本發(fā)明涉及一種2-氯-5-碘苯甲酸的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

糖尿病是由胰島素缺乏或生物效應(yīng)降低所致的一種慢性內(nèi)分泌代謝疾病，主要表現(xiàn)為高血糖和微血管并發(fā)癥。隨著發(fā)病率的不斷提升，對(duì)能長(zhǎng)期有效控制病情的糖尿病藥物有高度需求，以至于眾多藥企致力于該領(lǐng)域新藥開發(fā)，使得糖尿病藥物無(wú)論劑型還是作用機(jī)制都取得極大進(jìn)展，其中SGLT-2抑制劑具有對(duì)能量平衡的負(fù)調(diào)控、降低體重、不依賴胰島素降低血糖等特點(diǎn)，成為研發(fā)的熱點(diǎn)。

2-氯-5-碘苯甲酸是合成達(dá)格列凈、恩格列凈等SGLT-2抑制劑的起始原料，現(xiàn)有生產(chǎn)方法操作復(fù)雜，生產(chǎn)成本高。新的合成方法CN 104086361A，CN 104193616A采用鄰氨基苯甲酸甲酯為起始原料，經(jīng)碘代、酯交換、重氮化氯代、水解等步驟得到產(chǎn)品。反應(yīng)方程式如下所示。

上述合成路線仍存在反應(yīng)步驟長(zhǎng)，操作不便，產(chǎn)品收率低的缺點(diǎn)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種2-氯-5-碘苯甲酸的制備方法。該制備方法以廉價(jià)的鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)硝化、還原、重氮化碘代得到2-氯-5-碘苯甲酸，該方法縮短了反應(yīng)步驟，提高了收率，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種2-氯-5-碘苯甲酸的制備方法，其特征是，

1)鄰氯苯甲酸(化合物II)經(jīng)硝酸硝化得到2-氯-5-硝基苯甲酸(化合物III)；

2)化合物III經(jīng)還原后得到2-氯-5-氨基苯甲酸(化合物IV)；

3)化合物IV加入亞硝酸鹽和碘代試劑進(jìn)行重氮化碘代反應(yīng)得到產(chǎn)品2-氯-5-碘苯甲酸(化合物Ⅰ)。

優(yōu)選的，所述步驟1)化合物II的硝化可在混酸溶液中進(jìn)行也可在溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選采用混酸法，溶劑為濃硫酸。反應(yīng)溫度可控制在-10℃～50℃，優(yōu)選-5℃～5℃。

優(yōu)選的，所述步驟2)化合物V的合成中還原反應(yīng)可采用鐵粉氯化銨法、鈀碳加氫法、水合肼還原法、鋅粉還原法、硫化物還原法，優(yōu)先選用鐵粉氯化銨法。還原反應(yīng)溶劑可采用甲醇、乙醇、甲醇-水、乙醇-水等，優(yōu)選乙醇-水。

優(yōu)選的，所述步驟3)化合物I的合成中，重氮鹽的制備過(guò)程中溶劑可選用鹽酸溶液或硫酸溶液，反應(yīng)溫度應(yīng)為-10℃～10℃；碘代試劑可選碘化鉀、碘化鈉、碘化亞銅等。

其合成方法，優(yōu)選包括以下步驟：

1)將溶劑濃硫酸和鄰氯苯甲酸投入反應(yīng)容器中，控溫-5～5℃滴加硝酸，滴畢保溫反應(yīng)1～3h，反應(yīng)完成后冰水淬滅，然后經(jīng)攪拌、離心、水洗、烘干得到2-氯-5-硝基苯甲酸；

2)將乙醇-水混合溶劑、2-氯-5-硝基苯甲酸、鐵粉和氯化銨加入反應(yīng)容器中，加熱回流反應(yīng)3～8小時(shí)；反應(yīng)完成后趁熱過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干得到粗品，然后加入乙酸乙酯或甲苯精制得到2-氯-5-氨基苯甲酸。

