本發(fā)明涉及抗菌素藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種新型鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)及其制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

氧頭孢烯類抗生素如拉氧頭孢、氟氧頭孢等因其特殊的結(jié)構(gòu)，對(duì)多種革蘭陰性菌有良好的抗菌作用。此外，由于此類抗生素耐β-內(nèi)酰胺酶的性能強(qiáng)，微生物對(duì)該品很少發(fā)生耐藥性。氧頭孢烯類抗生素如拉氧頭孢化合物，一般涉及關(guān)鍵中間體3-氯甲基化合物(Ⅳ)的合成。

其中,R₁為頭孢菌素化學(xué)領(lǐng)域常用的?；鶜埢?，R₂為羧基保護(hù)基。

現(xiàn)有的氧頭孢烯類抗生素的關(guān)鍵中間體3-氯甲基化合物(Ⅳ)的完整合成方法，只有在US4366316和Tetrahedron Letters 1980,Vol 21,351-354中有相關(guān)報(bào)道，其路線都是先在低溫/光照條件下加成氯代，再與有機(jī)或無(wú)機(jī)堿作用消除3位的氯，從而生成3-氯甲基化合物(Ⅳ)，如下圖所示：

其中，R₁、R₂的定義如上述式(Ⅳ)中所述。

該路線第一步加成氯代需要在光照條件下完成，光反應(yīng)一般需要特殊的價(jià)格昂貴的光反應(yīng)設(shè)備，并且光在溶劑中能量會(huì)衰減，導(dǎo)致反應(yīng)不均勻且速度很慢，原料難以轉(zhuǎn)化完全，還容易發(fā)生烯丙位取代，產(chǎn)生較多副產(chǎn)物。另一方面，兩步反應(yīng)均須維持在低溫-20℃～-30℃，能耗大，收率較低(50％-55％)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

專利JPS5967289A及CN1980939A對(duì)第一步的氯代工藝進(jìn)行了改進(jìn)，用催化劑和縛酸劑代替了光照，具體路線如下：

相比光照條件，反應(yīng)條件溫和了很多，只是氯氣氣體存在氧化性強(qiáng)，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，不容易精確控制投料量，氯氣危險(xiǎn)性大，泄漏易發(fā)生重大事故等問題。此外，氯氣氯代工藝得到中間體(Ⅵ)后在堿消除合成3-氯甲基化合物(Ⅳ)過(guò)程中，由于3位氯不容易離去，導(dǎo)致消去過(guò)程中所用堿量增大，反應(yīng)條件苛刻，最終導(dǎo)致收率偏低(60％-65％)。以上方案不是制備中間體(Ⅵ)的理想方案。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為克服以上方法中的不足，本發(fā)明提供了一種鹵代氧頭孢類中間體及其制備方法和應(yīng)用，該鹵代氧頭孢類中間體用于合成時(shí)氧頭孢烯類抗生素，操作簡(jiǎn)單并且提高了收率，便于工業(yè)化生產(chǎn)。

一種鹵代氧頭孢類中間體的制備方法，包括以下步驟：

(1)在有機(jī)溶劑中將3-亞甲基化合物(Ⅰ)與催化劑、縛酸劑在-40℃～10℃的條件下與一氯化碘進(jìn)行加成反應(yīng)，得到二碘一氯代化合物(Ⅱ)；

(2)二碘一氯化合物(Ⅱ)的反應(yīng)液經(jīng)還原劑還原得到所述的鹵代氧頭孢類中間體(III)；

反應(yīng)式如下：

式(I)～(III)中，R₁為頭孢菌素化學(xué)領(lǐng)域的?；鶜埢琑₂為羧基保護(hù)基。

采用該新型的鹵代氧頭孢類中間體合成氧頭孢烯類抗生素時(shí)，既能夠避免低溫光反應(yīng)，又能準(zhǔn)確控制投料量，操作更方便安全。此外，該中間體(Ⅲ)在下一步的堿消除成中間體(Ⅵ)的反應(yīng)溫和，避免堿過(guò)量的情況發(fā)生，反應(yīng)更徹底，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

作為進(jìn)一步的優(yōu)選，所述的R₁選自苯基、4-甲基苯基、芐基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或苯氧甲基；最優(yōu)選為4-甲基苯基；

所述的R₂選自二苯甲基、甲苯基、芐基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、丙烯基或三甲基甲硅烷基；最優(yōu)選為二苯甲基。

