本發(fā)明屬于農(nóng)藥領(lǐng)域，具體涉及一種吡啶氧基苯氧基丙酸乙酯化合物及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
除草劑(herbicide)是指可使雜草徹底地或選擇地發(fā)生枯死的藥劑，又稱除莠劑，用以消滅或抑制植物生長的一類物質(zhì)。世界除草劑發(fā)展?jié)u趨平穩(wěn)，主要發(fā)展高效、低毒、廣譜、低用量的品種，對環(huán)境污染小的一次性處理劑逐漸成為主流。常用的品種為有機化合物，可廣泛用于防治農(nóng)田、果園、花卉苗圃、草原及非耕地、鐵路線、河道、水庫、倉庫等地雜草、雜灌、雜樹等有害植物。目前常用的谷物田禾本科雜草除草劑有精惡唑禾草靈、炔草酯等。
炔草酯(Clodinafop-propargyl)，又名麥極，化學名：(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸丙炔酯，屬于芳氧苯氧丙酸類除草劑，能有效抑制類酯的生物合成，為乙酰輔敏A羥化酶抑制劑，是選擇性內(nèi)吸傳導型苗后莖葉處理劑。藥劑由植物葉片、葉鞘吸收后傳導分生組織，抑制乙酰輔酶A羧化酶，從而抑制脂肪酸生物合成，最終導致雜草死亡。耐藥作物體內(nèi)分解成無活性的代謝物。本品在土壤中很快降解為游離酸苯基和吡啶部分進入土壤。此外，炔草酯有一定程度的藥害，在低溫下會殺死小麥等農(nóng)作用，因此炔草酯在使用過程中必須與安全劑混用，其中炔草酯與安全劑—解毒喹或解草酯等以4：1混合配套使用，應(yīng)用于小麥田除草，能防治小麥田鼠尾看麥娘、燕麥草、黑麥草、普通早熟禾、狗尾草等禾本科雜草。但是，炔草酯對闊葉雜草無效，除草譜比較窄，使其在使用上受到了限制。
現(xiàn)有除草劑使用劑量大，長時間使用易產(chǎn)生抗藥性，并且容易產(chǎn)生農(nóng)藥殘留；部分除草劑有藥害，需要使用安全劑或其他輔料，不利于除草劑的大量長期使用，因此有必要進一步研發(fā)效果更加優(yōu)異的除草劑。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種結(jié)構(gòu)新穎的具有農(nóng)作物除草作用的吡啶氧基苯氧基丙酸乙酯類化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種上述化合物的制備方法。
本發(fā)明的第三個目的是提供一種上述化合物在農(nóng)作物除草方面的用途。
本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到：
式(1)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽，
式(1)所示結(jié)構(gòu)化合物的名稱為：(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸(2,2’-二氟乙基)酯。
一種式(1)所示結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法：化合物A與B進行醚化反應(yīng)得到化合物C，再進行酰氯合成反應(yīng)合成化合物D，最后進行酯化反應(yīng)制備式(1)化合物，
在一種優(yōu)選方案中，式(1)所示結(jié)構(gòu)的化合物制備方包括如下步驟：
步驟A：醚化反應(yīng)，化合物A與化合物B在堿性條件下加入催化劑進行反應(yīng)得到化合物C；
步驟B：酰氯合成反應(yīng)，化合物C與?；噭┻M行反應(yīng)得到酰氯；
步驟C：酯化反應(yīng)，化合物D與2,2-二氟乙醇在低溫下進行反應(yīng)得到式(1)化合物。
以下對各個步驟做進一步詳細說明：
步驟A：醚化反應(yīng)，化合物C的合成；化合物A與化合物B在堿性條件下加入催化劑進行反應(yīng)得到化合物C。
化合物A與化合物B的摩爾比可以為1:1～1:1.5，最好是1:1.1；堿可以是：碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸氫鈉；催化劑是相轉(zhuǎn)移催化劑，可以是四丁基溴化銨，四丁基氯化銨，芐基三乙基氯化銨；反應(yīng)溶劑可以是DMF，1,2-二氯乙烷，甲苯；反應(yīng)溫度可以是55～110℃，最好在70～75℃。
步驟B：酰氯合成，化合物D的合成；化合物C與?；噭┻M行反應(yīng)得到酰氯。
化合物C與酰化試劑的摩爾比例可以是1:1～1:1.5，最好是1:1.2；?；噭┛梢允牵郝然瘉嗧?，草酰氯。反應(yīng)溶劑可以是二氯甲烷，1,2-二氯乙烷，甲苯；反應(yīng)溫度可以是40～80℃，最好在60～65℃。
步驟C：酯化反應(yīng)，(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸(2,2’-二氟乙基)酯的合成；
化合物D與2,2-二氟乙醇在低溫下進行反應(yīng)得到(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸(2,2’-二氟乙基)酯?；衔顳與2,2-二氟乙醇的摩爾比例可以是1:1～1:3，最好是1:2；反應(yīng)溫度可以是-5℃～15℃，最好是0～5℃。
本發(fā)明包括一種除草組合物，它以式(1)所示結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽為活性成分或主要活性成分，輔以農(nóng)藥上可接受的助劑。
本發(fā)明的組合物可以由有效成分與農(nóng)藥助劑共同制成農(nóng)藥上可接受的劑型。
本發(fā)明的組合物中有效成分的質(zhì)量含量可以為2～95％，優(yōu)選5～80％。
