本發(fā)明涉及一種組合物，尤其是應(yīng)用于微創(chuàng)手術(shù)的組合物。

背景技術(shù)：

微創(chuàng)手術(shù)通常指利用腹腔鏡、胸腔鏡等現(xiàn)代醫(yī)療器械及相關(guān)設(shè)備進(jìn)行的手術(shù)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，微創(chuàng)手術(shù)已深入到外科手術(shù)的各種領(lǐng)域，監(jiān)控系統(tǒng)也不僅限于內(nèi)窺鏡，更多是采用介入的方式，如脊柱外科、骨科等。

為了方便給藥和手術(shù)的正常進(jìn)行，微創(chuàng)手術(shù)往往需要一定的生物輔助材料的配合，具有流動(dòng)性與粘附性是微創(chuàng)手術(shù)對(duì)材料的要求，也就是說(shuō)，這些材料既需要具有一定的流動(dòng)性，方便通過(guò)一定的醫(yī)學(xué)器械送達(dá)至患病器官或組織，又需要一定的粘附性，更好地附著在患病器官或組織上。

目前常用的生物輔助材料分為固體材料和液體材料，固體材料比如葡聚糖、纖維素等，這些固體材料雖然能夠用于微創(chuàng)手術(shù)，但具有很大的局限性，比如，這些固體材料無(wú)法通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)鞘管，因而，在使用鞘管的微創(chuàng)手術(shù)中無(wú)法使用這些固體材料。

對(duì)于液體材料，雖然具有很好的流動(dòng)性，解決了固體材料無(wú)法通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)鞘管傳輸?shù)娜毕?，但由于液體材料粘附性差，導(dǎo)致進(jìn)入患者體內(nèi)的生物輔助材料無(wú)法長(zhǎng)時(shí)間吸附在患病器官或組織處，造成治療效果不佳。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種流動(dòng)性與粘附性好的組合物。

為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

一種可用于微創(chuàng)手術(shù)的組合物，由蔗糖烯丙基醚和光引發(fā)劑組成，液態(tài)光引發(fā)劑的質(zhì)量濃度為蔗糖烯丙基醚質(zhì)量的1～8:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化學(xué)式如(I)所示，

其中，R為–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的個(gè)數(shù)大于或者等于2。

當(dāng)烯丙基-CH₂CH＝CH₂的個(gè)數(shù)為1時(shí)，SAE成固體狀，當(dāng)SAE的烯丙基取代個(gè)數(shù)要大于或者等于2時(shí)，配方材料才是具有流動(dòng)性的液體，改變了蔗糖本來(lái)的固體屬性。

關(guān)于SAE的合成方法目前已有大量研究，比如中國(guó)專(zhuān)利CN 1944449A、日本專(zhuān)利公開(kāi)特許昭48-22 198、美國(guó)專(zhuān)利2719970等均給出了關(guān)于SAE的合成。此外，還可通過(guò)市場(chǎng)購(gòu)買(mǎi)烯丙基個(gè)數(shù)大于或等于2的SAE(深圳市聚特科技有限公司生產(chǎn))。

本發(fā)明采用多烯丙基蔗糖醚液體配方可以任意涂抹至患病器官或組織，也方便與液體光引發(fā)劑混合，常溫下經(jīng)過(guò)紫外光輻照，光引發(fā)劑能快速裂解出自由基，通過(guò)加成到烯丙基，從而引發(fā)光聚合反應(yīng)形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，也就是所謂的光固化，具體來(lái)說(shuō)，光固化就是指在紫外光輻照下，配方材料由液態(tài)轉(zhuǎn)化為交聯(lián)固態(tài)的過(guò)程。光固化過(guò)程的本質(zhì)就是其中的光引發(fā)劑在紫外光輻照下迅速分解，產(chǎn)生活性自由基，引發(fā)單體聚合交聯(lián)。光引發(fā)劑在配方體系中呈分子游離狀，隨著光固化的快速進(jìn)行，配方材料瞬間由液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榻宦?lián)固態(tài)，又可進(jìn)一步更好地附著在患病器官處，能夠更好地起到止血效果，同時(shí)，本發(fā)明組合物還可以作為載體和其他治療藥物混合使用，將藥物持久地固定在患病器官處，由于微創(chuàng)手術(shù)往往需要借助鞘管給患處供給藥物，傳統(tǒng)的單純使用固態(tài)或液態(tài)材料難以實(shí)現(xiàn)止血和藥物供給，因此，本發(fā)明解決了單純使用固態(tài)或液態(tài)材料所帶來(lái)的缺陷。當(dāng)然，本發(fā)明在微創(chuàng)手術(shù)中具有明顯的優(yōu)勢(shì)，當(dāng)然，除了微創(chuàng)手術(shù)，本發(fā)明還能夠用于傳統(tǒng)手術(shù)。