3)將2-氯-5-氨基苯甲酸加入溶劑硫酸水溶液中，-10℃～10℃下滴加亞硝酸鈉的水溶液，攪拌至反應(yīng)液中無(wú)固體；反應(yīng)完畢后加入尿素除去未反應(yīng)的亞硝酸鈉，然后控溫-10℃～10℃下加入碘化鉀水溶液，室溫下攪拌反應(yīng)完全，過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯溶解、洗滌、干燥、減壓濃縮至干得到粗品，再經(jīng)甲苯或異丙醇精制得到2-氯-5-碘苯甲酸。

優(yōu)選的，所述步驟1)的鄰氯苯甲酸與硝酸的摩爾比為1:1.02～2.0。

優(yōu)選的，所述步驟2)的2-氯-5-硝基苯甲酸、鐵粉和氯化銨的摩爾比為1:1～5:2～8。

優(yōu)選的，所述步驟2)的乙醇-水混合溶劑中乙醇和水的體積比為3～5:1，優(yōu)選4:1。

優(yōu)選的，所述步驟3)的2-氯-5-氨基苯甲酸、亞硝酸鈉和碘化鉀的摩爾比為1:1.01～1.05:1.02～1.10。

優(yōu)選的，所述步驟3)的硫酸水溶液的濃度為15～25，優(yōu)選20％。

優(yōu)選的，所述步驟3)的洗滌為：依次用鹽酸、硫酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌。

本發(fā)明的有益效果是：本方法所用原料廉價(jià)易得(鄰氯苯甲酸價(jià)格在15元/kg)，采用桑德邁爾反應(yīng)碘代的方法，能提高碘的利用率(相比現(xiàn)有的氯代方法)，具有操作簡(jiǎn)單，總收率高(≥85.0％)，純度高(≥99.5％)，適合工業(yè)化生產(chǎn)的特點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步說(shuō)明，但是本發(fā)明并不局限于此。

實(shí)施例1

室溫下將196g濃硫酸投入反應(yīng)瓶中，緩慢加入31.2g鄰氯苯甲酸，攪拌至溶清；降溫至降至-5～0℃，滴加21.6g硝酸(濃度65％)，滴加過(guò)程中控溫-5～5℃；滴畢0～5℃保溫反應(yīng)2h后，TLC(DCM:MeOH＝10:1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，滴加200ml冰水淬滅反應(yīng)，控溫25℃以下，攪拌30min后離心，500ml水洗滌，50℃減壓干燥過(guò)夜，得到類白色固體2-氯-5-硝基苯甲酸38.5g，純度98.5％，收率95.8％。

實(shí)施例2

于反應(yīng)瓶中加入2-氯-5-硝基苯甲酸75g，鐵粉59g，乙醇800ml，水150ml，氯化銨115g加熱至78～80℃回流5h，TLC(PE/EA:1/3)監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，趁熱過(guò)濾，150ml熱乙醇洗滌，將濾液60℃減蒸至干得到粗品，加入400ml乙酸乙酯加熱回流打漿2h，自然降至室溫后鹽水浴降溫至0～5℃析晶30min以上，離心，50ml乙酸乙酯洗滌，50℃減壓干燥得到黃色固體即2-氯-5-氨基苯甲酸60.7g，純度99.1％，收率95.1％。

實(shí)施例3

將2-氯-5-氨基苯甲酸123g加入到2000g 20％硫酸水溶液中，保持溫度在0～10℃下攪拌，滴加亞硝酸鈉的水溶液(51g亞硝酸鈉溶于200g水)，攪拌至反應(yīng)液中無(wú)固體，TLC(PE/EA:1/3)監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束后，加入1.2g尿素，攪拌冷卻至0℃，快速加入碘化鉀溶液(130g KI溶于500g水)，升至室溫，攪拌至無(wú)氣泡繼續(xù)攪拌30min，過(guò)濾，200g水洗得到棕色固體；將固體用400g乙酸乙酯溶解，依次用300ml 1N鹽酸，300ml 10％硫酸氫鈉，400ml飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，50℃減壓干燥得到粗品，加入400ml甲苯80℃打漿1h，冷卻0～5℃析晶1h，抽濾50℃減壓干燥，得到淡黃色固體即2-氯-5-碘苯甲酸191g純度99.6％，收率93.7％。