合適的助劑可以是固體或液體，它們通常是劑型加工過程中常用的物質(zhì)，例如天然的或再生的礦物質(zhì)，溶劑、分散劑、潤濕劑、膠粘劑、增稠劑、粘合劑或肥料。
本發(fā)明組合物的施用方法包括將本發(fā)明的組合物用于植物生長的地上部分，特別是葉部或葉面。施用的頻率和施用量取決于病原體的生物學和氣候生存條件?？梢詫⒅参锏纳L場所，如稻田，用組合物的液體制劑浸濕，或者將組合物以固體形式施用于土壤中，如以顆粒形式(土壤施用)，組合物可以由土壤經(jīng)植物根部進入植物體內(nèi)(內(nèi)吸作用)。
這些組合物可以僅僅包含活性成分(又稱有效成分)進行施用，也可以與添加劑或助劑一起混合使用，因此本發(fā)明的組合物可以制備成各種劑型，例如可濕性粉劑、懸浮劑、可分散油懸浮劑、水乳劑、乳油、水分散粒劑等。根據(jù)這些組合物的性質(zhì)以及施用組合物所要達到的目的和環(huán)境情況，可以選擇將組合物以噴霧、彌霧、噴粉、撒播或潑澆等之類的方法施用。
可用已知的方法可以將本發(fā)明的組合物制備成各種劑型，如可以將有效成分與助劑，如溶劑、固體載體，需要時可以與表面活性劑一起均勻混合、研磨，制備成所需要的劑型。
上述的溶劑可選自芳香烴，優(yōu)選含8-12個碳原子，如二甲苯混合物或取代的苯，酞酸酯類，如酞酸二丁酯或酞酸二辛酸，脂肪烴類，如環(huán)已烷或石蠟，醇和乙二醇和它們的醚和酯，如乙醇，乙二醇，乙二醇單甲基；酮類，如環(huán)已酮，強極性的溶劑，如N-甲基-2-吡咯烷酮，二甲基亞砜或二甲基甲酰胺，和植物油或植物油，如大豆油。
上述的固體載體，如用于粉劑和可分散劑的通常是天然礦物填料，例如滑石、高嶺土，蒙脫石或活性白土。為了管理組合物的物理性能，也可以加入高分散性硅酸或高分散性吸附聚合物載體，例如粒狀吸附載體或非吸附載體，合適的粒狀吸附載體是多孔型的，如浮石、皂土或膨潤土；合適的非吸附載體如方解石或砂。另外，可以使用大量的無機性質(zhì)或有機性質(zhì)的預制成粒狀的材料作為載體，特別是白云石。
根據(jù)本發(fā)明的組合物中的有效成分的化學性質(zhì)，合適的表面活性劑為木質(zhì)素磺酸、萘磺酸、苯酚磺酸、堿土金屬鹽或胺鹽，烷基芳基磺酸鹽，烷基硫酸鹽，烷基磺酸鹽，脂肪醇硫酸鹽，脂肪酸和硫酸化脂肪醇乙二醇醚，還有磺化萘和萘衍生物與甲醛的縮合物，萘或萘磺酸與苯酚和甲醛的縮合物，聚氧乙烯辛基苯基醚，乙氧基化異辛基酚，辛基酚，壬基酚，烷基芳基聚乙二醇醚，三丁基苯聚乙二醇醚，三硬脂基苯基聚乙二醇醚，烷基芳基聚醚醇，乙氧基化蓖麻油，聚氧乙烯烷基醚，氧化乙烯縮合物、乙氧基化聚氧丙烯，月桂酸聚乙二醇醚縮醛，山梨醇酯，木質(zhì)素亞硫酸鹽廢液和甲基纖維素。
本發(fā)明中的藥學上可接受的鹽表示保留母體化合物的生物有效性和性質(zhì)的那些鹽。這類鹽包括：
(1)與酸成鹽，通過母體化合物的游離堿與無機酸或有機酸的反應(yīng)而得，無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、γ-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子代替或者與有機堿配位化合所生成的鹽，金屬例子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、奎寧等。
本發(fā)明中的藥物組合物是指將本發(fā)明中的化合物中的一個或多個或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或前藥與別的化學成分，例如藥學上可接受的載體，混合。藥物組合物的目的是促進給藥給動物的過程。
本發(fā)明的化合物或其藥學上可接受的鹽可應(yīng)用在農(nóng)作物除草方面，特別是應(yīng)用在防除禾本科雜草方面。本發(fā)明的化合物對小麥類農(nóng)作物的正常生長無任何不利影響，不需加入安全劑，其使用劑量小，除草譜廣，除草效果好，更有利于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中使用。
具體實施方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。但本發(fā)明的范圍并不局限于以下各實施例。
實施例1：式(1)化合物(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸(2,2’-二氟乙基)酯的制備
向1000mL四口燒瓶內(nèi)加入500gDMF，投入100g化合物A，113.6g碳酸鉀與5g四丁基溴化銨，升溫至60℃，滴加90.3g化合物B，控制溫度60～55℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)約2小時，反應(yīng)結(jié)束，加至1000g水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至7～8，攪拌1小時，過濾，固體即為醚化物，烘干。
向1000ml四口瓶中加入500g二氯乙烷，加入100g化合物C，升溫至50℃，滴加45.8g氯化亞砜，控制溫度50～55℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束，酰氯反應(yīng)液備用。
向1000ml四口瓶中加入52.7g2,2’-二氟乙醇，降溫至0～5℃，滴加酰氯反應(yīng)液，控制溫度0～5℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束，脫溶，得到粗品，加入50g甲醇升溫至50℃溶解，降溫至5℃，析出固體，過濾得到產(chǎn)品，類白色固體，收率：78％，含量：95％。
MS(ESI)m/z＝335.27[M+H]+.
