本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種6-苯甲?；?1H-吲哚的制備方法。

背景技術(shù)：

吲哚類化合物是重要的雜環(huán)化合物，具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其具有重要的化學(xué)活性，使得不僅在農(nóng)藥、醫(yī)藥、染料、飼料、食品以及添加劑等領(lǐng)域得到了應(yīng)用，而且還在很多有機(jī)合成中作為常見(jiàn)的中間體。

6-苯甲酰基-1H-吲哚，其結(jié)構(gòu)中的碳基的活潑性較高，能夠與許多官能團(tuán)反應(yīng)，并且吲哚環(huán)的其他位置上的活潑性也較強(qiáng)，能夠在這些位置上引入其他官能團(tuán)，使得其作為醫(yī)藥化工的重要中間體。

目前，對(duì)于6-苯甲酰基-1H-吲哚的合成研究還相對(duì)較少，經(jīng)過(guò)檢索，其合成路線有：(1)以6-溴吲哚和N-甲基-N-甲基苯甲酰胺為原料，在氫化鉀四氫呋喃溶液中，經(jīng)叔丁基鋰取代；(2)以4-氯-3-硝基二苯甲酮和三甲基硅乙炔為原料，經(jīng)過(guò)雙三苯基磷二氯化鈀催化、甲醇加成、Pd/C和氫氣還原、關(guān)環(huán)一系列反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。但無(wú)論是第一種方案，還是第二種方案，在制備6-苯甲?；?1H-吲哚時(shí)，均存在雜質(zhì)較多，產(chǎn)品分離較為困難，收率較低，采用的原料較為昂貴，成本較高，同時(shí)，部分原料屬于易燃易爆物品，如叔丁基鋰和氫化鉀，在處理過(guò)程中的危險(xiǎn)性較高等問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供一種6-苯甲?；?1H-吲哚的制備方法。

具體是通過(guò)以下技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：

合成路線如下：

具體在制備過(guò)程中，包括以下步驟：

(1)將縛酸劑加入溶劑a中，得到溶液；并向溶液中加入酰胺化反應(yīng)試劑和縮合劑，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入6-吲哚甲酸，在室溫下反應(yīng)2-6h，即得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚；

(2)將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚溶于溶劑b中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入格氏試劑，在30-65℃下反應(yīng)0.5-3h，再加入鹽酸，反應(yīng)1-3h，即得6-苯甲酰基-1H-吲哚。

所述的縛酸劑為N,N-二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉。

所述的溶劑a為N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。

所述的縮合劑為HATU、三光氣或EDC。

所述的溶劑b為四氫呋喃；所述的格氏試劑為苯基氯化鎂或苯基溴化鎂。

所述的酰胺化反應(yīng)試劑為二甲羥胺鹽酸鹽。

所述的縛酸劑，加入量與6-吲哚甲酸的摩爾比為2-5:1；所述的酰胺化反應(yīng)試劑與6-吲哚甲酸的摩爾比為1.2-3:1；所述的縮合劑與6-吲哚甲酸的摩爾比為1-2:1。

所述的格氏試劑與6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩爾比為1-2:1；所述的鹽酸與6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的摩爾比為1-3:1。

在上述步驟(1)完成后，將反應(yīng)液倒入水中，使得在水中析出固體，抽濾，真空干燥得到6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚。

在上述步驟(2)完成后，加入純水，萃取劑進(jìn)行萃取，并進(jìn)行兩次萃取，合并兩次萃取的有機(jī)相，采用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉或與無(wú)水硫酸鈉具有同等性質(zhì)的物料干燥，減壓蒸出溶劑，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明通過(guò)以廉價(jià)易得的6-吲哚甲酸為原料，經(jīng)過(guò)酰胺化反應(yīng)、格氏反應(yīng)后，得到6-苯甲酰基-1H-吲哚，其收率可達(dá)到74％，其反應(yīng)條件溫和，中間體以及最終產(chǎn)品，經(jīng)過(guò)萃取、減壓蒸發(fā)、打漿、抽濾等步驟就能夠?qū)崿F(xiàn)純化，后續(xù)純化處理難度較低，制備成本較低，而且還避免了易燃易爆原料的應(yīng)用，降低了危險(xiǎn)系數(shù)，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體的實(shí)施方式來(lái)對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步的限定，但要求保護(hù)的范圍不僅局限于所作的描述。

實(shí)施例1

A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備

在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(24.9g，192.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(7.9g，80.7mmol)和HATU(23.6g，62.1mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.6g，收率為83.7％。

