本發(fā)明屬于化學(xué)合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，特別涉及一種1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的合成方法。
背景技術(shù)：
：舒必利，化學(xué)名稱N-（1-乙基-吡咯烷-2-基-甲基）-2-甲氧基-5-氨磺酰-苯甲酰胺，屬于抗精神病藥。適應(yīng)癥：對(duì)淡漠、退宿、木僵、抑郁、幻覺(jué)和妄想癥狀的效果較好，適用于精神分裂癥單純型、偏執(zhí)型、緊張型及慢性精神分裂癥的孤僻、退縮、淡漠癥狀。對(duì)抑郁癥狀有一定療效，其他用途有止嘔。而1-乙基-2-氨甲基吡咯烷是非典型抗精神病藥舒必利的關(guān)鍵中間體，主要由1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷催化氫化還原得到。經(jīng)檢索，國(guó)內(nèi)對(duì)1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的合成方法尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的合成方法，且通過(guò)該合成方法，可以使1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷有較高的收率，且適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的合成方法，其創(chuàng)新點(diǎn)在于：該合成方法以1-乙基吡咯烷酮（I）為原料，先加入反應(yīng)溶劑混合，再加入三氯氧磷或氯化亞砜，使1-乙基吡咯烷酮（I）和三氯氧磷或氯化亞砜經(jīng)過(guò)Vilsmeier反應(yīng)得到Vilsmeier鹽中間體（II）；Vilsmeier鹽中間體（II）再與硝基甲烷及甲醇鈉的甲醇溶液反應(yīng)得到1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷（III）；其合成路線為：。進(jìn)一步地，所述的反應(yīng)溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或甲苯中的一種。進(jìn)一步地，所述1-乙基吡咯烷酮、三氯氧磷或氯化亞砜、甲醇鈉及硝基甲烷的反應(yīng)摩爾比為1：1～1.2：2～2.6:1～1.3，最佳反應(yīng)摩爾比為1:1.1:2.6:1.2。進(jìn)一步地，所述合成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20～120℃，最佳反應(yīng)溫度為0～10℃；反應(yīng)時(shí)間為1-40h，最佳反應(yīng)時(shí)間為10～15h。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：（1）本發(fā)明1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的合成方法，以1-乙基吡咯烷酮為原料，原料易得；與三氯氧磷經(jīng)Vilsmeier反應(yīng)得到Vilsmeier鹽中間體，再和甲醇鈉和硝基甲烷反應(yīng)得到1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷，通過(guò)該合成方法，能夠使1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷有較高的收率，收率可達(dá)70%以上，且該合成方法，簡(jiǎn)單易操作，適合應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)；（2）本發(fā)明1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的合成方法，合成過(guò)程中，1-乙基吡咯烷酮、三氯氧磷或氯化亞砜、甲醇鈉及硝基甲烷的反應(yīng)摩爾比為1：1～1.2：2～2.8:1～1.3，最佳反應(yīng)摩爾比為1:1.1:2.6:1.2；合成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20～120℃，最佳反應(yīng)溫度為0～10℃；反應(yīng)時(shí)間為1-40h，最佳反應(yīng)時(shí)間為10～15h；通過(guò)嚴(yán)格控制反應(yīng)的物料反應(yīng)摩爾比、反應(yīng)溫度及時(shí)間，進(jìn)一步地保證了1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷有較高的收率。具體實(shí)施方式本發(fā)明1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的合成方法，該合成方法以1-乙基吡咯烷酮（I）為原料，先加入反應(yīng)溶劑混合，再加入三氯氧磷或氯化亞砜，使1-乙基吡咯烷酮（I）和三氯氧磷或氯化亞砜經(jīng)過(guò)Vilsmeier反應(yīng)得到Vilsmeier鹽中間體（II）；Vilsmeier鹽中間體（II）再與硝基甲烷及甲醇鈉的甲醇溶液反應(yīng)得到1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷（III）；其合成路線為：。作為實(shí)施例，更具體地實(shí)施方式為反應(yīng)溶劑為二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或甲苯中的一種，1-乙基吡咯烷酮、三氯氧磷或氯化亞砜、甲醇鈉及硝基甲烷的反應(yīng)摩爾比為1：1～1.2：2～2.6:1～1.3，最佳反應(yīng)摩爾比為1:1.1:2.6:1.2；合成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-20～120℃，最佳反應(yīng)溫度為0～10℃；反應(yīng)時(shí)間為1-40h，最佳反應(yīng)時(shí)間為10～15h。實(shí)施例11-乙基吡咯烷酮113克（1mol）和氯仿500ml混合，冰水冷卻下滴加三氯氧磷168克(1.1mol)控制溫度0～10℃，約1小時(shí)滴完，滴完后升至室溫繼續(xù)攪拌3～5小時(shí)，然后抽濾得到Vilsmeier鹽中間體，然后將此中間體加入到甲醇100毫升和硝基甲烷73.2克（1.2mol）的混合液中，于冰水中冷卻至0℃，滴加甲醇鈉的甲醇溶液(29%,483克,2.6mol)，控制滴加溫度5～10℃，滴加約1～2小時(shí)，滴完后緩緩升溫回流3～5小時(shí)，回收甲醇后，冷卻，析出，抽濾得產(chǎn)品1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷，干燥，約136克，收率87%。實(shí)施例2參照實(shí)施例1，以二氯甲烷代替氯仿，其他反應(yīng)條件不變，處理后得產(chǎn)品1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷約133克，收率85%。實(shí)施例3參照實(shí)施例1，以甲苯代替氯仿，其他反應(yīng)條件不變，處理后得產(chǎn)品1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷約117克，收率75%。實(shí)施例4參照實(shí)施例1，以二氯乙烷代替氯仿，其他反應(yīng)條件不變，處理后得產(chǎn)品1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷約135克，收率86%。下表1是實(shí)施例1～41-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的合成方法合成1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的對(duì)比表：實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4反應(yīng)溶劑氯仿二氯甲烷甲苯二氯乙烷原料量113g113g113g113g產(chǎn)量136g133g117g135g收率87%85%75%86%由上表可以看出，其他反應(yīng)條件不變，僅改變反應(yīng)溶劑，進(jìn)而可以看出反應(yīng)溶劑為氯仿時(shí)，1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的收率最大；因而實(shí)施例1為優(yōu)選實(shí)施例。實(shí)施例5參照實(shí)施例1，以氯化亞砜代替三氯氧磷，其他反應(yīng)條件不變，處理后得產(chǎn)品1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷約109克，收率70%。下表1是實(shí)施例1和實(shí)施例51-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的合成方法合成1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的對(duì)比表：實(shí)施例1實(shí)施例5Vilsmeier反應(yīng)試劑三氯氧磷氯化亞砜原料量113g113g產(chǎn)量136g109g收率87%70%由上表可以看出，其他反應(yīng)條件不變，反應(yīng)原料為三氯化磷時(shí)，相比比氯化亞砜1-乙基-2-硝基亞甲基吡咯烷的收率大，因而實(shí)施例1為優(yōu)選實(shí)施例。以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征以及本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及其等效物界定。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3