在所述的新型鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)的制備方法中，步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑選自鹵代烷烴、酯、醚等中的一種或幾種。所述的鹵代烷烴選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷中的一種或幾種；所述的酯選自乙酸乙酯、乙酸丙酯中的一種或幾種；所述的醚選自乙二醇二甲醚、四氫呋喃中的一種或幾種。作為優(yōu)選，步驟(1)中的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃中的一種或幾種。作為進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(1)中的有機(jī)溶劑至少包含二氯甲烷、氯仿中的一種或幾種。

在所述的新型鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)的制備方法中，步驟(1)中所述的催化劑，選自三苯基膦、三苯氧膦、對(duì)苯二酚、亞磷酸三乙酯、銅粉、氯化亞銅、硫化亞銅、銀中的一種或幾種。作為優(yōu)選，步驟(1)中所述的催化劑，選自三苯基膦、三苯氧膦中的一種或幾種。步驟(1)中所述的催化劑的用量相對(duì)于化合物(Ⅱ)為0.01～0.2重量份。作為優(yōu)選，步驟(1)中所述的催化劑的用量相對(duì)于化合物(Ⅰ)為0.03～0.1重量份。作為進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(1)中所述的催化劑的用量相對(duì)于化合物(Ⅰ)為0.04～0.07重量份。

在所述的新型鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)的制備方法中，步驟(1)中所述縛酸劑選自有機(jī)堿。作為優(yōu)選，步驟(1)中所述的縛酸劑選自吡啶，三乙胺，二乙胺，哌啶，2-甲基吡啶中的一種或幾種。作為進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(1)中所述的縛酸劑選自吡啶、2-甲基吡啶中的一種或幾種。步驟(1)中所述的縛酸劑的用量相對(duì)于化合物(Ⅰ)為0.5～2摩爾當(dāng)量。作為優(yōu)選，步驟(1)中所述的縛酸劑的用量相對(duì)于化合物(Ⅰ)為0.9～1.5摩爾當(dāng)量。

在所述的新型鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)的制備方法中，一氯化碘的用量相對(duì)于化合物(Ⅰ)為2.0～4.0摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為2.5～3.5摩爾當(dāng)量。

在所述的新型鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)的制備方法中，步驟(1)中所述的加成反應(yīng)溫度為-40℃～10℃。作為優(yōu)選，步驟(1)中所述的加成反應(yīng)溫度為-10℃～5℃。作為進(jìn)一步優(yōu)選，步驟(1)中所述的加成反應(yīng)溫度為-5℃～5℃。

在所述的新型鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)的制備方法中，步驟(1)中所述的加成反應(yīng)時(shí)間為0.5～5小時(shí)，優(yōu)選0.5～2小時(shí)。

在所述的新型鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)的制備方法中，步驟(2)中所述的還原劑包括亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉等水溶液，優(yōu)選亞硫酸鈉水溶液。濃度優(yōu)選為5wt％～10wt％。

為進(jìn)一步合成氧頭孢烯類抗生素，得到化合物(Ⅲ)之后進(jìn)行至少一種選自下列的反應(yīng)：1)、3位的側(cè)鏈生成反應(yīng)；2)、3位環(huán)內(nèi)雙鍵的生成反應(yīng)；3)、7-位的脫酰基反應(yīng)；4)、7-位的側(cè)鏈生成反應(yīng)；5)、4-位羧基的脫保護(hù)反應(yīng)；6)、4-位羧基的酯化反應(yīng)；7)成鹽反應(yīng)。其中，上述反應(yīng)位點(diǎn)的編號(hào)順序如下：

本發(fā)明還提供了一種所述的鹵代氧頭孢類中間體在制備氧頭孢烯類抗生素中的應(yīng)用，包括以下步驟：

(1)按照上文所述的制備方法得到鹵代氧頭孢類中間體；

(2)將所述的鹵代氧頭孢類中間體用于制備3-氯甲基化合物(Ⅳ)；

其中，R₁、R₂的定義如前文所述。

作為優(yōu)選，所述的3-氯甲基化合物(Ⅳ)進(jìn)一步用于制備氧頭孢烯類抗生素。所述的氧頭孢烯類抗生素包括拉氧頭孢、氟氧頭孢等，由3-氯甲基化合物(Ⅳ)合成拉氧頭孢、氟氧頭孢的方法為本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)。

同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：

(1)選用一氯化碘做鹵代試劑，并采用了合適的催化劑，反應(yīng)選擇性好、投料量控制更精確、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、收率高；

(2)所制備的中間體(Ⅲ)在下一步的堿消除更容易反應(yīng)徹底，避免堿過(guò)量的情況發(fā)生，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)實(shí)施例和對(duì)比例作進(jìn)一步的說(shuō)明，但不作為本發(fā)明的限制。

