎn)率為50％，其核磁和質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19(s,1H),8.49(d,J＝7.7Hz,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(t,J＝7.6Hz,1H),7.91(t,J＝7.2Hz,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),7.40(t,J＝7.0Hz,1H),7.13–7.02(m,1H),1.34(d,J＝7.4Hz,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：172.97(s),161.84(s),157.73(s),146.65(s),136.39(s),134.00(s),133.89(s),131.56(s),130.70(s),130.54(s),130.03(s),129.49(s),129.27(s),128.08(s),127.46(s),36.06(s),31.69(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C19H18N2O2 307.1447[M+H]+,found 307.1437。
實(shí)施例六：3-亞胺基-2-(1-萘基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
稱取3-氨基-4-氰基-2-(1-萘基)異喹啉-1-酮1f(0.156g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到化合物2f。
本實(shí)施例得到的化合物2f為換色固體，產(chǎn)率為77％，其核磁和質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.51(d,J＝7.6Hz,1H),8.44(d,J＝7.6Hz,1H),8.09–7.99(m,3H),7.95(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.68(dd,J＝16.0,7.9Hz,2H),7.61–7.46(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.46(s),160.63(s),156.14(s),135.97(s),134.11(s),133.67(s),132.46(s),130.78(s),130.37(s),129.66(s),129.21(s),129.07(s),128.40(s),127.67(s),126.77(s),126.01(d,J＝8.2Hz),125.21(s),121.36(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C19H12N2O2 301.0988[M+H]+,found 301.0977。
實(shí)施例七：3-亞胺基-2-(2-氯苯基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線圖如下：
稱取3-氨基-4-氰基-2-(2-氯苯基)異喹啉-1-酮1g(0.148g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到化合物2g。
本實(shí)施例得到的化合物2g為白色固體，產(chǎn)率為76％，其核磁和質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.48(t,J＝9.9Hz,1H),8.39(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),8.00(tt,J＝7.9,4.0Hz,1H),7.97–7.87(m,1H),7.70–7.60(m,1H),7.58–7.47(m,2H),7.47–7.37(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:172.24(s),159.90(s),155.08(s),135.90(s),134.51–134.39(m),133.71(s),133.44(s),132.06(s),130.48(s),130.25(s),129.95(s),129.76(s),129.56(s),127.67(s),127.53(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C15H9ClN2O2 285.0431[M+H]+,found 285.0425。
實(shí)施例八：3-亞胺基-2-(4-氯苯基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下：
稱取3-氨基-4-氰基-2-(4-氯苯基)異喹啉-1-酮1h(0.148g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol)，TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到化合物2h。
化合物2h的核磁和質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),8.32(dd,J＝7.8,0.8Hz,1H),8.26(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.02(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.94(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.55–7.49(m,2H),7.44–7.37(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.13(s),161.76(s),157.86(s),137.11(s),136.81(s),134.68(s),134.09(s),132.68(s),131.99(s),131.80(s),129.98(s),129.74(s),128.19(s)。
MS(ESI-TOF)m/z calcd for C15H9ClN2O2(M+H)+:285.0431,found:285.0428。
實(shí)施例九：3-亞胺基-2-(4-溴苯基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下：
稱取3-氨基-4-氰基-2-(4-溴苯基)異喹啉-1-酮1i(0.170g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到化合物2i。
本實(shí)施例得到的化合物2i為白色固體，產(chǎn)率為68％，其核磁和質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.06(s,1H),8.47(dt,J＝9.4,4.7Hz,1H),8.38(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),8.00(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.92(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.77–7.68(m,2H),7.27–7.21(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：172.67(s),160.87(s),156.54(s),136.43(s),134.98(s),134.16(s),132.81(s),131.09(s),130.56(s),130.19(s),130.00(s),128.12(s),123.02(s)。
MS(ESI-TOF)m/z calcd for C15H9BrN2O2 329.0[M+H]+,found 329.0。
