本發(fā)明屬有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種合成光學(xué)純生物素中間體內(nèi)酯的方法。
背景技術(shù)：
(+)-生物素(Biotin)又稱維生素H、維生素B7，是一種水溶性B族維生素。它是一種維持人體自然生長(zhǎng)、發(fā)育和正常人體機(jī)能必需的營(yíng)養(yǎng)素，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、飼料、生物技術(shù)等行業(yè)。
目前工業(yè)上生產(chǎn)生物素大多基于改進(jìn)的Sternbach法(詳見(jiàn)US2,489,235、US2,489,238、US3,740,416，US4,014,895，US3,876,656，US4,403,096，JP61254590)，該法的關(guān)鍵是合成如式II所示光學(xué)純S中間體(3aS,6aR)-內(nèi)酯，有眾多方法描述了該內(nèi)酯的合成。一種是將環(huán)酸酐與環(huán)己醇單酯化制成外消旋環(huán)酸單環(huán)己醇酯，再用手性拆分試劑進(jìn)行非對(duì)映體結(jié)晶拆分成所需的(3aS,6aR)-環(huán)酸單酯，進(jìn)而經(jīng)硼氫化鋰還原、關(guān)環(huán)得到關(guān)鍵手性中間體(3aS,6aR)-內(nèi)酯。常用的手性拆分試劑有偽麻黃堿(Helv.Chim.Acta 1970,53,991-999)、脫氫松香胺(EP173185A1)、(S)-2-氨基-1，1-二苯基丙醇(EP92194A1)、(1S,2S)-蘇式-1-(對(duì)硝基苯基)-1，3-丙二醇等。然而，上述獲得關(guān)鍵手性中間體(3aS,6aR)-內(nèi)酯的方法具有操作繁瑣、單次拆分率低(30％左右)以及成本高的缺陷。另一類合成手性中間體(3aS,6aR)-內(nèi)酯的方法是利用手性助劑對(duì)環(huán)酸酐進(jìn)行非對(duì)映選擇性開環(huán)進(jìn)而經(jīng)一系列官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到。如常用的手性助劑是(S)-N-甲基-苯乙胺(EP44158A1)、N-甲基麻黃堿(WO2001025215A2)、手性醇(WO2004094367A2)等。此類方法往往立體選擇性和收率都較好，但缺點(diǎn)在于尚需繁瑣的步驟才能獲得(3aS,6aR)-內(nèi)酯，且收率不高，所用手性試劑價(jià)格昂貴、回收困難等。第三類制備手性中間體(3aS,6aR)-內(nèi)酯的方法是利用酶或小分子催化的辦法得到。如利用豬肝酶催化水解內(nèi)消旋二甲酯的方法得到光學(xué)純的羧酸中間體，然后經(jīng)系列官能團(tuán)轉(zhuǎn)化得到手性(3aS,6aR)-內(nèi)酯(EP84892A2；Adv.Synth.Catal.2005,347,549-554.)。此法往往能獲得較好的光學(xué)選擇性，但由于酶易變、含量低、提取分離困難等原因，工業(yè)化應(yīng)用受到限制。利用有機(jī)小分子為催化劑對(duì)環(huán)酸酐開環(huán)制備手性(3aS,6aR)-內(nèi)酯，常用的小分子催化劑為喹啉衍生物DHQD-PHN(Synthesis 2001,1737-1741)、手性胺(1S,2R)-1-(4-硝基苯基)-2-N,N-二甲氨基-3-三苯甲氧基-1-丙醇(Adv.Synth.Catal.2009,351(4),547-552)、金雞納生物堿衍生物(CN101215291A,CN101284837A)、BINOL(Tetrahedron Lett.1993,34(7),1167-70)等。此法雖然收率和選擇性較好，但催化劑制備較繁瑣，且用量較大，實(shí)用價(jià)值受到限制。第四類制備手性中間體(3aS,6aR)-內(nèi)酯的方法是利用手性池(Chiral Pool)的辦法。如Seki先后報(bào)道了以L-天冬氨酸(Synthesis 2002,361-364.)和L-半胱氨酸(Chem.-Eur.J.2004,10(23),6102-6110)為手性池，合成手性(3aS,6aR)-內(nèi)酯；Deshmukh等人以易制備的手性內(nèi)酰胺為合成子經(jīng)7步反應(yīng)制備手性(3aS,6aR)-內(nèi)酯(Synthesis 2007,1159-1164)；陳芬兒等于2007年報(bào)道了D-甘露糖為手性池合成了手性(3aS,6aR)-內(nèi)酯(Carbohydrate Res.2007,342,2461-2464)。上述方法步驟均較繁瑣，應(yīng)用受到限制。
