本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)：

2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸(Verinurad)，英文名為Propanoic acid，2-[[3-(4-cyano-1-naphthalenyl)-4-pyridinyl]thio]-2-methyl，CAS號(hào)為1352792-74-5，分子式為C₂₀H₁₆N₂O₂S，結(jié)構(gòu)如式I所示，2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸是Ardea Biosciences公司在抗病毒藥物REDA806的基礎(chǔ)上發(fā)展而來的新一代更加優(yōu)異的URAT1抑制劑，可以有效促進(jìn)尿酸排泄，從而治療高尿酸血癥。

專利申請(qǐng)?zhí)枮镃N201180029484.7的中國專利公開了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸、其鹽、組合物的結(jié)構(gòu)和合成路線以及他們?cè)诟吣蛩嵬达L(fēng)中的新用途。申請(qǐng)?zhí)枮镃N201280065915.X的中國專利又公開了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸、其鹽以及組合物在高尿酸痛風(fēng)中的新用途。申請(qǐng)?zhí)枮?01410141662.0的中國專利也公開了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸及其衍生物，組合物的結(jié)構(gòu)以及他們?cè)诟吣蛩嵬达L(fēng)中的新用途，并公開了合成2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的兩個(gè)關(guān)鍵中間體(中間體改為衍生物)結(jié)構(gòu)2-((3-(-4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)-硫基)-2-甲基丙酸乙酯和2-((3-溴吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸乙酯。

藥物多晶型是藥品研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。多晶型現(xiàn)象，是指同一化合物，通過控制其不同的生成條件，可形成兩種或兩種以上的分子空間排列方式，從而產(chǎn)生不同的固體結(jié)晶的現(xiàn)象。同一化合物的不同晶型，其化學(xué)組成相同，但微觀晶體結(jié)構(gòu)不同，因而導(dǎo)致它們?cè)谕庥^形態(tài)、理化性質(zhì)和生物活性上存在差異。藥物的不同晶型往往具有不同的溶解性、儲(chǔ)存穩(wěn)定性、吸水性、密度和生物利用度。藥物的晶型直接影響藥物的藥用制劑的質(zhì)量、在人體的吸收行為，并最終影響該制劑在人體中產(chǎn)生的治療效果和副作用的獲益比。因此，研究藥物的同質(zhì)多晶現(xiàn)象以及不同晶型的制備方法具有重要的意義。

目前關(guān)于2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的晶型的研究尚未見報(bào)導(dǎo)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明目的是通過晶體學(xué)的方法，研究、發(fā)現(xiàn)并提供2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的晶型及其制備方法。

本發(fā)明通過晶體學(xué)的方法，研究、發(fā)現(xiàn)并提供了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的結(jié)晶形式。

本發(fā)明采用國際上公認(rèn)的X-射線粉末衍射法(XRPD)來研究和表征2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的結(jié)晶形式。儀器設(shè)備：Panalytical Empyrean X-射線粉末衍射儀。測(cè)定條件與方法：Cu/K-alpha1(靶)，40KV-40mA(工作電壓與電流)。

本發(fā)明提供的基本上純凈的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖如圖1所示，其衍射圖譜在2theta值為10.1°±0.2°、15.4°±0.2°和26.7°±0.2°處具有特征峰。

進(jìn)一步的，本發(fā)明提供的基本上純凈的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型，其X-射線粉末衍射圖在2theta值為5.1°±0.2°、7.1°±0.2°、13.0°±0.2°、13.7°±0.2°、15.6°±0.2°、16.9°±0.2°、21.4°±0.2°、27.2°±0.2°、28.7°±0.2°、31.1°±0.2°和34.5°±0.2°處具有特征峰。

本發(fā)明還采用差示掃描量熱分析法來研究和表征2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型。儀器：DSC 204F1差示掃描量熱儀。溫度范圍/℃:10℃-230℃；掃描速率/℃/分鐘:10℃/分鐘。

本發(fā)明提供的基本上純凈的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型，其差示掃描量熱分析曲線如圖2所示，其具有如下特性：其差示掃描量熱分析曲線(DSC)在77.9℃、116.1℃、140.2℃、160.6℃、177.1℃、192.6℃、210.8℃處有吸熱峰。

