本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種酮洛芬的制備方法。

背景技術(shù)：

酮洛芬(Ketoprofen，KP)又名酮基布洛芬、苯酮苯丙酸、優(yōu)布芬、優(yōu)洛芬或Profenid，化學(xué)名為α-甲基-3-苯甲?；揭宜帷?-(3-Benzoylphenyl)propanoic acid[CAS:22071－15－4]〕，是由法國Rhone-Poulenc公司化學(xué)家Farge、Messer和Moutounier于1967年開發(fā)的優(yōu)良的2-芳基丙酸類非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥物。其作用機(jī)制主要是通過抑制體內(nèi)環(huán)氧合酶(COXs)、脂氧化酶(LOXs)的生物活性，從而抑制致炎物質(zhì)前列腺素(PGs)、白三烯(LTs)的合成，具有對(duì)抗緩激肽釋放、清除羥自由基以及穩(wěn)定溶酶體膜活性，從而產(chǎn)生良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，并增強(qiáng)其外周止痛效果。臨床研究表明，酮洛芬作為重要的非甾體抗炎藥物，與同類藥物相比，具有劑量小、療效高、耐受性好和毒副作用輕微等顯著優(yōu)點(diǎn)，成為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)硬性脊椎炎以及痛風(fēng)的理想藥物，廣泛適用于治療痛經(jīng)、牙痛、術(shù)后疼痛、癌性疼痛和神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽喉及支氣管炎等疾病，對(duì)軟組織受傷的治療效果更好。

酮洛芬的合成方法報(bào)道的很多。中國藥物化學(xué)雜志，2000，10,127-128.曾今報(bào)道一種以苯甲酸為起始原料的制備酮洛芬的方法。該方法以苯甲酸為原料，經(jīng)溴代，格氏反應(yīng)，darzens反應(yīng)制備酮洛芬。該方法原料價(jià)格便宜，但是該方法收率較低。尤其格式反應(yīng)中結(jié)構(gòu)中的羰基未保護(hù)，使得反應(yīng)的收率不高，影響總收率。同時(shí)該合成工藝路線中最后一步Darzens反應(yīng)這步收率不高，同樣影響總收率。該方法合路線如下：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：本發(fā)明提供一種酮洛芬的制備方法，該方法以廉價(jià)的間溴苯甲酸與苯為原料，經(jīng)?；驶Ｗo(hù)，格氏試劑反應(yīng)，脫保護(hù)，氧化制得酮洛芬，本方法總收率高于70％。本發(fā)明的合成路線如下：

技術(shù)方案：一種酮洛芬的制備方法，包括如下步驟：

步驟1、3-溴二苯甲酮(1)的合成：

以間溴苯甲酸與苯為原料，經(jīng)酰氯化，付克?；磻?yīng)合成(1)，所用的催化劑為三氯化鋁，溶劑選擇二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，氯仿，二硫化碳或者硝基苯：

步驟2、2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷(2)的合成：

上述(1)與乙二醇在非極性溶劑中經(jīng)酸催化合成(2)，所用催化劑為對(duì)甲苯磺酸，溶劑選擇甲苯：

步驟3、2-(3-(2-丙醇)苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷(3)的合成：

上述(2)在無水四氫呋喃中與Mg反應(yīng)制備格氏試劑，然后低溫下滴加環(huán)氧丙烷合成中間體3：

步驟4、酮洛芬(4)的合成：

在堿性條件下，上述(3)經(jīng)tempo/NaClO/NaBr體系氧化，最后在酸性條件下脫保護(hù)得到酮洛芬(4)：

作為優(yōu)化：所述步驟1具體操作如下：合成酰氯的原料與氯化亞砜的質(zhì)量比為1:1,反應(yīng)的溫度范圍在50℃-70℃，酰氯化的反應(yīng)時(shí)間在5-7h；酰氯與苯得付克?；磻?yīng)，催化劑的用量為摩爾比1:(1.01-1.1),酰氯化的溫度為室溫至回流，反應(yīng)時(shí)間為5-7h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入稀鹽酸的冰水混合物：400毫升的冰水+100毫升的濃鹽酸中，攪拌10-20分鐘分液。

作為優(yōu)化：所述步驟2具體操作如下：

原料與乙二醇的摩爾比為1：(1.1-2)，催化劑的用量為摩爾比為0.05，反應(yīng)溫度為回流，甲苯帶水，反應(yīng)過程中需要補(bǔ)加甲苯，以保持反應(yīng)液的液面保持基本不變，反應(yīng)時(shí)間為15-20h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻是室溫，向反應(yīng)體系中加入0.1mol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌5-10分鐘分液。