B.6-苯甲?；?1H-吲哚的制備

在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.6g，51.9mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(14.2g，103.8mmol)，50℃反應(yīng)1h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(1.9g，51.9mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物6-苯甲?；?1H-吲哚9.5g，收率為83.0％。

¹H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。

實(shí)施例2

A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備

在250mL三口瓶中，加入三乙胺(32.1g，248.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(9.1g，93.1mmol)和HATU(28.3g，74.5mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.7g，收率為84.3％。

B.6-苯甲?；?1H-吲哚的制備

在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.7g，52.3mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(14.3g，104.7mmol)，50℃反應(yīng)1h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(3.8g，104.7mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物6-苯甲?；?1H-吲哚9.7g，收率為84.1％。

¹H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。

實(shí)施例3

A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備

在250mL三口瓶中，加入N-甲基嗎啉(20.1g，155.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(9.1g，93.1mmol)和HATU(28.3g，62.1mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.3g，收率為81.6％。

B.6-苯甲?；?1H-吲哚的制備

在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.3g，50.7mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(13.9g，101.3mmol)，45℃反應(yīng)1h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(1.9g，50.7mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物6-苯甲?；?1H-吲哚9.3g，收率為82.8％。

¹H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。

實(shí)施例4

A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備

在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(32.1g，248.2mmol)和二氯甲烷(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(12.1g，124.1mmol)和HATU(35.4g，93.1mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應(yīng)4h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.8g，收率為84.9％。

B.6-苯甲?；?1H-吲哚的制備

在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.8g，52.7mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(14.4g，105.3mmol)，50℃反應(yīng)1h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(1.9g，52.7mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物6-苯甲酰基-1H-吲哚9.8g，收率為84.0％。

¹H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。

實(shí)施例5

A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備

在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(16.0g，124.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(7.3g，74.5mmol)和三光氣(23.6g，62.1mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.4g，收率為81.9％。

B.6-苯甲?；?1H-吲哚的制備

在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.4g，50.8mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(13.9g，101.6mmol)，30℃反應(yīng)3h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(1.9g，50.8mmol)，繼續(xù)反應(yīng)4h。反應(yīng)完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物6-苯甲?；?1H-吲哚9.4g，收率為83.6％。

¹H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。

實(shí)施例6

A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備

在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(24.9g，192.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(15.1g，155.1mmol)和EDC(47.2g，124.1mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應(yīng)3h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.8g，收率為85.0％。

B.6-苯甲?；?1H-吲哚的制備

在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.8g，52.8mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(14.4g，105.5mmol)，45℃反應(yīng)1.5h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(3.9g，105.5mmol)，繼續(xù)反應(yīng)2h。反應(yīng)完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物6-苯甲?；?1H-吲哚9.8g，收率為83.7％。

¹H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。

實(shí)施例7

A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備

在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(16.0g，124.1mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(12.1g，124.1mmol)和HATU(35.4g，93.1mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.7g，收率為84.1％。

B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備

在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.7g，52.2mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入2mol/L的苯基溴化鎂溶液(7.2g，52.2mmol)，65℃反應(yīng)2h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(3.81g，104.4mmol)，繼續(xù)反應(yīng)3h。反應(yīng)完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物6-苯甲?；?1H-吲哚9.7g，收率為84.1％。

¹H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。

實(shí)施例8

A.6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚的制備

在250mL三口瓶中，加入N,N-二異丙基乙胺(40.1g，310.3mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，緩慢加入二甲羥胺鹽酸鹽(18.2g，186.2mmol)和HATU(47.2g，124.1mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入6-吲哚甲酸(10.0g，62.1mmol)，室溫反應(yīng)2h，反應(yīng)完畢，反應(yīng)液倒入水中即析出固體，抽濾，真空干燥得6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚10.9g，收率為85.9％。

B.6-苯甲酰基-1H-吲哚的制備

在100mL三口瓶中，將6-(N-甲氧基-N-甲基)甲酰胺基-1H-吲哚(10.9g，53.3mmol)溶于四氫呋喃(60mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，緩慢加入2mol/L的苯基氯化鎂溶液(21.9g，159.8mmol)，50℃反應(yīng)0.5h，緩慢滴加1mol/L的鹽酸溶液(5.8g，159.8mmol)，繼續(xù)反應(yīng)1h。反應(yīng)完畢，加入純水(50mL)，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×1)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得目標(biāo)產(chǎn)物6-苯甲?；?1H-吲哚10.2g，收率為86.1％。

¹H NMR(DMSO-d6):6.57(s,1H),7.49(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.4Hz,2H),7.75–7.63(m,5H),7.83(s,1H),11.52(s,1H)。