值得注意的是，對(duì)于以上所述晶型的X-射線粉末衍射圖，在一臺(tái)機(jī)器和另一臺(tái)機(jī)器之間以及一個(gè)樣品和另一個(gè)樣品之間，X-射線粉末衍射圖的特征峰可能會(huì)略有變化，其數(shù)值可能相差大約1個(gè)單位，或者相差大約0.8個(gè)單位，或者相差大約0.5個(gè)單位，或者相差大約0.3個(gè)單位，或者相差大約0.1個(gè)單位，因此所給出的數(shù)值不能視為絕對(duì)的。同樣以上所述晶型的差示掃描量熱分析曲線圖所給出的數(shù)值也不能視為絕對(duì)的。

晶型也可以用技術(shù)上公知的其他分析技術(shù)表征。例如熱重分析法(TGA)。本發(fā)明提供的基本上純凈的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型，其熱重分析曲線如圖3所示，其具有如下特性：加熱至接近116.0℃時(shí)失重約5.2％，其加熱至接近271.0℃時(shí)失重約12.9％，其加熱至接近459.0℃時(shí)失重約72.1％，其加熱至接近700.0℃時(shí)失重約88.7％。

本發(fā)明還提供了純度高且不含殘留溶劑的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型的制備方法。

本發(fā)明提供的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型的制備方法為將2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸溶解于溶劑中，室溫條件下加堿攪拌，收集固體。

作為優(yōu)選，所述溶劑為有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合溶劑，所述有機(jī)溶劑為二甲基亞砜、四氫呋喃、甲醇、乙醇、二氧六環(huán)或乙腈中的至少一種。

其中，所述有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中有機(jī)溶劑與水的比例可以為任意比例。

進(jìn)一步的，作為優(yōu)選，按g/ml計(jì)，所述2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸與溶劑的質(zhì)量體積比為1:5～1:30。

在一些實(shí)施方案中，所述溶劑優(yōu)選為10倍體積的甲醇與水的混合溶劑。即每1g2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸加入10ml甲醇與水的混合溶劑。其中所述甲醇與水的混合溶劑中所述甲醇的體積分?jǐn)?shù)為75％。

本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，室溫優(yōu)選為23℃±2℃。

作為優(yōu)選，所述堿為氫氧化鈉、甲醇鈉、碳酸鈉、磷酸鈉和叔丁醇鈉中的至少一種。

進(jìn)一步的，作為優(yōu)選，所述堿與2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸的摩爾比為1.2:1～2:1。

在一些實(shí)施方案中，所述堿優(yōu)選為1.5倍摩爾量的氫氧化鈉。即每1摩爾2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸加入1.5倍摩爾氫氧化鈉。

本發(fā)明所述2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型制備方法得到晶型含量大于99％，純度高、穩(wěn)定性好。

本發(fā)明所述2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型在促進(jìn)尿酸排泄方面性能優(yōu)異。因此本發(fā)明提供了所述的2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型在制備治療高尿酸血癥的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了所述治療高尿酸血癥的藥物制劑，包括所述2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型。

由上述技術(shù)方案可知，本發(fā)明公開了2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型以及2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽晶型的制備方法。本發(fā)明所述晶型使用Cu-Kα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射譜圖如圖1所示。本發(fā)明制備工藝過程簡單，且獲得的晶型純度高、穩(wěn)定性好，在促進(jìn)尿酸排泄方面性能優(yōu)異，可用于制備治療高尿酸血癥的藥物。

附圖說明

為了更清楚地說明本發(fā)明實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對(duì)實(shí)施例或現(xiàn)有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹。

圖1示本發(fā)明實(shí)施例1提供的晶體狀2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的X-射線粉末衍射圖，其通過用銅Kα射線照射獲得，在X-射線粉末衍射圖中，縱坐標(biāo)表示用計(jì)數(shù)/秒(cps)表示的衍射強(qiáng)度，橫坐標(biāo)表示用度表示的衍射角2θ；

圖2示本發(fā)明實(shí)施例1提供的晶體狀2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的差示掃描量熱法(DSC)曲線圖，縱坐標(biāo)為熱流率，單位為卡/秒；橫坐標(biāo)為溫度，單位為℃；

