本發(fā)明涉及化工原料中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種5-鹵代-2-烷氧基-4-甲苯磺酰氯制備方法。

背景技術(shù)：

苯磺酰氯可用來制備磺酰胺、磺化酯和砜，是農(nóng)藥、染料、醫(yī)藥等的重要中間體。5-鹵代-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯是苯磺酰氯的衍生物，現(xiàn)有技術(shù)中，有大量的關(guān)于5-鹵代-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯的應(yīng)用，如文獻(xiàn)號為KR2014144548用于5-HT6受體拮抗劑、WO2009015897用于mGlu5受體拮抗劑、WO2009127417用于AXL激酶抑制劑等的介紹。

目前，對于5-鹵代-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯的制備，通過檢索，僅僅只有少量的研究報道，主要是Al-Hiari Yusuf M.等人報道的：以4-溴-3-甲基苯甲酯為原料，與氯磺酸在-5℃下合成5-溴-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯。此合成工藝所用原料難以購買，合成成本較高，操作過程需要在低溫環(huán)境下，而且采用毒性較高的氯磺酸作試劑，不適于工業(yè)生產(chǎn)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種5-鹵代-2-烷氧基-4-甲苯磺酰氯制備方法。

具體是通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn)的：

一種5-鹵代-2-烷氧基-4-甲苯磺酰氯制備方法，合成路線如下：

其中，X為F、Cl、Br；(1)為醚化反應(yīng)；(2)為磺?；磻?yīng)。

所述的合成路線，將原料4-鹵代-3-甲基苯酚溶于溶劑，加入縛酸劑后，滴加碘甲烷進(jìn)行醚化反應(yīng)，得到中間產(chǎn)物；中間產(chǎn)物與磺酰氯發(fā)生磺酰化反應(yīng)，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液倒入冰水中即析出固體，過濾，即可。

優(yōu)選，所述的醚化反應(yīng)，溫度為室溫，反應(yīng)時間為1-5h。

優(yōu)選，所述的磺?；磻?yīng)，溫度為室溫，反應(yīng)時間為1-3h。

優(yōu)選，所述的碘甲烷，其與4-鹵代-3-甲基苯酚的摩爾比為1～3:1；所述的磺酰氯，其與4-鹵代-3-甲基苯酚的摩爾比為1～2:1。

優(yōu)選，所述的縛酸劑，其與4-鹵代-3-甲基苯酚的摩爾比為1～5:1。

優(yōu)選，所述的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、三乙胺中的一種或者幾種的混合。

優(yōu)選，所述的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氫呋喃。

對于本發(fā)明創(chuàng)造的溶劑加入量，只要能夠?qū)崿F(xiàn)將縛酸劑和4-鹵代-3-甲基苯酚溶解即可。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明創(chuàng)造的技術(shù)效果體現(xiàn)在：

通過采用廉價易得的4-鹵代-3-甲基苯酚為原料，并經(jīng)過醚化反應(yīng)和磺?；磻?yīng)兩步得到5-鹵代-2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯，其總收率可達(dá)64％，并且原料成本較低，工藝操作簡單，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時間短，易于實現(xiàn)工業(yè)化。

具體實施方式

下面結(jié)合具體的實施方式來對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的限定，但要求保護(hù)的范圍不僅局限于所作的描述。

實施例1

A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備

在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，碳酸鉀(58.2g,420.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(23.9g,168.3mmol)，滴畢，室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯18.1g，收率82.3％；

B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備

在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(18.1g,115.4mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(16.1g,138.4mmol)，室溫反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯21.7g，收率73.8％。

MS:252.96[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。

實施例2

A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備

在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，碳酸氫鈉(47.1g,561.1mmol)溶于四氫呋喃(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(23.89g,168.3mmol)，滴畢，室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑四氫呋喃，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯18.0g，收率81.9％。

B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備

在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(18.0g,114.8mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(16.1g,137.8mmol)，室溫反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯21.8g，收率74.5％。

MS:252.96[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。

實施例3

A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備

在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，三乙胺(71.0g,701.4mmol)溶于丙酮(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(39.8g,280.5mmol)，滴畢，室溫反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑丙酮，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯18.3g，收率83.2％。

B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備

在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(18.3g,116.6mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(17.7g,151.6mmol)，室溫反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯22.3g，收率74.8％。

MS:252.96[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。

實施例4

A.1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯的制備

在500mL單口瓶中，將4-溴-3-甲基苯酚(20.0g,106.9mmol)，碳酸鈉(34.0g,320.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(30.4g,213.9mmol)，滴畢，室溫反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯17.5g，收率81.6％。

B.5-溴-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備

在250mL三口瓶中，加入1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯(17.5g,87.2mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(16.3g,139.5mmol)，室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯18.8g，收率71.8％。

MS:298.9[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：7.88(s,1H),7.00–6.80(m,1H),4.09–3.85(m,3H),2.51–2.37(m,3H)。

實施例5

A.1-氟-4-甲氧基-2-甲基苯的制備

在500mL單口瓶中，將4-氟-3-甲基苯酚(20.0g,158.6mmol)，碳酸氫鉀(63.5g,634.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(45.0g,317.1mmol)，滴畢，室溫反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-氟-4-甲氧基-2-甲基苯18.3g，收率82.4％。

B.5-氟-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備

在250mL三口瓶中，加入1-氟-4-甲氧基-2-甲基苯(18.3g,130.6mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(27.4g,235.0mmol)，室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氟-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯23.2g，收率74.5％。

MS:238.1[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：7.51(s,1H),6.98–6.79(m,1H),4.16–3.92(m,3H),2.50–2.36(m,3H)。

實施例6

A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備

在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，碳酸鉀(38.8g,280.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(21.9g,154.3mmol)，滴畢，室溫反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯17.9g，收率81.3％。

B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備

在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(17.9g,114.1mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(19.9g,171.1mmol)，室溫反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯20.6g，收率70.6％。

MS:252.96[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。

實施例7

A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備

在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，碳酸鉀(58.2g,420.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(39.8g,280.5mmol)，滴畢，室溫反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯18.7g，收率85.2％。

B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備

在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(18.7g,119.4mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(27.8g,238.9mmol)，室溫反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯23.1g，收率75.6％。

MS:252.96[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)：7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。

實施例8

A.1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯的制備

在500mL單口瓶中，將4-氯-3-甲基苯酚(20.0g,140.3mmol)，碳酸鉀(19.4g,140.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)，緩慢滴加碘甲烷(19.9g,140.3mmol)，滴畢，室溫反應(yīng)5h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑N,N-二甲基甲酰胺，得1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯15.7g，收率82.3％。

B.5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯的制備

在250mL三口瓶中，加入1-氯-4-甲氧基-2-甲基苯(15.7g,99.9mmol)，冰浴條件下，緩慢滴加磺酰氯(11.7g,99.9mmol)，室溫反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大量固體，抽濾，濾餅真空干燥，得5-氯-2-甲氧基-4-甲苯磺酰氯16.8g，收率65.7％。

MS:252.96[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃)7.92(s,1H),7.04–6.84(m,1H),4.13–3.89(m,3H),2.55–2.41(m,3H)。