進(jìn)一步的，所述蔗糖烯丙基醚化學(xué)式中烯丙基-CH₂CH＝CH₂的數(shù)量為3～8個(gè)。

優(yōu)選的，光引發(fā)劑與蔗糖烯丙基醚的質(zhì)量比為3～6:100。

優(yōu)選的，所述光引發(fā)劑為液態(tài)光引發(fā)劑。

優(yōu)選的，所述液態(tài)光引發(fā)劑為2-羥基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮(HMPP)、1-羥基環(huán)己基苯基甲酮(MBF)、α，α’-二乙氧基苯乙酮(DEAP)和2,4,6-三甲基苯甲酰基膦酸乙酯(TPO-L)中的一個(gè)或其混合物。這些液態(tài)光引發(fā)劑均能夠在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)光固化反應(yīng)。

總之，本發(fā)明采用多烯丙基蔗糖醚液體和光引發(fā)劑組成組合物，使得該組合物在常溫下為具有流動(dòng)性的液態(tài)，然后通過(guò)紫外光輻照使其迅速轉(zhuǎn)化為交聯(lián)固態(tài)，使其兼具液態(tài)和固態(tài)的屬性，因而兼具流動(dòng)性和粘附性，既能夠起到良好的止血效果，又能夠更好地充當(dāng)藥物的載體，解決了現(xiàn)有技術(shù)的不足，具有顯著的技術(shù)效果。

附圖說(shuō)明

圖1是SAE與不同濃度的光引發(fā)劑進(jìn)行實(shí)時(shí)紅外實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)結(jié)果圖；

圖2是SAE與引發(fā)劑HMPP和TPO-L的實(shí)時(shí)紅外實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果圖；

圖3是SAE與引發(fā)劑HMPP組合物的大鼠止血實(shí)驗(yàn)效果圖，其中A為臀大肌組使用SAE與引發(fā)劑HMPP的止血效果，B為臀大肌組對(duì)比實(shí)驗(yàn)的止血效果，C為肝臟組使用SAE與引發(fā)劑HMPP的止血效果，D為肝臟組對(duì)比實(shí)驗(yàn)的止血效果；

圖4是SAE與引發(fā)劑HMPP的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖，其中虛線為SAE的實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖，實(shí)線為HMPP的實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。

圖5是SAE與引發(fā)劑HMPP的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖，其中虛線為L(zhǎng)929細(xì)胞在SAE與引發(fā)劑HMPP組合物中浸泡24小時(shí)后再培養(yǎng)72小時(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖，實(shí)線為L(zhǎng)929細(xì)胞在SAE與引發(fā)劑HMPP組合物中浸泡72小時(shí)后再培養(yǎng)72小時(shí)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1

本實(shí)施例提供一種可用于微創(chuàng)手術(shù)的組合物，由蔗糖烯丙基醚和光引發(fā)劑引發(fā)劑DEAP混合均勻而成，液態(tài)光引發(fā)劑與蔗糖烯丙基醚的質(zhì)量比為1:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化學(xué)式如(I)所示，

