本發(fā)明涉及一種阿立哌唑光降解雜質(zhì)的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

阿立哌唑(Aripiprazole)，化學(xué)名為7-[4-[4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3,4-二氫-2(1H)-喹啉酮，由日本大冢制藥株式會(huì)社研制，2002年11月在美國(guó)上市，屬于第三代非典型抗精神病藥物。阿立哌唑是第一種多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑，對(duì)精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有顯著療效。。阿立哌唑用于治療精神分裂癥，能夠顯著改善這類精神分裂癥狀，但卻沒有其他抗精神病藥常見的一些副作用，例如體重的增加和非自主性肌肉活動(dòng)等。

阿立哌唑光降解雜質(zhì)是指在光照的條件下降解產(chǎn)生的雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)如圖所示：

與阿立哌唑相比，哌嗪環(huán)開環(huán)脫掉了兩個(gè)碳原子。

阿立哌唑光降解雜質(zhì)對(duì)阿立哌唑的深入研究具有重大意義，但現(xiàn)有技術(shù)中未見該雜質(zhì)的合成路線的公開報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種阿立哌唑光降解雜質(zhì)的制備方法，其合成路線合理，原料易得，操作簡(jiǎn)單易行，所得目標(biāo)產(chǎn)物的收率高，純度高。

本發(fā)明所述的阿立哌唑光降解雜質(zhì)的制備方法，反應(yīng)路線為以下路線中的一種：

(a)以2,3-二氯苯胺為原料，與化合物Ⅴ反應(yīng)生成化合物Ⅳ，然后化合物Ⅳ經(jīng)過硝基還原生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ與化合物Ⅲ在乙腈和碳酸鉀的體系中回流反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I；所述化合物Ⅴ中的A為Cl、Br、COOH、CHO或COCl基團(tuán)；A’為NO₂基團(tuán)；n＝1或2；

(b)以2,3-二氯苯胺為原料，與化合物Ⅴ反應(yīng)生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ與化合物Ⅲ在乙腈和碳酸鉀的體系中回流反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物I；所述化合物Ⅴ中的A為Cl、Br、COOH、CHO或COCl基團(tuán)；A’為NH₂基團(tuán)；n＝1或2；

反應(yīng)方程式如下：

所述化合物Ⅳ合成過程中采用催化劑和配體，或者采用還原劑和堿。

所述化合物Ⅳ合成過程中采用催化劑Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂、Pd(dppf)Cl₂或CuO，采用配體P(t-Bu)₃、BINAP、P(o-tolyl)₃或Xantphos。

所述化合物Ⅳ合成過程中采用的溶劑為甲苯、二甲苯、1，4-二氧六環(huán)、吡啶、二氯甲烷、甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中的一種或多種。

所述化合物Ⅳ合成過程中采用的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、三乙?；饸浠c、氰基硼氫化鈉、三乙?；饸浠浕蚯杌饸浠?。

所述化合物Ⅳ合成過程中采用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或叔丁醇鋰。

所述化合物Ⅱ合成過程中采用的還原劑為鐵粉、鈀炭、氫氣或鋅粉。

所述化合物Ⅱ與化合物Ⅲ合成化合物I過程中，采用的碳酸鉀的用量為化合物Ⅱ的摩爾量的1-3倍。

所述化合物Ⅱ與化合物Ⅲ合成化合物I過程中，采用的碘化鈉的用量為化合物Ⅱ的摩爾量的0.5-3倍。

具體的反應(yīng)路線舉例如下：

1、第一種反應(yīng)路線：

在反應(yīng)器中加入2,3-二氯苯胺、1-溴-2-硝基乙烷及叔丁醇鉀和甲苯，在少量鈀催化劑及配體的作用下，回流反應(yīng)12h，得化合物Ⅳ；化合物Ⅳ經(jīng)硝基還原生成化合物Ⅱ；化合物Ⅱ和Ⅲ在乙腈、碳酸鉀的體系中回流反應(yīng)4h，得化合物Ⅰ。

2、第二種反應(yīng)路線：

在反應(yīng)器中加入2,3-二氯苯胺、2-硝基乙醛及三乙?；饸浠c和二氯甲烷，回流反應(yīng)6h，再經(jīng)硝基還原反應(yīng)得化合物Ⅱ；化合物Ⅱ和Ⅲ在乙腈、碳酸鉀的體系中回流反應(yīng)4h，得化合物Ⅰ。

3、第三種反應(yīng)路線：

在反應(yīng)器中加入2,3-二氯苯胺、2-溴乙胺及碳酸鉀、新制氧化銅和吡啶，回流反應(yīng)12h，經(jīng)柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝8:1)得化合物Ⅱ；化合物Ⅱ和Ⅲ在乙腈、碳酸鉀的體系中回流反應(yīng)4h，得化合物Ⅰ。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下有益效果：

本發(fā)明首次定向設(shè)計(jì)并合成阿立哌唑光降解雜質(zhì)，該雜質(zhì)可作為對(duì)照品供阿立哌唑質(zhì)量研究中雜質(zhì)的定性定量研究使用，控制原料藥有關(guān)物質(zhì)的含量，保證原料藥的質(zhì)量；本發(fā)明合成路線合理，原料易得，使用溶劑低毒價(jià)格低廉，操作方法簡(jiǎn)單步驟少，所得目標(biāo)產(chǎn)物的收率高，純度高。

