本發(fā)明涉及N-ω-硝基-L-精氨酸芐酯鹽酸鹽的合方法。

背景技術(shù)：

現(xiàn)有的制備N-ω-硝基-L-精氨酸芐酯鹽酸鹽的合成方法一般為：第一步，Boc-Arg(NO₂)-OH懸浮于乙酸乙酯中。第二步，加入溴芐和三乙胺。第三步回流過(guò)夜。第四步，過(guò)濾處理得Boc-Arg(NO₂)-obzl固體。第五步，固體用HCl和二氯甲烷回流，處理得H-Arg(NO₂)-obzl.hcl 。此種方法合成條件比較苛刻，原料溴芐 刺激性非常大，不利于環(huán)保，后續(xù)的處理需要專業(yè)設(shè)備，步驟多成本高，也不利于大量生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明涉及N-ω-硝基-L-精氨酸芐酯鹽酸鹽的合成方法。主要解決了現(xiàn)有合成方法原料溴芐刺激性非常大，不利于環(huán)保，步驟多成本高，也不利于大量生產(chǎn)的技術(shù)問(wèn)題。

本發(fā)明的技術(shù)方案：本發(fā)明涉及一種N-ω-硝基-L-精氨酸芐酯鹽酸鹽的合成方法，其特征是包括以下步驟：一，室溫下將Boc-Arg(NO₂)-OH 懸浮于苯甲醇中；二，低溫滴加SOCl₂；三，滴完保溫5-8℃攪拌反應(yīng)24-48小時(shí)；四，低溫下加入甲醇和乙醚結(jié)晶；五，結(jié)晶用甲醇、乙醚精制得到最終產(chǎn)品。

所述第一步反應(yīng)，Boc-Arg(NO₂)-OH:苯甲醇（m/v=1:5)；

所述第二步反應(yīng)，Boc-Arg(NO₂)-OH與SOCl₂摩爾比= 1:3，滴加溫度為5℃；

所述第四步反應(yīng)，10℃下，加入甲醇和乙醚結(jié)晶，甲醇:苯甲醇（v/v=1:5），乙醚:苯甲醇（v/=1:1)；

所述第五步反應(yīng)，結(jié)晶用甲醇溶解，結(jié)晶:甲醇（m/v=1:3），加乙醚結(jié)晶，乙醚:甲醇（v/v=3:1）。

本發(fā)明中一些常用的縮寫有以下含義：

Boc-Arg(NO₂)-OH：N-Boc-N'-硝基-L-精氨酸；H- Arg(NO₂)-obzl.hcl：N-ω-硝基-L-精氨酸芐酯鹽酸鹽； SOCl₂:氯化亞砜。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明的原料成本較低，并且都很穩(wěn)定，沒有特殊的儲(chǔ)存條件，有利于放大生產(chǎn)。在研究中意外發(fā)現(xiàn)，用氯化亞砜替代溴芐，不僅解決了溴芐刺激性氣味且不易處理的環(huán)保問(wèn)題，而且整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程所用溶劑量比較少，可明顯降低生產(chǎn)以及后續(xù)處理成本。雖然氯化亞砜在反應(yīng)的過(guò)程中會(huì)釋放出酸性氣體，但是這種氣體只需要一個(gè)通用的酸性氣體淋洗裝置就能解決。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明產(chǎn)品紅外圖譜。

圖2為本發(fā)明產(chǎn)品核磁圖譜。

具體實(shí)施方式

以下參照實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)描述，但本發(fā)明不限這些具體實(shí)例。

實(shí)施例1

a.在室溫下將100g Boc-Arg(NO₂)-OH （319.3 313.19nmol）懸浮500ml 苯甲醇中；

b.在5℃下滴加 111.78g SOCl₂（118.97 939.57nmol）；

C.保溫5-8℃攪拌反應(yīng)48小時(shí)；

d.10℃下，加入甲醇100ml,乙醚500ml攪拌結(jié)晶，烘干得粗品108.55g H- Arg(NO₂)-obzl.hcl；

e.固體用325.65ml甲醇加熱溶解，冷卻后加976.95ml乙醚結(jié)晶；

過(guò)濾烘干得精品80g 率73.7% 。經(jīng)紅外、核磁確認(rèn)結(jié)構(gòu)正確，見圖1、圖2。

實(shí)施例2

a.在室溫下將100g Boc-Arg(NO₂)-OH（319.3 313.19nmol）懸浮500ml 苯甲醇中；

b.在0℃下滴加 74.52g SOCl₂（118.97 626.38nmol）；

c.保溫5-8℃攪拌反應(yīng)48小時(shí)；

d.10℃下，加入甲醇100ml,乙醚500ml攪拌結(jié)晶，烘干得粗品90g H- Arg(NO₂)-obzl.hcl；

e.固體用270ml甲醇加熱溶解，冷卻后加810ml乙醚結(jié)晶；

過(guò)濾烘干得精品50g 得率46% 。經(jīng)紅外、核磁確認(rèn)結(jié)構(gòu)正確，見圖1、圖2。

實(shí)施例3

a.在室溫下將100g Boc-Arg(NO₂)-OH（319.3 313.19nmol）懸浮500ml 苯甲醇中；

b.在5℃下滴加 111.78g SOCl₂（118.97 939.57nmol）；

c.保溫5-8℃攪拌反應(yīng)24小時(shí)；

d.10℃下，加入甲醇100ml,乙醚500ml攪拌結(jié)晶，烘干得粗品95g h-arg(no2)-obzl.hcl

e.固體用285ml甲醇加熱溶解，冷卻后加855ml乙醚結(jié)晶

過(guò)濾烘干得精品68g 得率62.6%。經(jīng)紅外、核磁確認(rèn)結(jié)構(gòu)正確，見圖1、圖2。

實(shí)施例4

a.在室溫下將100g Boc-Arg(NO₂)-OH（319.3 313.19nmol）懸浮500ml 苯甲醇中；

b.在5℃下滴加 111.78g SOCl₂（118.97 939.57nmol）；

c.保溫5-8℃攪拌反應(yīng)36小時(shí)；

d.10℃下，加入甲醇100ml,乙醚500ml攪拌結(jié)晶，烘干得粗品105g H- Arg(NO₂)-obzl.hcl；

e.固體用210ml甲醇加熱溶解，冷卻后加630ml乙醚結(jié)晶；

過(guò)濾烘干得精品70g 得率64.49% 。經(jīng)紅外、核磁確認(rèn)結(jié)構(gòu)正確，見圖1、圖2。