本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種合成3′-苯甲酰基-3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的方法。
背景技術(shù)：
：異噁唑啉及其衍生物是一類重要的雜環(huán)化合物，它不僅是有機(jī)合成中的重要合成子和中間體，同時(shí)還是具有廣譜藥理活性和生物活性的化合物。目前異噁唑啉化合物作為多種生物學(xué)功能的制劑，如抗血栓藥物，人白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑等等。此外，異噁唑啉類化合物也廣泛應(yīng)用于抗炎、抗腫瘤、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的治療中。莰烯是一種雙環(huán)單萜烯類化合物，呈無色或微黃晶體，分子式C10H16，分子量136.23，熔點(diǎn)51～52℃，沸點(diǎn)158.5～159.5℃，相對密度0.84g/cm3，難溶于水，易溶于二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿等。莰烯存在于多種天然揮發(fā)油中，但在生產(chǎn)上不容易用分餾法從精油中分離，因此工業(yè)上一般用松節(jié)油(主要成分蒎烯)在偏欽酸或活性白土催化下異構(gòu)而制得。莰烯作為有機(jī)合成原料，用于多個(gè)領(lǐng)域如醫(yī)藥、化妝品和食品行業(yè)，此外，在分析化學(xué)中莰烯也用作化學(xué)試劑。在Ken-ichiItoh等人合成3-苯甲酰基異噁唑啉衍生物的研究中，選用硝酸鈰銨(CAN)作為氧化劑，經(jīng)環(huán)加成反應(yīng)合成了異噁唑啉衍生物，該反應(yīng)氧化劑硝酸鈰銨價(jià)格較高。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種合成3′-苯甲?；?3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的方法，使其制備方法簡單，制備成本低，成品得率高。技術(shù)方案：為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：一種合成3′-苯甲酰基-3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的方法，在反應(yīng)容器中加入莰烯、乙酸乙酯、苯乙酮和氧化劑，攪拌，控溫80-100℃，反應(yīng)12-20h，結(jié)束后過濾，依次用碳酸氫鈉溶液、蒸餾水和飽和氯化鈉溶液分別洗滌兩次，分液，取有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，產(chǎn)物通過減壓蒸餾除去溶劑和苯乙酮；用柱層析純化，石油醚-丙酮為淋洗劑，得到的目標(biāo)組分經(jīng)過真空干燥，得到白色固體產(chǎn)物；其中，氧化劑選自九水合硝酸鐵、硝酸鈰銨、硝酸鈰、硝酸鈷，莰烯與氧化劑的摩爾比為1∶0.8～1.6。所述的氧化劑為九水合硝酸鐵，莰烯與九水合硝酸鐵的摩爾比為1∶1。所述的苯乙酮的用量為8-12mL/mol。mol指原料莰烯量。所述的苯乙酮的用量為8mL/mol。所述的合成3′-苯甲?；?3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的方法，反應(yīng)溫度為80℃。所述的合成3′-苯甲酰基-3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的方法，反應(yīng)15-16h。所述的合成3′-苯甲?；?3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的方法，n(莰烯)：n(九水合硝酸鐵)＝1:1.4，苯乙酮10mL/mol，反應(yīng)溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間15h。有益效果：與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的合成3′-苯甲?；?3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的方法，采用九水合硝酸鐵為氧化劑，選擇性強(qiáng)，操作簡單，制備成本低，當(dāng)氧化劑為九水合硝酸鐵，n(莰烯)∶n(九水合硝酸鐵)＝1∶1.4(mol/mol)，8mL苯乙酮，溶劑為乙酸乙酯，反應(yīng)溫度80℃時(shí)，3′-苯甲?；?3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}得率為77.77％。