附圖說明

圖1為化合物Ⅰ的核磁¹H-NMR；

圖2為化合物Ⅰ的質(zhì)譜圖；

圖3為化合物Ⅰ的高效液相色譜圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但其并不限制本發(fā)明的實(shí)施。

所用原料均為市售產(chǎn)品。

實(shí)施例1

(1)將16.2g2,3-二氯苯胺加入500mL反應(yīng)瓶中，加入160mL甲苯溶解，攪拌下加入15.4g1-溴-2-硝基乙烷，再加入0.23g醋酸鈀和1.2gBINAP，回流反應(yīng)12h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入80mL甲基叔丁基醚稀釋，然后抽濾，濃縮得粗產(chǎn)物，再經(jīng)80mL乙酸乙酯和160mL精制得18.8g化合物Ⅳ，收率約為80％。

(2)取11.75g化合物Ⅳ，加入到250mL反應(yīng)瓶中，加入30mL水和90mL乙醇，攪拌下加入11.2g鐵粉和5.4g氯化銨，回流反應(yīng)4h。然后趁熱過濾，冷卻降溫過程中析出固體，抽濾，將所得濾餅用50mL乙醇打漿，抽濾，干燥，得8.7g化合物Ⅱ，收率約為85％。

(3)將6.2g化合物Ⅱ，9g化合物Ⅲ加入250mL反應(yīng)瓶中，加入120mL乙腈，攪拌下加入8.3g碳酸鉀和9g碘化鈉，回流反應(yīng)3h。然后冷至室溫，有固體析出，抽濾，將濾餅加入到50mL水和50mL甲醇中打漿1h，抽濾，干燥得11.4g化合物Ⅰ，收率90％。

實(shí)施例2

(1)將16.2g2,3-二氯苯胺加入500mL反應(yīng)瓶中，加入160mL二氯甲烷溶解，攪拌下加入8.9g硝基乙醛，再加入30g三乙?；饸浠c，回流反應(yīng)6h，加水淬滅反應(yīng)。萃取，取有機(jī)層，加無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸，得19.9g化合物Ⅳ，收率85％。

(2)將14.1g化合物Ⅳ加入到250mL反應(yīng)瓶中，加入140mL甲醇，攪拌下加入0.3g10％鈀炭，在加氫氣條件下，回流反應(yīng)8h，熱濾，旋蒸，得得11.1g化合物Ⅱ，收率約為90％。

(3)將6.2g化合物Ⅱ，9g化合物Ⅲ加入250mL反應(yīng)瓶中，加入120mL乙腈，攪拌下加入4.15g碳酸鉀和7g碘化鈉，回流反應(yīng)3h。然后冷至室溫，有固體析出，抽濾，將濾餅加入到50mL水和50mL甲醇中打漿1h，抽濾，干燥得11.5g化合物Ⅰ，收率90％。

實(shí)施例3

(1)將16.2g2,3-二氯苯胺加入500mL反應(yīng)瓶中，加入160mL吡啶溶解，攪拌下加入12.4g2-溴乙胺，再加入4g新制氧化銅和13.8g碳酸鉀，回流反應(yīng)12h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，然后抽濾，濃縮得粗產(chǎn)物，再經(jīng)柱層析(洗脫劑為二氯甲烷：甲醇＝8:1)得17.6g化合物Ⅱ，收率約為75％。

(2)將6.2g化合物Ⅱ，9g化合物Ⅲ加入250mL反應(yīng)瓶中，加入120mL乙腈，攪拌下加入12.45g碳酸鉀和42g碘化鈉，回流反應(yīng)3h。然后冷至室溫，有固體析出，抽濾，將濾餅加入到50mL水和50mL甲醇中打漿1h，抽濾，干燥得11.2g化合物Ⅰ，收率88％。

化合物Ⅰ的核磁¹H-NMR和質(zhì)譜圖測(cè)試結(jié)果如下：

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.039(s，1H)，7.142-7.183(t，J＝8Hz，1H)，7.038(d，J＝8Hz，1H)，6.853(m，2H)，6.495(m，2H)，6.025-6.053(t，J＝5.6Hz，1H)，3.916(m，2H)，3.368(m，2H)，3.067(m，4H)，2.762-2.799(t，J＝7.2Hz，2H)，2.394-2.431(t，J＝7.6Hz，2H)，1.788(br s，4H)；

MS：(ESI)m/z：422.2。

化合物Ⅰ的純度測(cè)定：

以乙腈-甲醇-水-乙酸(30:10:60:1)為稀釋劑。取本品適量，精密稱定，加稀釋劑溶解并稀釋制成每1ml中約含0.1mg的溶液作為供試品溶液；采用照高效液相色譜法測(cè)定。見表1。以YMC-Pack ODS-A(4.6×100mm，3μm)為色譜柱，以乙腈-0.05％三氟乙酸水溶液(10:90)為流動(dòng)相A，乙腈-0.05％三氟乙酸水溶液(90:10)為流動(dòng)相B；按下表進(jìn)行梯度洗脫；流速1.2ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm；柱溫為35℃。

表1化合物Ⅰ的純度測(cè)定

精密量供試品溶液20μl，注入液相色譜儀，化合物Ⅰ的出峰時(shí)間為14.6min，記錄色譜圖見附圖3。

制得的化合物Ⅰ的HPLC純度檢測(cè)為97.9％。