作為優(yōu)化：所述步驟3具體操作如下：在50℃-70℃，碘引發(fā)格氏反應(yīng)，格氏反應(yīng)引發(fā)后，滴加剩余的原料，同時(shí)撤掉加熱，直至反應(yīng)結(jié)束，原料與Mg的摩爾比為1:1，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至0℃，滴加環(huán)氧丙烷，直至滴加完畢，0℃反應(yīng)4-6h，然后室溫反應(yīng)2-4h，反應(yīng)結(jié)束后，回收大部分溶劑，反應(yīng)液加入20％稀鹽酸中，室溫?cái)嚢柽^夜，乙酸乙酯萃取。

作為優(yōu)化：所述步驟4具體操作如下：

在5℃以下，原料、Tempo、溴化鈉摩爾比為1:0.01:0.4，15％次氯酸鈉的用量與原料的摩爾比為1:3，反應(yīng)體系的pH控制在9-10，通過用碳酸鈉或者碳酸氫鈉的飽和溶液來實(shí)現(xiàn)；反應(yīng)結(jié)束后，鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，乙酸乙酯萃取，然后，萃取液回收溶劑，加入工業(yè)酒精，濃鹽酸脫保護(hù)。

有益效果：本發(fā)明的具體優(yōu)勢(shì)如下：

(一)原料價(jià)格便宜易得，工藝容易實(shí)現(xiàn),反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，對(duì)設(shè)備要求低，路線新穎。

(二)對(duì)比原工藝，通過對(duì)羰基的保護(hù)，降低了格氏反應(yīng)對(duì)自身羰基的副產(chǎn)應(yīng)，提高了收率。

(三)利用Tempo/NaClO/NaBr體系催化氧化醇到酸，合成工藝綠色，環(huán)保，高效。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述。

綜述如下：一種酮洛芬的制備方法，包括如下步驟：

步驟1、3-溴二苯甲酮(1)的合成：

以間溴苯甲酸與苯為原料，經(jīng)酰氯化，付克?；磻?yīng)合成(1)，所用的催化劑為三氯化鋁，溶劑選擇二氯甲烷，乙酸乙酯，石油醚，乙醚，氯仿，二硫化碳或者硝基苯：

所述步驟1具體操作如下：合成酰氯的原料與氯化亞砜的質(zhì)量比為1:1,反應(yīng)的溫度范圍在50℃-70℃，酰氯化的反應(yīng)時(shí)間在5-7h；酰氯與苯得付克?；磻?yīng)，催化劑的用量為摩爾比1:(1.01-1.1),酰氯化的溫度為室溫至回流，反應(yīng)時(shí)間為5-7h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入稀鹽酸的冰水混合物：400毫升的冰水+100毫升的濃鹽酸中，攪拌10-20分鐘分液。

步驟2、2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷(2)的合成：

上述(1)與乙二醇在非極性溶劑中經(jīng)酸催化合成(2)，所用催化劑為對(duì)甲苯磺酸，溶劑選擇甲苯：

所述步驟2具體操作如下：原料與乙二醇的摩爾比為1：(1.1-2)，催化劑的用量為摩爾比為0.05，反應(yīng)溫度為回流，甲苯帶水，反應(yīng)過程中需要補(bǔ)加甲苯，以保持反應(yīng)液的液面保持基本不變，反應(yīng)時(shí)間為15-20h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻是室溫，向反應(yīng)體系中加入0.1mol/L的氫氧化鈉溶液，攪拌5-10分鐘分液。

步驟3、2-(3-(2-丙醇)苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷(3)的合成：

上述(2)在無水四氫呋喃中與Mg反應(yīng)制備格式試劑，然后低溫下滴加環(huán)氧丙烷合成中間體3：

所述步驟3具體操作如下：在50℃-70℃，碘引發(fā)格式反應(yīng)，格式反應(yīng)引發(fā)后，滴加剩余的原料，同時(shí)撤掉加熱，直至反應(yīng)結(jié)束，原料與Mg的摩爾比為1:1，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至0℃，滴加環(huán)氧丙烷，直至滴加完畢，0℃反應(yīng)4-6h，然后室溫反應(yīng)2-4h，反應(yīng)結(jié)束后，回收大部分溶劑，反應(yīng)液加入20％稀鹽酸中，室溫?cái)嚢柽^夜，乙酸乙酯萃取。