此外，還有一類合成手性中間體(3aS,6aR)-內(nèi)酯的方法是以環(huán)酸酐為原料，經(jīng)手性催化劑的去對(duì)稱化反應(yīng)，一步高效合成手性(3aS,6aR)-內(nèi)酯。如利用[Rh(NBD)Cl]2、手性二茂鐵配體做催化劑，不對(duì)稱還原酸酐，但收率和立體選擇性不佳(Tetrahedron 2011,67,10006-10010)；2012年張緒穆課題組利用[Ir(cod)Cl]2、C3*-TunePhos做催化劑，催化氫化酸酐，以較高的收率和ee值實(shí)現(xiàn)酸酐的不對(duì)稱還原，且轉(zhuǎn)化數(shù)可達(dá)到2000(Org.Lett.2013,15,1740-1743)，該方法的效率仍不能滿足工業(yè)生產(chǎn)的需要。因此，對(duì)光學(xué)純生物素中間體內(nèi)酯合成技術(shù)的改進(jìn)開發(fā)研究，找到適宜的綠色化學(xué)工藝路線，有著重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和現(xiàn)實(shí)需求。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種綠色、高效制備光學(xué)純生物素關(guān)鍵中間體(3aS,6aR)-內(nèi)酯的方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
以式(I)所示的生物素中間體酸酐為反應(yīng)底物，在有機(jī)溶劑中，加入過(guò)渡金屬催化劑，在50-150bar氫氣氛圍下、于50-150℃條件下發(fā)生去對(duì)稱化酸酐還原反應(yīng)6-72小時(shí)，然后濾除催化劑，重結(jié)晶后即制得式(II)所示的光學(xué)純生物素中間體(3aS,6aR)-內(nèi)酯；
其中式(I)(II)如下：
所用有機(jī)溶劑為下列之一或兩種以上的混合物：二氯甲烷、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇、甲酸、乙酸、乙腈。
所述有機(jī)溶劑中反應(yīng)底物初始濃度為1-700g/L，過(guò)渡金屬催化劑的加入量為20-1000mg/L。
優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)或它們的混合物。
優(yōu)選的，反應(yīng)底物的濃度為200-400g/L。
上述反應(yīng)過(guò)程涉及的反應(yīng)式如下：
過(guò)渡金屬催化劑的制備方法為：在氮?dú)夥諊?，在有機(jī)溶劑中，依次加入過(guò)渡金屬前體和手性配體，于10-50℃下攪拌0.25-3小時(shí)，制得過(guò)渡金屬催化劑。
制備過(guò)渡金屬催化劑過(guò)程中，
所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇、甲酸、乙酸、乙腈中的一種或幾種。
所述的過(guò)渡金屬前體為[Ir(COD)Cl]2、[Ir(NBD)Cl]2、[Ir(CH2CH2)2Cl]2、[Ir(COD)2]X、[Ir(NBD)2]X,其中X為平衡陰離子，選自鹵素、BF4、B(Ar)4、ClO4、SbF6、PF6或CF3SO3。
所述的手性配體為下列之一或兩種以上的混合物：TangPhos,DuanPhos,Binapine,BINAP，SegPhos,TunePhos。
優(yōu)選的，所述的過(guò)渡金屬前體為下列之一：[Ir(COD)Cl]2、[Ir(NBD)Cl]2、[Ir(CH2CH2)2Cl]2；
優(yōu)選的，所述的手性配體為下列之一：(R)-DTBM-SegPhos，(S)-DTBM-SegPhos。
生物素中間體內(nèi)酯II的液相色譜測(cè)定條件：Chiral OD-H柱；柱溫箱溫度恒溫20℃；流動(dòng)相：正己烷：異丙醇＝70：30；流速：0.5mL/min；UV檢測(cè)器：檢測(cè)波長(zhǎng)220nM。