實(shí)施例1

鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)及3-氯甲基化合物(Ⅳ)的制備：

(1)化學(xué)方程式

其中，R₁＝苯基，R₂＝二苯甲基。

(2)制備過(guò)程：

將5.0g(10.68mmol)化合物(I)和0.25g(0.05重量比)三苯基膦溶于50mL二氯甲烷，降溫至3℃，恒溫?cái)嚢?分鐘，加入2-甲基吡啶1.0g(1.01eq)，20min后，加入一氯化碘5.7g(3.3eq)，3℃反應(yīng)1h后，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入7％的亞硫酸鈉溶液50mL(2.6eq)反應(yīng)30min后，分出有機(jī)層，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)。若需要得到純的鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)，可將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，柱層析分離得鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)。該中間體經(jīng)LC-MS檢測(cè)，分子量為630.8。

將上述得到的鹵代氧頭孢類中間體(Ⅲ)分離后的有機(jī)層冷卻到0℃，加入哌啶0.97g(1.07eq)，維持0℃反應(yīng)3小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入稀鹽酸酸化，用水洗滌，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，蒸出二氯甲烷，加入甲醇結(jié)晶得到關(guān)鍵中間體3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R₁＝苯基，R₂＝二苯甲基)4.84g，收率90.1％，HPLC檢測(cè)純度大于99％。

實(shí)施例2～25

按照實(shí)施例1的方法，改變反應(yīng)溶劑、原料結(jié)構(gòu)、催化劑及其用量、縛酸劑及其用量、一氯化碘用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間和還原劑等條件，按照實(shí)施例1的工藝方法，得到一系列中間體3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R₁＝?；鶜埢?，R₂＝羧基保護(hù)基)。具體數(shù)據(jù)如下表所示：

對(duì)比例1

二氯代氧頭孢類中間體(Ⅵ)及3-氯甲基化合物(Ⅳ)的制備：

(1)化學(xué)方程式

其中，R₁＝苯基，R₂＝二苯甲基。

(2)制備過(guò)程

將5.0g(10.68mmol)化合物(I)和0.25g三苯基膦溶于10mL二氯甲烷，降溫至3℃，恒溫?cái)嚢?分鐘，加入2-甲基吡啶1.0g(1.01eq)，20min后，滴加10％的氯氣/二氯甲烷溶液25g(3.3eq)，3℃反應(yīng)2h后，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，加入7％的亞硫酸鈉溶液50mL(2.6eq)反應(yīng)30min，分出有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液洗滌。

將上述得到的有機(jī)層冷卻到0℃，加入哌啶1.36g(1.50eq)，維持0℃反應(yīng)3小時(shí)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完全后，加入稀鹽酸酸化，用水洗滌，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥后過(guò)濾，蒸出二氯甲烷，加入甲醇結(jié)晶得到3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R₁＝苯基，R₂＝二苯甲基)3.39g，收率63.1％，HPLC檢測(cè)純度大于99％。

對(duì)比例2

按照對(duì)比例1的方法，對(duì)于R₁＝4-甲基苯基，R₂＝二苯甲基的情況，使用吡啶作為敷酸劑，三乙胺作為步驟2用堿，得到3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R₁＝4-甲基苯基，R₂＝二苯甲基)3.31g，收率60.1％，HPLC檢測(cè)純度大于99％。

對(duì)比例3

按照實(shí)施例1的方法，以三苯基膦為催化劑，二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，不添加縛酸劑，化合物(I)投料5.0g(10.68mmol)，得到關(guān)鍵中間體3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R₁＝苯基，R₂＝二苯甲基)3.3g，收率61.3％，HPLC檢測(cè)純度大于99％。

對(duì)比例4

按照實(shí)施例1的方法，以2-甲基吡啶為縛酸劑，二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，不添加催化劑，化合物(I)投料5.0g(10.68mmol)，得到關(guān)鍵中間體3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R₁＝苯基，R₂＝二苯甲基)3.64g，收率67.8％，HPLC檢測(cè)純度大于99％。

對(duì)比例5

按照實(shí)施例1的方法，以二氯甲烷為反應(yīng)溶劑，不添加催化劑和縛酸劑，化合物(I)投料5.0g(10.68mmol)，得到關(guān)鍵中間體3-氯甲基化合物(Ⅳ)(R₁＝苯基，R₂＝二苯甲基)2.83g，收率52.7％，HPLC檢測(cè)純度大于99％。