本發(fā)明涉及一種他唑巴坦中間體——6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
他唑巴坦是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，是目前臨床應(yīng)用效果最好的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑之一，具有穩(wěn)定性高、活性低、毒性低、抑酶活性強等特點。1992年，他唑巴坦的復(fù)方藥物他唑巴坦/哌拉西林(1:8)首次在法國上市，用于治療多種細菌感染。
目前他唑巴坦的合成方法，大部分廠家以6-APA為原料，先后經(jīng)過溴代、氧化、羧基保護、還原、熱裂解、氯甲基化、疊氮化、雙氧化、環(huán)合加成、脫保護等步驟制得他唑巴坦，如化學(xué)反應(yīng)方程式1所示。在上述反應(yīng)過程中，羧基保護生成6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物(化合物3)在整個反應(yīng)中非常重要。
目前文獻報道的他唑巴坦中間體——6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的合成方法有兩種：(1)用對甲氧基芐基氯保護；(2)用二苯基重氮甲烷或者類似物保護。目前應(yīng)用較多的為第二種方法，該方法的關(guān)鍵在于二苯基重氮甲烷的合成。二苯基重氮甲烷的合成方法據(jù)文獻報道有氧化汞法、電解二氧化錳法、氯胺-T法、過氧乙酸法等。由于氧化汞法、電解二氧化錳法對環(huán)境污染比較大，氯胺-T法成本太高，所以目前工業(yè)化大生產(chǎn)大多采用過氧乙酸法制備二苯基重氮甲烷。
但是過氧乙酸法(如反應(yīng)方程式2所示)制備二苯重氮甲烷有如下缺點：
(1)過氧乙酸性質(zhì)特別不穩(wěn)定，遇熱劇烈分解，甚至發(fā)生爆炸，在生產(chǎn)和儲存過程中是一巨大隱患。
(2)過氧乙酸的制備需要乙酸，制備過程中也產(chǎn)生乙酸，乙酸中含有羧基，生成的二苯重氮甲烷會和乙酸的羧基反應(yīng)，生成大量副產(chǎn)物(如反應(yīng)方程式3所示)，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量差，收率低(反應(yīng)過程中經(jīng)TLC檢測，產(chǎn)生一個比較大的雜質(zhì)，經(jīng)驗證確定為二苯重氮甲烷和乙酸反應(yīng)產(chǎn)生的)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明克服了上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制備方法。該方法以丙酮作為催化劑，二苯甲酮腙在酸性條件下由KMnO4氧化反應(yīng)生成二苯重氮甲烷的反應(yīng)液，然后滴入6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物(化合物2)中得到產(chǎn)物。該方法具有方法簡單、使用安全環(huán)保、產(chǎn)物純度高、收率高等優(yōu)勢。
本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制備方法，其特征是，
(1)將二苯甲酮腙加入水、丙酮(催化劑)和二氯甲烷的混合體系中，降溫至-5～5℃加入無機酸，再維持-5～5℃分批加入固體高錳酸鉀，加畢保溫反應(yīng)1～5h；反應(yīng)完成后，經(jīng)抽濾，靜置分層，有機層經(jīng)碳酸氫鈉溶液洗和水洗后，得到高純度的二苯重氮甲烷溶液備用；
(2)將6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入到二氯甲烷和丙酮的混合溶劑中，降溫至-5～5℃滴加上述步驟(1)的二苯重氮甲烷溶液，滴畢保溫反應(yīng)1～5h；反應(yīng)完成后經(jīng)碳酸氫鈉溶液洗和水洗后，減壓蒸干，再經(jīng)有機溶劑打漿得到產(chǎn)物。
反應(yīng)方程式如下所示。
優(yōu)選的，所述步驟(1)的無機酸為硝酸、硫酸等。
優(yōu)選的，所述步驟(1)二苯甲酮腙、丙酮、高錳酸鉀和無機酸的摩爾比為1:1～4:1～3:0.5～1.0。
優(yōu)選的，所述步驟(2)6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物和二苯甲酮腙的摩爾比為1:1.02～1.20。
優(yōu)選的，所述步驟(1)中水和二氯甲烷的體積比為10：3～5。
優(yōu)選的，所述步驟(2)二氯甲烷和丙酮的體積比為10：8～12。
優(yōu)選的，所述步驟(2)打漿用有機溶劑為甲苯和石油醚的混合溶劑，體積比10：8～12。加入混合溶劑后30～50℃打漿0.5～2h，然后降溫至0～5℃，抽濾，烘干，得到產(chǎn)物。
本發(fā)明的有益效果是：
(1)丙酮作為反應(yīng)的催化劑，可以與二苯甲酮腙生成一種活性中間體，再在酸性條件下加入氧化劑KMnO4后可以容易地轉(zhuǎn)化為二苯重氮甲烷。因而，本發(fā)明可以將性質(zhì)極不穩(wěn)定的過氧乙酸轉(zhuǎn)變?yōu)闇睾偷母咤i酸鉀，反應(yīng)的安全性大大提高，且提高了產(chǎn)物純度和收率；
(2)本發(fā)明第一步反應(yīng)的反應(yīng)液經(jīng)簡單洗滌后，可以直接滴加入6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物中得到產(chǎn)物，簡化了反應(yīng)步驟；
(3)本發(fā)明具有制備方法簡單、使用安全環(huán)保、產(chǎn)物純度高(≥99.0％)、收率高(≥88.0％)等優(yōu)勢。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但本專利的保護范圍并不局限于此。