本發(fā)明將內(nèi)消旋環(huán)酸酐在過(guò)渡金屬/手性膦配體作用下，在有機(jī)溶劑中加氫去對(duì)稱化一步反應(yīng)，高收率、高純度合成得到光學(xué)純(3aS,6aR)-內(nèi)酯，與文獻(xiàn)相比(Org.Lett.2013,15,1740-1743)，催化劑用量降低50倍，且轉(zhuǎn)化率和立體選擇性較高。
本發(fā)明方法的有益效果主要體現(xiàn)在：立體選擇性高，轉(zhuǎn)化率高，收率高，原子經(jīng)濟(jì)性高，成本低，操作簡(jiǎn)便，環(huán)境污染小，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
通過(guò)以下實(shí)施例更好的說(shuō)明本發(fā)明內(nèi)容，但本發(fā)明不限于下述實(shí)施例，實(shí)施例中轉(zhuǎn)化數(shù)為反應(yīng)底物用量與催化劑的用量的摩爾比。
實(shí)施例1
在氬氣氛圍下，稱取0.67mg[Ir(NBD)Cl]2溶于1.0mL無(wú)氧四氫呋喃中，然后再稱取1.62mg(R)-Binapine(從Stream試劑公司購(gòu)買)加入溶液中，在氬氣氛、室溫條件下攪拌半小時(shí)，得到催化劑溶液備用。
在充滿氬氣氛的手套箱中，稱取34mg生物素中間體酸酐I(浙江圣達(dá)生物藥業(yè)股份有限公司提供)于裝有磁力攪拌子的安踣瓶中，然后加入預(yù)先制備好的催化劑溶液，并加入四氫呋喃，將安踣瓶放入氫化釜中，再將氫化釜中的氬氣用氫氣置換三次，然后充入80bar的氫氣，加熱到120℃反應(yīng)24小時(shí)，冷卻后小心放氣，再將反應(yīng)液通過(guò)小段硅膠濾除催化劑，用乙酸乙酯(5mL)淋洗，真空下濃縮后即得到目標(biāo)產(chǎn)物生物中間體內(nèi)酯II(轉(zhuǎn)化率大于99％，ee值99％)。
實(shí)施例2
按照實(shí)施例1的方法，用其他市售的手性配體代替(R)-Binapine，其他條件不變，對(duì)生物素中間體酸酐I進(jìn)行去對(duì)稱化還原。該反應(yīng)得到的生物素中間體內(nèi)酯II的轉(zhuǎn)化率和立體選擇性見(jiàn)表1。表1、2、3中，S/C為反應(yīng)底物與催化劑的摩爾比。
表1:不同手性配體的轉(zhuǎn)化結(jié)果
部分手性配體的結(jié)構(gòu)式如下：
表1的結(jié)果表明，在催化劑用量為反應(yīng)底物的1/100條件下，使用手性配體(R)-DTBM-SegPhos、(S)-DTBM-SegPhos可得到優(yōu)秀的轉(zhuǎn)化率和立體選擇性，優(yōu)于其他手性配體，也明顯優(yōu)于C3-TunePhos。因此上述兩種手性配體為優(yōu)選配體。
實(shí)施例3
按照實(shí)施例2的方法，用其他溶劑代替四氫呋喃，并將催化劑的用量調(diào)整為反應(yīng)底物用量的1/5000，其他條件不變，對(duì)生物素中間體酸酐I進(jìn)行去對(duì)稱化還原。該反應(yīng)得到的生物素中間體內(nèi)酯II的轉(zhuǎn)化率和立體選擇性見(jiàn)表2。
表2:不同溶劑的轉(zhuǎn)化結(jié)果
表2的結(jié)果表明，在催化劑用量為反應(yīng)底物的1/5000條件下，綜合考慮轉(zhuǎn)化率和立體選擇性，對(duì)于手性配體(R)-DTBM-SegPhos而言，四氫呋喃優(yōu)于其他溶劑；
實(shí)施例4
按照實(shí)施例2的方法，用(S)-DTBM-SegPhos代替(R)-Binapine，并調(diào)整加入催化劑的量，其他條件不變，對(duì)生物素中間體酸酐I進(jìn)行去對(duì)稱化還原。該反應(yīng)得到的生物素中間體內(nèi)酯II的轉(zhuǎn)化率和立體選擇性見(jiàn)表3。
表3:不同轉(zhuǎn)化數(shù)的反應(yīng)結(jié)果
表3的結(jié)果表明，在催化劑用量降低到反應(yīng)底物的1/100,000的條件下，綜合考慮轉(zhuǎn)化率和立體選擇性，手性配體(S)-DTBM-SegPhos為優(yōu)選配體。
以上所述，僅是本發(fā)明較佳的實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容作任何形式上的限制。凡依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所做的任何簡(jiǎn)單修改、等同變化與修飾，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。