本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓。

（二）

背景技術(shù)：

2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓是有機(jī)合成的重要中間體，主要用于生產(chǎn)醫(yī)藥中間體中氮茚衍生物，香豆素衍生物及香料等方面。中氮茚衍生物顯示出廣譜的生物活性，用于被設(shè)計(jì)和合成抑制人法尼基轉(zhuǎn)移酶的取代的吲嗪-3-基（苯基）甲酮。最近，類似的吲嗪已經(jīng)獲得專利，用于治療癌癥、心血管疾病和退行性關(guān)節(jié)疾病如骨關(guān)節(jié)炎或椎關(guān)節(jié)炎。抑制機(jī)制涉及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和白三烯產(chǎn)生。已知其它取代的吲嗪-3-基（苯基）甲酮抑制涉及感染性疾病的MPtpA / MPtpB磷酸酶。 此外被三甲氧基苯基單元取代的吲哚嗪顯示有效的抗有絲分裂和抗增殖活性。香豆素衍生物類藥物是一類口服抗凝藥物。它們的共同結(jié)構(gòu)是4-羥基香豆素。同時(shí)，雙香豆素還可以用于對(duì)付鼠害。當(dāng)初人們?cè)谀翀?chǎng)牲畜因抗凝作用導(dǎo)致內(nèi)出血致死的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的雙香豆素，意識(shí)到了這一類物質(zhì)的抗凝作用，引起了之后對(duì)香豆素類藥物的研究和合成，從而為醫(yī)學(xué)界提供了多一種重要的凝血藥物。

（三）

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡(jiǎn)單合理、成本低，產(chǎn)品純度高，適于實(shí)驗(yàn)室及工業(yè)化生產(chǎn)的2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓。

本發(fā)明是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，其特殊之處在于：包括以下步驟：

以苯乙酮反應(yīng)原料，與液溴按一定的比例在-20-40℃ 下反應(yīng)，經(jīng)2~8小時(shí)反應(yīng)，旋蒸除去溶劑制得2,4-二溴苯乙酮。該中間體在一定溶劑中，與一定比例的2-氨基-5-氯吡啶在0-80℃反應(yīng)3-15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，減壓除去溶劑，加水和乙酸乙酯分液，有機(jī)相用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸餾除去溶劑，得到粗品，選用溶劑重結(jié)晶得到純品。

本發(fā)明的2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，苯乙酮與液溴摩爾比例為1：2—1：8。

本發(fā)明的2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，苯乙酮與2-氨基-5-氯吡啶摩爾比例為1:1—1:5。

本發(fā)明的2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，溶劑為乙酸乙酯，乙醇，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，三氯甲烷，四氫呋喃中的至少一種。

本發(fā)明的2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，粗產(chǎn)品用正己烷：乙酸乙酯體積比為1：1~1:3的的混合溶液重結(jié)晶得純品。

本發(fā)明的2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的制備方法，干燥使用的干燥劑為無(wú)水硫酸鈉，無(wú)水硫酸鎂中的一種。

本發(fā)明2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓的合成工藝及合成步驟如下：

本發(fā)明的有益效果：反應(yīng)原料比較易得，價(jià)格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡(jiǎn)單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。

（四）具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

600mmol（72.0g）苯乙酮,溶于500mL二氯甲烷，在0℃下滴入2mol液溴(320g)，滴完攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束減壓蒸餾除去溶劑得到2,4-二溴苯乙酮。加入1000 mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌溶解。加入2mol 2-氨基-5-氯吡啶(257g)，50℃反應(yīng)10小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和500 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×500 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×150 mL），200 mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品201.3g，產(chǎn)率82.5%。

實(shí)施例2

600mmol（72g）苯乙酮,溶于1000mL乙腈。在0℃下滴入2mol液溴(320g)。然后在20℃下反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙腈得到2,4-二溴苯乙酮。加入1200 mL二氯甲烷，加入4mol 2-氨基-5-氯吡啶（514g），30℃反應(yīng)15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入600 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×600 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×250 mL），200 mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：2（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品219.7g，產(chǎn)率90.07%。

實(shí)施例3

60mmol(7.2g)苯乙酮,溶于250ml三氯甲烷。在20℃下滴入480mmol(76.8g)液溴。在20℃下反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入120 mL乙腈，300mmol(38.6g)2-氨基-5-氯吡啶10℃下反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束，加入60 mL水和60 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×20 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×50 mL），100 mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品22.68g，產(chǎn)率92.3%。

實(shí)施例4

1mol（120g）苯乙酮溶于1000ml四氫呋喃,在10℃下滴入8mol（1280g）液溴，10℃下反應(yīng)0.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入1200 mL三氯甲烷，加入3mol(385.5g)2-氨基-5-氯吡啶，40℃下反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入300 mL水和800 mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃?。?×400 mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×400 mL），400 mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：3（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品369.78g，產(chǎn)率82.0%。

實(shí)施例5

100mmol（12g）苯乙酮溶解于200ml氯仿,10℃下滴入300mmol（48g）液溴，40℃下反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，加入60mL乙腈和100mmol(12.8g)2-氨基-5-氯吡啶，50℃反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入30mL水和40mL乙酸乙酯萃取，分出有機(jī)相，水相用乙酸乙酯萃取（3×20mL），合并有機(jī)相，用水洗滌（2×50 mL），10mL飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮后得2-氨基-5-氯-1-（2-（4-溴苯基）-2-氧代乙基）溴化吡啶鎓粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品經(jīng)正己烷：乙酸乙酯=1：1（體積比）的混合溶液重結(jié)晶得純品35.5g產(chǎn)率87.33%。