本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣中間體的新制備方法。
背景技術(shù)：
瑞舒伐他汀鈣于2003首次在美國上市，是一種選擇性HMG-COA還原酶抑制劑。臨床應(yīng)用于血膽固醇過多、血脂蛋白過多和動脈粥樣硬化。瑞舒伐他汀鈣(或稱CRESTOR),化學(xué)名為(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈣，結(jié)構(gòu)式如下所示：
本發(fā)明中所描述的(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)，是制備瑞舒伐他汀鈣的關(guān)鍵中間體。
鹽野義制藥株式會社的專利文獻(xiàn)JP 06135975最先報(bào)道了化合物I的合成方法，文中采用先將三苯基甲基溴化膦經(jīng)NaH-DMSO體系處理，得到Witting試劑，再與羧酸酯縮合得到化合物I。由于NaH-DMSO體系在工業(yè)生產(chǎn)中存在一定的安全隱患，且溶劑DMSO沸點(diǎn)較高，給溶劑回收及廢水處理增加了難度，故該專利中采用的方法在工業(yè)生產(chǎn)上很難應(yīng)用。
隨后文獻(xiàn)J.org.chem.Vol.59，No.25，7849-7854,1994提到了以酸酐化合物為起始物料，來制備化合物I的方法，其路線如下：路線一
該路線采用酸酐化合物為起始物料，工業(yè)市場不易得到，且需要離去較大基團(tuán)來得到活性酯中間體，不符合原子經(jīng)濟(jì)性。
專利文獻(xiàn)WO 2011141934公開了另外一種合成方法，分別以不同的扁桃酸酸酯作為起始物料，與硅烷基化酸酐在正丁基鋰的作用下得到中間體X-1，再經(jīng)酯化、成鹽純化、縮合反應(yīng)得到最終成品。
該路線同樣存在起始物料較為貴重，且工藝中使用到丁基鋰、甲醇鈉等高活性化學(xué)試劑，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來一定的安全風(fēng)險。
專利文獻(xiàn)WO 2011124050中公開了以氯乙烯為起始物料，先得到共同中間體III-1，再經(jīng)鹵代，TEMPO氧化合成J6的方法，合成路線如下：
該路線雖然采用了較常規(guī)的R-環(huán)氧氯丙烷為起始物料，但需要用到用到NBS等較貴重的鹵代試劑，先生成鹵代物中間體，再經(jīng)TEMPO氧化，最后與三苯基膦縮合得到成品。工序步驟較多，增加了實(shí)施工業(yè)化生產(chǎn)的難度。
專利文獻(xiàn)CN101735272采用了與路線三同樣的中間體化合物III-1，該路線未經(jīng)過鹵代物中間體，而是通過高錳酸鉀氧化得到羧酸化合物即通式化合物III，但該路線中用到了劇毒品氯甲酸甲酯與化合物III反應(yīng)來制備活化酯中間體，給生產(chǎn)及環(huán)境帶來安全隱患。
綜上所述，上述各方法中存在反應(yīng)步驟長、工藝涉及有毒有害化學(xué)試劑以及后處理繁瑣等問題。相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的技術(shù)先進(jìn)性在于采用了完全不同的方法來制備通過化合物I，即通過制備通式II化合物來合成化合物I。相比上述合成路線，此方法不僅反應(yīng)步驟少、工藝綠色環(huán)保而且可以高收率、高純度的得到產(chǎn)物，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種能夠適合工業(yè)化生產(chǎn)、操作簡易且成本相對低廉的瑞舒伐他汀鈣中間體即通式I所示化合物的制備方法。為此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
由通式II化合物制備瑞舒伐他汀鈣中間體即通式I化合物，
包括如下步驟：由通式II所示化合物與三苯基甲基溴化膦在強(qiáng)堿條件下形成的Witting試劑反應(yīng)得到；其中R為烷基，優(yōu)選R為C1～C10的直鏈或環(huán)狀烷基。
Y為羥基保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選Y為叔丁基二甲基硅基、芐基或苯甲?；?。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的瑞舒伐他汀鈣中間體即通式I所示化合物的制備方法包括以下步驟：
(a)將三苯基甲基溴化膦試劑在強(qiáng)堿作用下形成Witting試劑；
(b)將通式II化合物溶于有機(jī)溶劑中加入到上述Witting試劑中，進(jìn)行Witting反應(yīng)，制備通式I化合物。
在后處理時，可在步驟(b)的基礎(chǔ)上，通過結(jié)晶分離即得到通式I化合物。
進(jìn)一步，強(qiáng)堿的選擇范圍包括正丁基鋰、正己基鋰、叔丁基鋰、鈉氫。其中，優(yōu)選正丁基鋰。
進(jìn)一步，所述強(qiáng)堿和三苯基甲基溴化磷與通式II化合物的摩爾比為(2.0～3.0)：(2.0～3.0)：1。