其中，R為–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的個(gè)數(shù)等于2。

實(shí)施例2

本實(shí)施例提供一種可用于微創(chuàng)手術(shù)的組合物，由蔗糖烯丙基醚和光引發(fā)劑TPO-L混合均勻而成，液態(tài)光引發(fā)劑與蔗糖烯丙基醚的質(zhì)量比為2:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化學(xué)式如(I)所示，

其中，R為–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的個(gè)數(shù)等于4。

實(shí)施例3

本實(shí)施例提供一種可用于微創(chuàng)手術(shù)的組合物，由蔗糖烯丙基醚和光引發(fā)劑引發(fā)劑HMPP混合均勻而成，液態(tài)光引發(fā)劑與蔗糖烯丙基醚的質(zhì)量比為3:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化學(xué)式如(I)所示，

其中，R為–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的個(gè)數(shù)為5。

實(shí)施例4

本實(shí)施例提供一種可用于微創(chuàng)手術(shù)的組合物，由蔗糖烯丙基醚和光引發(fā)劑引發(fā)劑HMPP混合均勻而成，液態(tài)光引發(fā)劑與蔗糖烯丙基醚的質(zhì)量比為6:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化學(xué)式如(I)所示，

其中，R為–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的個(gè)數(shù)等于6。

實(shí)施例5

本實(shí)施例提供一種可用于微創(chuàng)手術(shù)的組合物，由蔗糖烯丙基醚和光引發(fā)劑TPO-L混合均勻而成，液態(tài)光引發(fā)劑與蔗糖烯丙基醚的質(zhì)量比為8:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化學(xué)式如(I)所示，

其中，R為–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的個(gè)數(shù)等于7。

實(shí)施例6

本實(shí)施例提供一種可用于微創(chuàng)手術(shù)的組合物，由蔗糖烯丙基醚和光引發(fā)劑MBF混合均勻而成，液態(tài)光引發(fā)劑的質(zhì)量濃度為蔗糖烯丙基醚質(zhì)量的5％，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化學(xué)式如(I)所示，

其中，R為–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的個(gè)數(shù)等于5。

實(shí)施例7

本實(shí)施例提供一種可用于微創(chuàng)手術(shù)的組合物，由蔗糖烯丙基醚和光引發(fā)劑α，α’-二乙氧基苯乙酮(DEAP)混合均勻而成，液態(tài)光引發(fā)劑的質(zhì)量濃度為蔗糖烯丙基醚質(zhì)量的6％，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化學(xué)式如(I)所示，

其中，R為–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的個(gè)數(shù)等于8。

實(shí)施例8

本實(shí)施例提供一種可用于微創(chuàng)手術(shù)的組合物，由蔗糖烯丙基醚和光引發(fā)劑TPO-L混合均勻而成，液態(tài)光引發(fā)劑與蔗糖烯丙基醚的質(zhì)量比為6:100，

所述蔗糖烯丙基醚，即SAE化學(xué)式如(I)所示，

其中，R為–H或烯丙基-CH₂CH＝CH₂,所述烯丙基-CH₂CH＝CH₂的個(gè)數(shù)等于7。

實(shí)施例9SAE與不同濃度的光引發(fā)劑進(jìn)行實(shí)時(shí)紅外實(shí)驗(yàn)

以HMPP為例，在溴化鉀壓片上分別涂抹薄薄一層配體材料，該配體材料由SAE與HMPP混合均勻組成，根據(jù)HMPP質(zhì)量濃度的不同將其分為四個(gè)配方，其中

A配方：HMPP質(zhì)量為SAE質(zhì)量的1.00wt％，

B配方：HMPP質(zhì)量為SAE質(zhì)量的4.12wt％，

C配方：HMPP質(zhì)量為SAE質(zhì)量的5.98wt％，

D配方：HMPP質(zhì)量為SAE質(zhì)量的8.00wt％

將以上四個(gè)配方分別涂在溴化鉀壓片上進(jìn)行測(cè)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)溫度30℃，紫外光輻照光強(qiáng)設(shè)為38mW.cm^-2，檢測(cè)時(shí)間為1800秒。結(jié)果如圖1所示，圖1的橫坐標(biāo)為反應(yīng)時(shí)間，縱坐標(biāo)為轉(zhuǎn)化率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，引發(fā)劑濃度在5.98wt％時(shí)最終轉(zhuǎn)化率最高，達(dá)到60％，而且初始聚合速率與8.00wt％的配方接近，最有利于聚合反應(yīng)。