圖3示本發(fā)明實(shí)施例1提供的晶體狀2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的熱重分析圖，縱坐標(biāo)為重量保持百分率，橫坐標(biāo)為溫度，單位為℃。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

為了進(jìn)一步理解本發(fā)明，下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述。下述實(shí)施例中，除非另有說明，所述的試驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施。

其中本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panalytical Empyrean X-射線粉末衍射儀上采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：

X射線反射參數(shù)：Cu-Ka；

電壓：40仟伏特(kV)；

電流：40毫安培(mA)；

發(fā)散狹縫：1/32°；

防散射狹縫：1/16°；

掃瞄范圍：自2.0至60.0度；

取樣步長：0.02度；

每步測(cè)量時(shí)間：40秒/步。

本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析圖在DSC 204F1差示掃描量熱儀上采集。本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析的方法參數(shù)如下：

溫度范圍/℃:10℃-230℃；

掃描速率/℃/分鐘:10℃/分鐘；

保護(hù)氣體：氮?dú)猓?0毫升/分鐘。

本發(fā)明所述的熱重分析圖在TG209F1熱重分析儀上采集。本發(fā)明所述的熱重分析的方法參數(shù)如下：

溫度范圍/℃:室溫-700℃；

掃描速率/℃/分鐘:10℃/分鐘；

保護(hù)氣體：氮?dú)猓?0毫升/分鐘。

實(shí)施例1、晶體狀2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的制備

稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粉末5.0g加入到50mL甲醇水(其中甲醇與水的體積比為4:1)溶液中，室溫下攪拌下繼續(xù)加入0.87g的氫氧化鈉，加完結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾得到的固體，純度為99.6％。

該晶型的X-射線粉末衍射圖、差示掃描量熱法(DSC)曲線圖和熱重分析曲線圖分別如圖1-3所示。

上述實(shí)施例所述的晶型，其X射線粉末衍射圖在2θ值為5.1°±0.2°、7.1°±0.2°、10.1°±0.2°、13.0°±0.2°、13.7°±0.2°、15.4°±0.2°、15.6°±0.2°、16.9°±0.2°、21.4°±0.2°、26.7°±0.2°、27.2°±0.2°、28.7°±0.2°、31.1°±0.2°和34.5°±0.2°處具有特征峰。其差示掃描量熱分析曲線在77.9℃、116.1℃、140.2℃、160.6℃、177.1℃、192.6℃、210.8℃處有吸熱峰。其熱重分析曲線顯示加熱至接近116.0℃時(shí)失重約5.2％，其加熱至接近271.0℃時(shí)失重約12.9％，其加熱至接近459.0℃時(shí)失重約72.1％，其加熱至接近700.0℃時(shí)失重約88.7％。

實(shí)施例2、晶體狀2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的制備

稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粉末5.0g加入到25mL二甲基亞砜中，室溫下攪拌下繼續(xù)加入0.85g的甲醇鈉，加完結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾得到的固體，純度為99.7％。該晶型的X-射線粉末衍射圖、差示掃描量熱法(DSC)曲線圖和熱重分析曲線圖結(jié)果與實(shí)施例1一致。

實(shí)施例3、晶體狀2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的制備

稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粉末5.0g加入到80mL丙酮中，室溫?cái)嚢柘吕^續(xù)加入1.66g的碳酸鈉，加完結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾得到的固體，純度為99.6％。該晶型的X-射線粉末衍射圖、差示掃描量熱法(DSC)曲線圖和熱重分析曲線圖結(jié)果與實(shí)施例1一致。

實(shí)施例4、晶體狀2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸鈉鹽的制備

稱取原料2-((3-(4-氰基萘-1-基)吡啶-4-基)硫基)-2-甲基丙酸粉末5.0g加入到100mL乙腈中，室溫?cái)嚢柘吕^續(xù)加入0.87g的氫氧化鈉，加完結(jié)束后繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，抽濾得到的固體，純度為99.6％。該晶型的X-射線粉末衍射圖、差示掃描量熱法(DSC)曲線圖和熱重分析曲線圖結(jié)果與實(shí)施例1一致。