進(jìn)一步，所述強(qiáng)堿和三苯基甲基溴化磷與通式II化合物的優(yōu)選摩爾比(2.1～2.5)：(2.1～2.5)：1。
進(jìn)一步，步驟(b)中所述的有機(jī)溶劑為：二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚中的一種或任意比例的混合溶劑。其中，優(yōu)選四氫呋喃。
本發(fā)明的另一方面，還提供了一種通式II化合物的制備方法，包含以下步驟：
通式II化合物中，R與Y的定義與化合物通式I中定義相同。
進(jìn)一步地，通式II化合物的制備方法，包含以下步驟：
(1)將通式III化合物溶于有機(jī)溶劑中，加入羰基二咪唑進(jìn)行縮合反應(yīng)。
(2)將上步反應(yīng)液，通過快速硅膠柱分離純化產(chǎn)物。
(3)去除有機(jī)溶劑，得到產(chǎn)品即通式II化合物。
進(jìn)一步，步驟(1)中所述的縮合反應(yīng)在-30℃～50℃之間進(jìn)行，優(yōu)選在0℃～30℃之間進(jìn)行，更優(yōu)選在20～25℃之間進(jìn)行。
進(jìn)一步，步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、四氫呋喃中的一種或任意兩種的混合。
進(jìn)一步，步驟(1)中所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選為二氯甲烷。
進(jìn)一步，步驟(1)中所述的化合物III與羰基二咪唑的摩爾比為1：(1.0～2.0)。
進(jìn)一步，步驟(1)中所述的化合物III與羰基二咪唑的摩爾比優(yōu)選為1:(1.0～1.1)。
本發(fā)明提供的瑞舒伐他汀鈣中間體即通式I的制備方法操作簡單，工藝中未采用有毒有害試劑，化學(xué)反應(yīng)條件溫和，三廢易處理，成本相對低廉，可得到高純度的成品。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不對本發(fā)明構(gòu)成任何限制。
實(shí)施例1：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制備
將化合物III 30.0g 108.5mmol，二氯甲烷150ml投入三口反應(yīng)瓶中，攪拌溶清?？販?0～30℃分批加入羰基二咪唑18.5g 114.1mmol。攪拌反應(yīng)2～3h，取樣中控，直至反應(yīng)液中化合物III的殘留量≤0.5％，反應(yīng)結(jié)束。
將上述反應(yīng)液加入快速硅膠柱進(jìn)行過柱純化，收集洗脫液。減壓濃縮除去溶劑，得黃色油狀物31.9g。收率90.0％，GC純度為95.0％。
實(shí)施例2：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制備
將化合物III 30.0g 108.5mmol，二氯甲烷150ml投入三口反應(yīng)瓶中，攪拌溶清。控溫20～30℃分批加入羰基二咪唑35.2g 217.1mmol。攪拌反應(yīng)2～3h，取樣中控，直至反應(yīng)液中化合物III的殘留量≤0.5％，反應(yīng)結(jié)束。
將上述反應(yīng)液加入快速硅膠柱進(jìn)行過柱純化，收集洗脫液。減壓濃縮除去溶劑，得黃色油狀物34.0g。折純收率84.0％，GC純度為88.0％。
實(shí)施例3：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制備
將化合物III 30.0g 108.5mmol，二氯甲烷150ml投入三口反應(yīng)瓶中，攪拌溶清?？販?0～30℃分批加入羰基二咪唑40.5g 249.6mmol。攪拌反應(yīng)2～3h，取樣中控，直至反應(yīng)液中化合物III的殘留量≤0.5％，反應(yīng)結(jié)束。
將上述反應(yīng)液加入快速硅膠柱進(jìn)行過柱純化，收集洗脫液。減壓濃縮除去溶劑，得黃色油狀物34.5g。折純收率80.0％，GC純度為83.0％。
實(shí)施例4：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制備
將化合物III 30.0g，丙酮150ml投入三口反應(yīng)瓶中，攪拌溶清。控溫20～30℃分批加入羰基二咪唑19.4g。攪拌反應(yīng)2～3h，取樣中控，直至反應(yīng)液中化合物III的殘留量≤0.5％，反應(yīng)結(jié)束。
將上述反應(yīng)液減壓蒸干，將殘留物加入快速硅膠柱進(jìn)行過柱純化，收集洗脫液。減壓濃縮除去溶劑，得黃色油狀物30.0g。收率85.0％，GC純度為93.5％。
實(shí)施例5：(R)-甲基3-(叔丁基二甲基硅氧)-5-(1H-咪唑-1-基)-5-氧代戊酸甲酯(化合物II)的制備
將化合物III 30.0g，四氫呋喃150ml投入三口反應(yīng)瓶中，攪拌溶清。控溫20～30℃分批加入羰基二咪唑19.4g。攪拌反應(yīng)2～3h，取樣中控，直至反應(yīng)液中化合物III的殘留量≤0.5％，反應(yīng)結(jié)束。
將上述反應(yīng)液加入快速硅膠柱進(jìn)行過柱純化，收集洗脫液。減壓濃縮除去溶劑，得黃色油狀物32.3g。收率91.0％，GC純度為98.0％。