本發(fā)明所用原料6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物按專利CN102643292A中所描述的方法制備，所得到的6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物經(jīng)乙醇重結(jié)晶制得，含量≥99％。二苯重氮甲烷標(biāo)準(zhǔn)品按氧化汞法制備，詳見百度百科：二苯重氮甲烷的制備。
實施例1：
(1)二苯重氮甲烷的制備
將32g二苯甲酮腙溶于100ml二氯甲烷中，加入40ml水，40ml丙酮，降溫至-2～2℃，緩慢加入10ml濃硝酸(濃度65％)，繼續(xù)降溫至-2～2℃，在35min內(nèi)分批加入55g高錳酸鉀，加畢，保溫1.5h。反應(yīng)完成后抽濾，濾餅用50ml二氯甲烷淋洗。靜置分層，棄去水層，有機層加入400ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分層再加入400mll飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分層，然后加入400ml水洗滌。于-5～5℃儲存?zhèn)溆?棕紅色)。取樣與二苯重氮甲烷標(biāo)準(zhǔn)品做TLC對照，結(jié)果顯示位置一致，并且僅有一個斑點。(按含量≥99％計)。
(2)6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制備
將45g 6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入100ml二氯甲烷中，加入100ml丙酮，降溫至-2～2℃，緩慢滴加上述制備的二苯重氮甲烷的二氯甲烷溶液，滴畢，保溫反應(yīng)1.5h。反應(yīng)完成后加入200ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分層，然后加入100ml純化水洗滌，分層，有機層減壓蒸餾至干。加入100ml甲苯石油醚(1:1)30℃打漿1h，降溫至0～5℃，抽濾，烘干，得白色固體62.16g。收率：88.3％，純度：99.5％。mp149～151℃(文獻149.6～151.2℃)。IR,1H-NMR符合結(jié)構(gòu)特征。
實施例2：
(1)二苯重氮甲烷的制備
將32g二苯甲酮腙溶于100ml二氯甲烷中，加入40ml水，40ml丙酮，降溫至-2～2℃，緩慢加入10ml濃硝酸(濃度65％)，繼續(xù)降溫至-2～2℃，在40min內(nèi)分批加入60g高錳酸鉀，加畢，保溫反應(yīng)2h，抽濾，濾餅用50ml二氯甲烷淋洗。靜置分層，棄去水層，有機層加入400ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分層再加入400mll飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分層，然后加入400ml水洗滌。于-5～5℃儲存?zhèn)溆?棕紅色)。取樣與二苯重氮甲烷標(biāo)準(zhǔn)品做TLC對照，結(jié)果顯示位置一致，并且僅有一個斑點。(按含量≥99％計)。
(2)6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制備
將45g 6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入100ml二氯甲烷中，加入100ml丙酮，降溫至-2～2℃，緩慢滴加上述制備的二苯重氮甲烷的二氯甲烷溶液，滴畢，保溫反應(yīng)2h，加入200ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分層，然后加入100ml純化水洗滌，分層，有機層減壓蒸餾至干。加入100ml甲苯石油醚(1:1)40℃打漿2h，降溫至0～5℃，抽濾，烘干，得白色固體62.92g。收率：89.4％，純度：99.6％。
實施例3：
(1)二苯重氮甲烷的制備
將33g二苯甲酮腙溶于100ml二氯甲烷中，加入40ml水，40ml丙酮，降溫至-2～2℃，緩慢加入11ml濃硝酸(濃度65％)，繼續(xù)降溫至-2～2℃，在35min內(nèi)分批加入60g高錳酸鉀，加畢，保溫反應(yīng)2h，抽濾，濾餅用50ml二氯甲烷淋洗。靜置分層，棄去水層，有機層加入400ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分層再加入400mll飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，分層，然后加入400ml水洗滌。于-5～5℃儲存?zhèn)溆?棕紅色)。取樣與二苯重氮甲烷標(biāo)準(zhǔn)品做TLC對照，結(jié)果顯示位置一致，并且僅有一個斑點。(按含量≥99％計)。
(2)6α-溴青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯-1β-氧化物的制備
將45g 6α-溴青霉烷-3α-羧酸-1β-氧化物加入100ml二氯甲烷中，加入100ml丙酮，降溫至-2～2℃，緩慢滴加上述制備的二苯重氮甲烷的二氯甲烷溶液，滴畢，保溫反應(yīng)2h，加入200ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，靜置分層，然后加入100ml純化水洗滌，分層，有機層減壓蒸餾至干。加入100ml甲苯石油醚(1:1)50℃打漿2h，降溫至0～5℃，抽濾，烘干，得白色固體63.21g。收率：89.8％，純度：99.5％。
對照例：二苯重氮甲烷的制備(不加丙酮)
實施例1的步驟(1)的丙酮采用等體積的二氯甲烷代替，其余反應(yīng)及后處理相同，經(jīng)檢測取樣與二苯重氮甲烷標(biāo)準(zhǔn)品做TLC對照，結(jié)果具有明顯的未反應(yīng)的原料的斑點。將其蒸干后測產(chǎn)物二苯重氮甲烷含量，產(chǎn)物中二苯重氮甲烷的含量為32.1％。證明反應(yīng)體系中不加入丙酮，反應(yīng)收率非常低。