具有很好的實(shí)用性，能產(chǎn)生較好的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效應(yīng)。附圖說明圖1是3′-苯甲?；?3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的紅外譜圖；圖2是3′-苯甲?；?3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的質(zhì)譜圖；圖3是3′-苯甲?；?3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的主要離子碎片和碎裂過程圖。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。以下實(shí)施例所使用的儀器為：層析硅膠(200-300目)，硅膠板(GF-254)，美國安捷倫公司7890A氣相色譜儀；安捷倫5975C質(zhì)譜儀；Nicolet380FT-IR紅外光譜儀；WNMR-1-500MHz核磁共振波譜儀。實(shí)施例1采用一鍋法制備異噁唑啉，在100mL圓底燒瓶中加入10mmol莰烯、50mL溶劑、一定量的苯乙酮和九水合硝酸鐵，將溫度控制在指定溫度攪拌反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后依次用碳酸氫鈉溶液、蒸餾水和飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，萃取分液，取有機(jī)相，用無水硫酸鈉干燥，產(chǎn)物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑。用柱層析純化，石油醚-丙酮(10∶1，v/v)為淋洗劑，目標(biāo)組分經(jīng)過真空干燥，得到白色固體。產(chǎn)物的分析鑒定：紅外光譜采用液膜法。采用氣相色譜儀、質(zhì)譜儀聯(lián)用對產(chǎn)物進(jìn)行分析，分析條件為：HP-5毛細(xì)管柱(30m×0.25mm×0.25μm)，初溫60℃，保留2min，10℃/min升溫至150℃，保留1min，20℃/min升溫至300℃，保留2min。載氣為氦氣，流速1mL/min，進(jìn)樣口溫度為280℃，離子源溫度為230℃，四級桿溫度為150℃，傳輸線溫度為280℃，進(jìn)樣量0.4μL，面積歸一法定量。1HNMR分析條件為：四甲基硅(TMS)為內(nèi)標(biāo)，氘代三氯甲烷(CDCl3)為溶劑，質(zhì)子共振頻率500MHz。使用Nicolet380FT-IR紅外光譜儀對實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物進(jìn)行紅外分析鑒定，分析結(jié)果如圖1所示，由圖1可知，2967.10cm-1為-CH3的C-H伸縮振動(dòng)；1639.98cm-1為羰基C＝O伸縮振動(dòng)；1572.07cm-1和1453.21cm-1為芳環(huán)的骨架振動(dòng)；1363.14cm-1為-CH3的C-H面外彎曲振動(dòng)；1259.45cm-1為C-O伸縮振動(dòng)；700.68cm-1為單取代苯環(huán)的C-H面外彎曲振動(dòng)。對產(chǎn)物進(jìn)行GC-MS分析，結(jié)果如圖2所示，其中分子離子峰為m/z＝283。主要的離子碎片及碎裂過程如圖3所示。為進(jìn)一步確證實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，采用核磁共振分析手段，得到了實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物的1H-NMR數(shù)據(jù)如下：δ8.20(d，J＝10Hz，2H，H1，5)；δ7.57(t，J＝7.5Hz，1H，H3)；δ7.45(t，J＝7.5Hz，2H，H2，4)；δ3.20(s，2H，H9)；δ2.22(d，J＝5Hz，1H，H15)；δ2.10和δ.89(m，2H，H16)；δ1.66-δ1.53(m，2H，H13，14)；δ1.40-δ1.22(m，3H，H12，13，14)；δ1.07(s，3H，H16)；δδ0.99(s，3H，H17)。最終確定，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)式如下：實(shí)施例23′-苯甲?；?3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}合成合成3′-苯甲?；?3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的反應(yīng)是莰烯與苯乙酮、硝酸鐵的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。