本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制備方法。

2、

背景技術(shù)：

樂伐替尼(Lenvatinib)2015年2月13日FDA批準(zhǔn)的抗癌藥，用于治療甲狀腺癌。樂伐替尼是多靶點(diǎn)酶抑制劑，可以抑制VEGFR2和VEGFR3(vascular endothelial growth factor receptor,血管內(nèi)皮生長因子受體)。

4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺是制備樂伐替尼的關(guān)鍵中間體，目前的現(xiàn)有技術(shù)中，如EP1683785A1,2006中介紹了關(guān)于樂伐替尼及其中間體的制備方法，但對于關(guān)鍵中間體4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制備，合成方法收率低，安全性低，不容易純化，操作復(fù)雜，不容易工業(yè)化。

3、

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種合成4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺簡單、安全、產(chǎn)率高且易于放大生產(chǎn)的的制備方法，具體技術(shù)方案如下：

(a)將4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺、5-(甲氧亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)已烷-4,6-二酮(5L)、有機(jī)堿和反應(yīng)溶劑升溫、攪拌，進(jìn)行親核取代反應(yīng)，得到4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-?；?5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

(b)4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-?；?5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺中、反應(yīng)溶劑，升溫，攪拌，進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后降溫，然后進(jìn)行重結(jié)晶，即得到4-羥基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；

(c)將4-羥基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺中加入反應(yīng)溶劑、有機(jī)堿，室溫下加入氯代試劑，發(fā)生氯代反應(yīng)，升溫攪拌，反應(yīng)完畢后降溫，析出固體，過濾即得到4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。

所述步驟a中的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、DBU、DBN、DMAP，、吡啶、N-甲基嗎啉、四甲基乙二胺其中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為三乙胺；所述的反應(yīng)溶劑為異丙醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈、二氧六環(huán)其中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為異丙醇；所述的升溫的溫度為25℃～100℃，優(yōu)選為45℃。

所述步驟b中的反應(yīng)溶劑為聯(lián)苯、二苯醚一種或者二種混合，優(yōu)選為聯(lián)苯、二苯醚；所述的升溫的溫度為100℃～250℃，優(yōu)選為180℃；所述的降溫的溫度為10℃～40℃，優(yōu)選為25℃；所述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯、乙醇、乙腈、甲醇、異丙醇其中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為乙酸乙酯。

所述步驟c的反應(yīng)溶劑為乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)其中的一種或幾種的混合，優(yōu)選為乙腈；所述的有機(jī)堿為三乙胺、二異丙基乙胺、三乙烯二胺(DABCO)、DBU、DBN、DMAP，、吡啶、N-甲基嗎啉、四甲基乙二胺，優(yōu)選為三乙胺；所述的氯代試劑為三氯氧磷、二氯亞砜；所述的升溫的溫度為50℃～120℃，優(yōu)選為70℃；所述的降溫的溫度為-10℃～10℃，優(yōu)選為0℃。

本發(fā)明進(jìn)一步要求保護(hù)一種4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制備方法為：

步驟a：4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺、5-(甲氧亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)已烷-4,6-二酮、三乙胺、異丙醇,加完后升溫至45℃，攪拌，析出固體，過濾即得4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-?；?5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺；

步驟b：將4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-?；?5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺、聯(lián)苯、二苯醚，升溫至180℃，攪拌，反應(yīng)完畢，降溫至25℃，加入乙酸乙酯，過濾，即得4-羥基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺；

步驟c：4-羥基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺、乙腈、三乙胺中，室溫滴加三氯氧磷，升溫至70℃，攪拌，反應(yīng)完畢，降溫至0℃，析出固體，即得產(chǎn)品4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺。

本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于操作和控制；

(2)本發(fā)明的反應(yīng)步驟的收率高；

(3)本反應(yīng)步驟短，安全性高；

(4)本發(fā)明生產(chǎn)工藝可以實現(xiàn)工業(yè)化，可以進(jìn)行百公斤級生產(chǎn)。

4、具體實施方式

以下通過實施例形式的具體實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實施例

實施例1 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制備

步驟a：4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-酰基-5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺的制備

在反應(yīng)瓶中瓶中，加入4-氨基-2-甲氧基苯甲酰胺(1kg，6.02mol)、5-(甲氧亞甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)已烷-4,6-二酮(5L)、三乙胺(2.23kg,12mol)、異丙醇(5L),加完后升溫至45℃，攪拌，析出固體，過濾得類白色固體，4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-?；?5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺，1.86kg，收率：96.8％。

步驟b：4-羥基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的制備

將4-(((2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-?；?5-基烯基)甲基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰胺(1.86kg，5.82mol)，聯(lián)苯(3kg)、二苯醚(9kg)，升溫至180℃，攪拌，反應(yīng)完畢，降溫至25℃，加入乙酸乙酯10L，過濾，得產(chǎn)品4-羥基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺，1.04kg收率：82％

步驟c：4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制備

將4-羥基-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(1.27kg，5.82mol)加入反應(yīng)瓶中，加入乙腈5L，三乙胺(7.07kg，7mol)，室溫滴加三氯氧磷(980g，6.4mol)，升溫至70℃，攪拌，反應(yīng)完畢，降溫至0℃，析出固體，過濾得產(chǎn)品4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺，1.25kg，收率：91％。

1H NMR(400MHz,25℃,DMSO-d6)：

4.03(3H,s),7.56-7.66(2H,m),7.79(1H,brs),7.88(1H,brs),8.46-8.49(1H,m),8.78-8.82(1H,m) 。