實(shí)施例十：3-亞胺基-2-(3-溴苯基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下：
稱取3-氨基-4-氰基-2-(3-溴苯基)異喹啉-1-酮1j(0.170g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)。混合物加熱到80℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到化合物2j。
本實(shí)施例得到的化合物2j為白色固體，產(chǎn)率為72％，其核磁和質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.47(d,J＝7.7Hz,1H),8.38(d,J＝7.7Hz,1H),8.01(t,J＝7.2Hz,1H),7.97–7.87(m,1H),7.72–7.63(m,1H),7.50(dd,J＝18.2,10.2Hz,2H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:172.14(s),160.38(s),155.99(s),136.64(s),135.97(s),133.72(s),131.65(s),131.35(s),130.55(s),130.22(s),130.08(s),129.51(s),127.65(s),126.87(s),122.35(s)。
MS(ESI-TOF)m/z calcd for C15H9BrN2O2 329.0[M+H]+,found 329.0。
實(shí)施例十一：3-亞胺基-2-(4-三氟甲基苯基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下：
稱取3-氨基-4-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)異喹啉-1-酮1k(0.165g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2- 二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到化合物2k。
本實(shí)施得到的化合物2k為白色固體，產(chǎn)率為77％，其核磁和質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.95–7.88(m,1H),7.85(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.54(s),160.86(s),156.39(s),139.13(s),136.50(s),134.29(s),130.97(s),130.55(s),130.02(s),129.23(s),128.19(s),126.72(d,J＝3.7Hz).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ:-62.70(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H9F3N2O2 319.0694[M+H]+,found 319.0704。
實(shí)施例十二：3-亞胺基-2-(4-氰基苯基)-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下：
稱取3-氨基-4-氰基-2-(4-氰基苯基)異喹啉-1-酮1l(0.143g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到化合物2l。
本實(shí)施例得到的化合物2l為白色固體，產(chǎn)率為84％，其核磁和質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),8.44(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),8.36(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),8.03–7.96(m,1H),7.89(ddt,J＝8.7,3.9,1.6Hz,3H),7.50–7.44(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ：172.37(s),160.73(s),156.17(s),140.03(s),136.58(s),134.43(s),133.35(s),130.80(s),130.52(s),130.02(s),129.91(s),128.26(s),118.11(s),112.95(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C16H9N3O2 276.0773[M+H]+,found 276.0768。
實(shí)施例十三：7-溴-2-苯基-2,3-二氫異喹啉-1,4-二酮的合成
其反應(yīng)路線如下：
稱取3-氨基-4-氰基-2-苯基-7-溴異喹啉-1-酮1m(0.170g,0.5mmol)，氯化亞銅(0.005g,0.05mmol),TEMPO(0.273g,1.75mmol)溶于4mL 1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入70％叔丁基過(guò)氧化氫的水溶液(0.225g，1.75mmol)?；旌衔锛訜岬?0℃，TLC跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完全結(jié)束。反應(yīng)結(jié)束后粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離(正己烷：丙酮＝5:1)提純后得到化合物2m。
本實(shí)施例得到的化合物2m為白色固體，產(chǎn)率為70％，其核磁和質(zhì)譜測(cè)試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.07(s,1H),8.56(dd,J＝13.3,1.8Hz,1H),8.18(t,J＝6.3Hz,1H),8.00(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.59(t,J＝7.5Hz,2H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.31(d,J＝7.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.20(s),159.85(s),156.47(s),137.31(s),135.84(s),132.97(s),132.43(d,J＝3.4Hz),129.63(s),129.45(s),129.24(s),129.07(s),128.28(s)。
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C15H9BrN2O2 328.9926[M+H]+,found 328.9909。
總之，本發(fā)明公開(kāi)了一種3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物的制備方法，以取代3-氨基-4-氰基-2-取代異喹啉-1-酮衍生物為底物，以氯化亞銅等銅鹽為催化劑，在1,2-二氯乙烷(DCE)等有機(jī)溶劑中，與叔丁基過(guò)氧化氫(TBHP)水溶液,2,2,6,6-四甲基哌啶-氮-氧化物(TEMPO)在70-80℃反應(yīng)，高收率的制得多個(gè)3-亞氨基異喹啉-1,4-二酮衍生物。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，并不用于限制本發(fā)明，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和變型，這些改進(jìn)和變型也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。