本發(fā)明分別對溶劑種類、苯乙酮用量、氧化劑種類、氧化劑用量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間等因素進(jìn)行分析，反應(yīng)過程如下：(1)溶劑種類對產(chǎn)物得率的影響加入莰烯1mmol，苯乙酮10mL，氧化劑為九水合硝酸鐵，n(莰烯)∶n(九水合硝酸鐵)＝1∶1(mol/mol)，加入溶劑量均為10mL，反應(yīng)溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間16h。不同溶劑對產(chǎn)物得率及反應(yīng)選擇性影響如表1所示：表1溶劑種類對產(chǎn)物得率的影響溶劑種類反應(yīng)轉(zhuǎn)化率/％反應(yīng)選擇性/％得率/％不加溶劑99.6052.7252.53乙醇26.8120.365.46甲醇000二氯甲烷000乙酸乙酯95.0669.8666.43由表1可見，不同溶劑對反應(yīng)影響比較大。以甲醇、二氯甲烷、乙醇作溶劑時(shí)，幾乎得不到目標(biāo)產(chǎn)物，不加溶劑時(shí)莰烯幾乎全部轉(zhuǎn)化，但反應(yīng)選擇性明顯比以乙酸乙酯作溶劑時(shí)低。因此，選乙酸乙酯作溶劑較為合適。(2)苯乙酮用量對產(chǎn)物得率的影響加入莰烯1mmol，乙酸乙酯10mL，氧化劑為九水合硝酸鐵，n(莰烯)∶n(九水合硝酸鐵)＝1∶1(mol/mol)，反應(yīng)溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間16h。苯乙酮用量對產(chǎn)物得率及反應(yīng)選擇性影響如表2所示。表2苯乙酮用量對產(chǎn)物得率的影響苯乙酮用量/(mL/mol)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率/％反應(yīng)選擇性/％得率/％463.8042.9827.42697.5368.2441.92897.6277.7275.871095.0969.8666.431288.5768.2760.46由表2可見，隨著苯乙酮用量的不斷增加，莰烯轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)選擇性都不斷提高，但當(dāng)苯乙酮的用量達(dá)8mL時(shí)，繼續(xù)增加苯乙酮用量，目標(biāo)產(chǎn)物的選擇性和莰烯轉(zhuǎn)化率均開始降低。因此，苯乙酮用量選擇8mL是較合適。(3)氧化劑種類對產(chǎn)物得率的影響加入莰烯1mmol，乙酸乙酯10mL，苯乙酮用量為8mL，n(莰烯):n(氧化劑)＝1∶1(mol/mol)，反應(yīng)溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間16h。不同氧化劑種類對產(chǎn)物的得率及反應(yīng)選擇性影響如表3所示：表3氧化物種類對產(chǎn)物得率的影響氧化劑種類反應(yīng)轉(zhuǎn)化率/％反應(yīng)選擇性/％得率/％九水合硝酸鐵95.0969.8666.43硝酸鈰銨94.7411.0710.49硝酸鈰58.7754.6632.12硝酸鉀000硝酸鈷45.6644.3729.68由表3可見，，隨著反應(yīng)氧化劑的不同，莰烯轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)選擇性都存在較大差異。但是，可以看出在五種氧化劑中硝酸鐵的轉(zhuǎn)化率和選擇性最高，因此，反應(yīng)氧化劑以硝酸鐵較為合適。(4)氧化劑用量對產(chǎn)物得率的影響加入莰烯1mmol，乙酸乙酯10mL，苯乙酮用量為8mL，氧化劑為九水合硝酸鐵，反應(yīng)溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間16h。氧化劑用量對產(chǎn)物得率及反應(yīng)選擇性影響如表4所示：表4氧化劑用量對產(chǎn)物得率的影響n(莰烯)∶n(九水合硝酸鐵)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率/％反應(yīng)選擇性/％得率/％1∶0.858.9245.1726.611∶195.0969.8666.431∶1.296.2453.9351.901∶1.498.5746.8146.141∶1.695.0649.8647.40由表4可見，隨著硝酸鐵用量達(dá)到1∶1之后，隨著硝酸鐵用量的不斷增加，莰烯轉(zhuǎn)化率基本不變，但繼續(xù)增加其用量，目標(biāo)產(chǎn)物選擇性開始急劇降低。因此，n(莰烯)∶n(九水合硝酸鐵)＝1∶1(mmol/mmol)較適宜。(5)反應(yīng)溫度對產(chǎn)物得率的影響加入莰烯0.15g(1mmol)，乙酸乙酯10ml，苯乙酮用量為8ml，氧化劑為九水合硝酸鐵，n(莰烯)∶n(九水合硝酸鐵)＝1∶1(mmol/mmol)，反應(yīng)時(shí)間16h。