實施例2：式(1)化合物(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸(2,2’-二氟乙基)酯的制備
向1000mL四口燒瓶內(nèi)加入500g甲苯，投入100g化合物A，87.3g碳酸鈉與5g四丁基溴化銨，升溫至60℃，滴加90.3g化合物B，控制溫度60～55℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)約2小時，反應(yīng)結(jié)束，加至1000g水中，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至7～8，攪拌1小時，分層，有機相脫溶得到固體即為化合物C，烘干。
向1000ml四口瓶中加入500g二氯乙烷，加入100g化合物C，升溫至50℃，滴加48.9g草酰氯，控制溫度50～55℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束，酰氯反應(yīng)液備用。
向1000ml四口瓶中加入52.7g2,2’-二氟乙醇，降溫至0～5℃，滴加酰氯反應(yīng)液，控制溫度0～5℃，滴加結(jié)束，反應(yīng)1小時，反應(yīng)結(jié)束，脫溶，得到粗品，加入50g甲醇升溫至50℃溶解，降溫至5℃，析出固體，過濾得到產(chǎn)品，類白色固體，收率：75％，含量：95％。
實施例3：15％可濕性粉劑
化合物(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸(2,2’-二氟乙基)酯15％，木質(zhì)素磺酸鈉6％，烷基磺酸鹽5％，白炭黑8％，高嶺土補足至100％。
將活性成分與各種助劑及填料等按比例充分混合，經(jīng)超細粉碎機粉碎后制得可濕性粉劑。
實施例4：40％可濕性粉劑
化合物(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸(2,2’-二氟乙基)酯40％，皂土3％，烷基磺酸鹽3％，白炭黑5％，硅藻土補足至100％。
將活性成分與各種助劑及填料等按比例充分混合，經(jīng)超細粉碎機粉碎后制得可濕性粉劑。
實施例5：70％可濕性粉劑
化合物(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸(2,2’-二氟乙基)酯70％，脂肪醇硫酸鹽6％，方解石3％，高嶺土7％，輕質(zhì)碳酸鈣補足至100％。
將活性成分與各種助劑及填料等按比例充分混合，經(jīng)超細粉碎機粉碎后制得可濕性粉劑。
實施例6：10％水分散粒劑
化合物(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸(2,2’-二氟乙基)酯10％，苯甲酸鈉5％，烷基聚氧乙基醚磺酸鹽5％,脂肪硫醇酸銨4％，高嶺土補足至100％。
將活性成分、助劑和填料按配方的比例混合均勻，經(jīng)氣流粉碎成可濕性粉劑，再加入一定量的水混合擠壓造粒，經(jīng)干燥篩分后制得水分散粒劑產(chǎn)品。
實施例7：30％乳油
化合物(R)-2-[4-(5-氯-3-氟-2-吡啶氧基)苯氧基]丙酸(2,2’-二氟乙基)酯30％，丙二醇15％,烷基芳基聚乙二醇醚10％,甲苯補足至100％。
實施例8：藥效驗證試驗
試驗藥劑為實施例3的15％可濕性粉劑，對照藥劑為麥極15％炔草酯可濕性粉劑(先正達)，試驗共設(shè)三個處理，各處理均重復5次，每小區(qū)面積為23m2，隨即區(qū)組排列。
于12月底上午施藥，次數(shù)為1次，使用莖葉噴霧法均勻噴霧。施藥時禾本科雜草處于3-6葉期，小麥處理6-7葉期。
施藥前調(diào)查雜草基數(shù)，藥后15d、21d、45d調(diào)查殘留雜草株數(shù)。如有藥害發(fā)生，根據(jù)藥害分級標準，記錄藥害類型和程度。
試驗結(jié)果見表1-2。
表1各處理對稗草的株防效和鮮重防效
表2各處理對禾本科雜草的株防效和鮮重防效
以上處理1、2、3均未見小麥生長期間有明顯異常。