實(shí)施例10SAE與引發(fā)劑的實(shí)時(shí)紅外實(shí)驗(yàn)

以下僅給出HMPP和TPO-L兩種引發(fā)劑與SAE的實(shí)時(shí)紅外實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

在溴化鉀壓片上涂抹薄薄一層配體材料，在30℃進(jìn)行實(shí)時(shí)紅外測(cè)試，紫外光輻照光強(qiáng)設(shè)為38mW.cm^-2，檢測(cè)時(shí)間為1800秒。配體材料分別為A配方和B配方，

A配方由SAE與TPO-L混合均勻組成，TPO-L質(zhì)量為SAE質(zhì)量的6％，

B配方由SAE與HMPP混合均勻組成，HMPP質(zhì)量為SAE質(zhì)量的6％，

經(jīng)測(cè)驗(yàn)，其結(jié)果如圖1所述，圖1橫坐標(biāo)為反應(yīng)時(shí)間，縱坐標(biāo)為轉(zhuǎn)化率；實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，同樣濃度的光引發(fā)劑和SAE進(jìn)行聚合反應(yīng)，TPO-L的初始聚合速率和最終轉(zhuǎn)化率都比HMPP要低。

實(shí)施例11SAE與引發(fā)劑的大鼠止血實(shí)驗(yàn)

以下僅給出實(shí)施例4的大鼠肝臟、肌肉止血實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

大鼠實(shí)驗(yàn)前用3％戊巴比妥鈉進(jìn)行麻醉，劑量為45mg/kg，切開(kāi)大鼠腹部和左右臀部皮膚，分離出左右臀大肌和肝臟。用手術(shù)刀片分別在左右臀大肌和肝臟劃十字,形成大小約為2cm×2cm的出血?jiǎng)?chuàng)面,即刻應(yīng)用不同止血材料在不同創(chuàng)面處覆蓋(SAE與HMPP的組合物需要用紫外光照射)，記錄止血時(shí)間并觀察止血效果，試樣中，HMPP與SAE的質(zhì)量比為6:100，以常用止血材料殼聚糖為對(duì)比實(shí)驗(yàn)。

經(jīng)測(cè)試，其止血效果如圖3所示，止血時(shí)間記錄如表1所示，其中處理間P<0.01和區(qū)組間P>0.05，從圖3和表1可以明顯看出，無(wú)論是肌肉組還是肝臟組，實(shí)施例4的止血時(shí)間明顯低于對(duì)比實(shí)驗(yàn)，其止血效果更佳。

表1止血時(shí)間統(tǒng)計(jì)表

實(shí)施例12SAE與引發(fā)劑的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)

以下僅給出HMPP與SAE的細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

參照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織要求分別評(píng)定HMPP、SAE和實(shí)施例4組合物的毒性，HMPP和SAE的毒性測(cè)試結(jié)果如圖4所示，從圖4可以看出，HMPP與SAE對(duì)小鼠成纖維細(xì)胞L929的IC50分別為1.10mg/ml和0.87mg/ml，當(dāng)HMPP和SAE組成組合物后，其毒性測(cè)試結(jié)果如圖5所示，結(jié)果表明：將L929細(xì)胞在HMPP和SAE組合物中浸泡24h和72h后均未觀察到明顯的脫色區(qū)和細(xì)胞溶解現(xiàn)象，24h和72h材料浸泡液的細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)等級(jí)分別為0和2。

顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說(shuō)明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式的限定。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)，這里無(wú)需也無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。