不同反應(yīng)溫度對產(chǎn)物得率及反應(yīng)選擇性影響如表5所示。表5反應(yīng)溫度對產(chǎn)物得率的影響反應(yīng)溫度/℃反應(yīng)轉(zhuǎn)化率/％反應(yīng)選擇性/％得率/％6013.5637.049.027093.2831.8429.708097.6277.7275.879097.1177.5775.3210097.9173.2271.69由表5可見，在一定溫度范圍內(nèi)隨著溫度的提高，莰烯轉(zhuǎn)化率和反應(yīng)選擇性不斷提高，當(dāng)溫度達(dá)到乙酸乙酯的回流溫度80℃后莰烯轉(zhuǎn)化率基本不變，其產(chǎn)物選擇性不再提高反而降低，繼續(xù)提高溫度沒有實(shí)質(zhì)意義，故選定80℃作為反應(yīng)的適宜溫度。(6)反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)物得率的影響加入莰烯1mmol，乙酸乙酯10mL，苯乙酮用量為8mL，氧化劑為九水合硝酸鐵，n(莰烯)∶n(九水合硝酸鐵)＝1∶1(mol/mol)，反應(yīng)溫度80℃。不同反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)物得率及反應(yīng)選擇性影響如表6所示。表6反應(yīng)時(shí)間對環(huán)氧化反應(yīng)的影響反應(yīng)時(shí)間/h反應(yīng)轉(zhuǎn)化率/％反應(yīng)選擇性/％得率/％1297.4970.2668.501397.6172.4770.741497.5473.8071.981597.9875.0973.521697.6277.7375.871796.6371.9469.511896.9271.3169.111997.0070.8668.732095.42666.4963.45由表6可見，在一定溫度下，隨著反應(yīng)時(shí)間的不斷延長，莰烯的轉(zhuǎn)化率變化不明顯，但是，當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行到16小時(shí)后，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，產(chǎn)物的選擇性開始不斷降低，這是因?yàn)殡S著時(shí)間的延長副產(chǎn)物開始增多。因此，反應(yīng)時(shí)間為16h較為適宜。實(shí)施例3根據(jù)實(shí)施例2的結(jié)果，3′-苯甲酰基-3,3-二甲基螺{二環(huán)[2.2.1]庚-2,5′-異噁唑啉}的合成反應(yīng)主要影響因素有時(shí)間、溫度、苯乙酮用量，氧化劑種類等。本發(fā)明在固定溶劑乙酸乙酯的條件下，選擇了較有代表性的3個(gè)因素進(jìn)行了L9(34)正交試驗(yàn)(表7)，其結(jié)果如表8所示。表7實(shí)驗(yàn)因素與水平表8L9(34)正交試驗(yàn)結(jié)果因素ABC/℃D/h得率/％11：16701457.0521：18801567.1331：110901663.9341：1.26801669.6751：1.28901459.4561：1.210701568.0971：1.46901569.581：1.48701664.3991：1.410801474.11k162.70465.40763.17763.537k265.73763.65770.30368.240k369.33368.71064.29365.997極差6.6295.0537.1264.703從表8的極差分析可以發(fā)現(xiàn)該反應(yīng)的主要因素是溫度，其次是氧化劑用量和苯乙酮用量，最后是反應(yīng)時(shí)間。其適宜的制備工藝條件為A3B3C2D2，即n(莰烯)：n(九水合硝酸鐵)＝1:1.4，苯乙酮10mL，反應(yīng)溫度80℃，反應(yīng)時(shí)間15h。參照實(shí)施例2的方法，在此條件下的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果如表9所示。在此條件下，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率達(dá)98％以上，反應(yīng)選擇性也在78.50％以上，三次實(shí)驗(yàn)結(jié)果都比較穩(wěn)定。表9穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)次數(shù)反應(yīng)轉(zhuǎn)化率/％反應(yīng)選擇性/％得率/％198.9278.6377.78298.9578.7077.87398.5278.8477.67當(dāng)前第1頁1 2 3