實(shí)施例6：(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)的制備
將三苯基甲基溴化膦60.2g，四氫呋喃400ml,攪拌溶清。降溫至-40～-50℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加濃度為：2.0mol/L正丁基鋰溶液84ml。滴畢，保溫反應(yīng)3～4小時。得到反應(yīng)液待用。
實(shí)施例1得到的化合物II 25.0g溶于四氫呋喃100ml，然后滴加至上述反應(yīng)液中，控溫至-30～-40℃攪拌冷卻2～3小時。
反應(yīng)畢，控溫0～-10℃滴加1N鹽酸，調(diào)pH＝6～7，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分層。有機(jī)層滴加15％KHSO4溶液83.0g，萃取分層。
水層加入碳酸鉀溶液調(diào)pH＝8～9，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分層。有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌。再加入硫酸鎂進(jìn)行干燥2小時，過濾除去干燥劑，得到溶液進(jìn)行減壓蒸餾，得到黃色油狀物。
將得到黃色油狀物溶于50ml甲基叔丁基醚中，控溫0～10℃滴加正己烷100ml,攪拌結(jié)晶，過濾，真空烘干得類白色晶體16.0g。收率39.0％，HPLC純度為99.5％。
實(shí)施例7：(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)的制備
將三苯基甲基溴化膦60.2g，四氫呋喃400ml,攪拌溶清。降溫至-40～-50℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加濃度為：2.0mol/L叔丁基鋰溶液85ml。滴畢，保溫反應(yīng)3～4小時。得到反應(yīng)液待用。
實(shí)施例1得到的化合物II 25.0g溶于四氫呋喃100ml，然后滴加至上述反應(yīng)液中，控溫至-30～-40℃攪拌冷卻2～3小時。
反應(yīng)畢，控溫0～-10℃滴加1N鹽酸，調(diào)PH＝6～7，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分層。有機(jī)層滴加15％KHSO4溶液83.0g，萃取分層。
水層加入碳酸鉀溶液調(diào)PH＝8～9，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分層。有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌。再加入硫酸鎂進(jìn)行干燥2小時，過濾除去干燥劑，得到溶液進(jìn)行減壓蒸餾，得到黃色油狀物。
將得到黃色油狀物溶于50ml甲基叔丁基醚中，控溫0～10℃滴加正己烷100ml,攪拌結(jié)晶，過濾，真空烘干得類白色晶體14.9g。收率36.4％，HPLC純度為99.6％。
實(shí)施例8：(3R)-叔丁基二甲硅氧基-5-氧代-6-三苯基膦烯己酸甲酯(化合物I)的制備
將50％氫化鈉8.1g，四氫呋喃400ml,攪拌均勻。降溫至-40～-50℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下滴加三苯基甲基溴化膦的四氫呋喃溶液(60.2g+100ml)。滴畢，保溫反應(yīng)3～4小時。得到反應(yīng)液待用。
實(shí)施例1得到的化合物II 25.0g溶于四氫呋喃100ml，然后滴加至上述反應(yīng)液中，控溫至-30～-40℃攪拌冷卻2～3小時。
反應(yīng)畢，控溫0～-10℃滴加1N鹽酸，調(diào)pH＝6～7，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分層。有機(jī)層滴加15％KHSO4溶液83.0g，萃取分層。
水層加入碳酸鉀溶液調(diào)pH＝8～9，加入甲基叔丁基醚300ml萃取分層。有機(jī)相分別用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水洗滌。再加入硫酸鎂進(jìn)行干燥2小時，過濾除去干燥劑，得到溶液進(jìn)行減壓蒸餾，得到黃色油狀物。
將得到黃色油狀物溶于50ml甲基叔丁基醚中，控溫0～10℃滴加正己烷100ml,攪拌結(jié)晶，過濾，真空烘干得類白色晶體12.3g。收率30.0％，HPLC純度為99.3％。
以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施例，但本發(fā)明的結(jié)構(gòu)特征并不局限于此，任何本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明的領(lǐng)域內(nèi)，所作的變化或修飾皆涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。