步驟4、酮洛芬(4)的合成：

在堿性條件下，上述(3)經(jīng)tempo/NaClO/NaBr體系氧化，最后在酸性條件下脫保護(hù)得到酮洛芬(4)：

所述步驟4具體操作如下：在5℃以下，原料、Tempo、溴化鈉摩爾比為1:0.01:0.4，15％次氯酸鈉的用量與原料的摩爾比為1:3，反應(yīng)體系的pH控制在9-10，通過用碳酸鈉或者碳酸氫鈉的飽和溶液來實(shí)現(xiàn)；反應(yīng)結(jié)束后，鹽酸調(diào)節(jié)pH值為2，乙酸乙酯萃取，然后，萃取液回收溶劑，加入工業(yè)酒精，濃鹽酸脫保護(hù)。

具體實(shí)施例1. 3-溴二苯甲酮1的制備。

間溴苯甲酸199g溶于200g氯化亞砜中，70度反應(yīng)4h，反應(yīng)結(jié)束后，減壓回收未反應(yīng)完的氯化亞砜，用氮?dú)夤娘L(fēng)，吹凈反應(yīng)體系的殘留氯化亞砜，冰浴冷卻至0度，向反應(yīng)體系加入400g氯仿，88g苯，140g無水三氯化鋁，室溫反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液緩慢倒入500毫升冰水和鹽酸(100毫升)的混合液中，分液，氯仿層，水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓回收溶劑，甲苯重結(jié)晶得白色固體240g,收率93％。

具體實(shí)施例2. 2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷的合成2制備。

3-溴二苯甲酮130g，乙二醇31g，對(duì)甲苯磺酸1.5g，溶于200g甲苯中，回流15h,反應(yīng)過程中，把分水器中水除去，同時(shí)向反應(yīng)體系補(bǔ)加甲苯，保持甲苯的液面基本不變。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，向反應(yīng)體系中加入0.1mol/L的氫氧化鈉溶液200毫升，分液，有機(jī)層水洗至中性，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓回收，石油醚：乙酸乙酯＝10：1重結(jié)晶得到白色固體147g，收率97％。

具體實(shí)施例3. 2-(3-(2-丙醇)苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷的合成(3)。

投料量：2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷91g,鎂粉7.2g，無水四氫呋喃200毫升。

操作過程：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)體系中加入5g 2-(3-溴苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷，50毫升四氫呋喃，一粒碘，70°，引發(fā)反應(yīng)，直至顏色消失，停止加熱，向反應(yīng)體系滴加剩余的原料四氫呋喃的溶液，2h反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液呈現(xiàn)灰色，鎂粉消失，反應(yīng)結(jié)束后，冰浴冷卻至0度，向反應(yīng)體系滴加環(huán)丙烷13g，反應(yīng)5h，室溫反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液緩慢倒入20％的稀鹽酸中，攪拌過夜，乙酸乙酯萃取，水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓回收溶劑，石油醚：乙酸乙酯＝1:1重結(jié)晶得到白色固體74g，87％。

具體實(shí)施例4. 酮洛芬的制備(4)。

2-(3-(2-丙醇)苯基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷57g，加入0.3g tempo,12g NaBr,溶于60g乙腈和100毫升飽和碳酸氫鈉溶液中，冰浴下冷卻至5°以下，滴加次氯酸鈉溶液200毫升，控制溫度在5度左右，反應(yīng)pH控制在9-10，反應(yīng)2h，反應(yīng)結(jié)束后，用6mol/L的鹽酸酸化反應(yīng)液至pH至2左右，100g乙酸乙酯萃取，減壓回收乙酸乙酯，向反應(yīng)器中加入100克95％乙醇，50毫升濃鹽酸，70度保溫反應(yīng)1h，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，100毫升乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，加入80毫升石油醚，重結(jié)晶得到白色固體45.5g,收率91％。

本發(fā)明的具體優(yōu)勢(shì)如下：一、原料價(jià)格便宜易得，工藝容易實(shí)現(xiàn)。二、反應(yīng)無危險(xiǎn)工藝，收率高。三、反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)便，對(duì)設(shè)備要求低。四、路線新穎，比其它路線短。

本發(fā)明不局限于上述最佳實(shí)施方式，任何人在本發(fā)明的啟示下都可得出其他各種形式的產(chǎn)品，但不論在其形狀或結(jié)構(gòu)上作任何變化，凡是具有與本申請(qǐng)相同或相近似的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。