本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種用于ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的鹽酸右美托咪定的制備方法。
背景技術(shù):
鹽酸右美托咪定是由芬蘭Orion Pharma公司和美國Abott公司合作研發(fā)的α2-腎上腺素受體激動劑,于2000年3月在美國首次上市。鹽酸右美托咪定具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用,與美托嘧啶相比,具有更強的選擇性,半衰期短,臨床上可用于重癥監(jiān)護治療期間開始插管和使用呼吸機病人的鎮(zhèn)靜,同時,該藥物還能降低麻醉劑的用量,改善手術(shù)中血液動力學(xué)的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。鹽酸右美托咪定的化學(xué)名稱為(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽,具體結(jié)構(gòu)如下:
鹽酸右美托咪定的方法消旋體的拆分得到的,而醫(yī)藥研發(fā)人員主要對消旋體的拆分進行了一些研究,但拆分效果不甚理想。
CN105254567A公開了一種制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體的方法,該關(guān)鍵中間體為消旋化美托咪定,該方法公開了消旋化美托咪定使用L-(+)-酒石酸拆分的方法,盡管該方法條件溫和、操作方便,但是拆分收率不太理想,使得鹽酸右美托咪定的成本較高。
鑒于鹽酸右美托咪定的制備過程中消旋化美托咪定拆分過程中還存在較多問題,本領(lǐng)域仍需發(fā)展新的鹽酸右美托咪定的制備方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素:
本發(fā)明目的在于提供一種用于ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的鹽酸右美托咪定的制備方法,該方法能夠克服現(xiàn)有的鹽酸右美托咪定的合成中消旋體中間體拆分收率不理想的問題。
為了實現(xiàn)上述目的,本發(fā)明提供一種用于ICU鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛的鹽酸右美托咪定的制備方法,該制備方法包括:
(1)以外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑為原料,與液體三氧化硫在1,4-二氧六環(huán)中接觸反應(yīng)得到磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑;
(2)將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與(S)-1-苯乙胺或苯環(huán)取代的(S)-1-苯乙胺在無水乙醇中攪拌反應(yīng),靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽;
(3)(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng),然后反應(yīng)液使用二氯甲烷萃取,濃縮,然后在飽和鹽酸甲醇溶液中攪拌得到鹽酸右美托咪定。
在本發(fā)明中,優(yōu)選地,步驟(1)中接觸反應(yīng)的過程包括:先將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑溶于1,4-二氧六環(huán),然后升溫至80~90℃,滴加三氧化硫,滴畢,繼續(xù)反應(yīng)1~2小時,減壓濃縮反應(yīng)液,冷乙醇洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
為了減少副產(chǎn)物,特別是砜的優(yōu)選地,步驟(1)反應(yīng)中還包括加入硫酸鈉,所述硫酸鈉的用量為4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的10%~15%。
在本發(fā)明中,用于磺化的磺化劑液體三氧化硫要大于外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的當(dāng)量,優(yōu)選地,步驟(1)中,外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與三氧化硫的摩爾比為1:1.2~1.5。
在本發(fā)明中,步驟(1)反應(yīng)的產(chǎn)物為混合物,其組成主要為苯環(huán)4-位磺酸基產(chǎn)物,有少量苯環(huán)6-位磺酸基產(chǎn)物,令人高興的是,兩種產(chǎn)物在下步拆分反應(yīng)中并沒有特別明顯的區(qū)別,都可以很好的完成對于(S)-產(chǎn)物的拆分。在本發(fā)明的條件下,外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑磺化的轉(zhuǎn)化率達到98%以上。步驟(1)的反應(yīng)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)如下:
優(yōu)選地,步驟(2)中,所述磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與(S)-1-苯乙胺或苯環(huán)取代的(S)-1-苯乙胺的摩爾比例為1:0.8~1。
在本發(fā)明中,步驟(2)所述苯環(huán)取代的(S)-1-苯乙胺可以為(S)-1-(2’-甲基苯基)乙胺、(S)-1-(3’-甲基苯基)乙胺、(S)-1-(4’-甲基苯基)乙胺或(S)-1-(3’-硝基苯基)乙胺等。
為了提高拆分效率,步驟(2)的攪拌反應(yīng)條件優(yōu)選包括:反應(yīng)溫度為60~75℃,反應(yīng)時間為3~6小時。
在本發(fā)明中,步驟(2)完成拆分后,在高溫下攪拌反應(yīng)即可高收率脫除磺酸基得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑,然后低溫鹽酸化即得目標產(chǎn)物。步驟(3)的反應(yīng)包括:(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉水溶液中85~100℃反應(yīng);在飽和鹽酸甲醇溶液中攪拌的溫度為0~10℃。
在本發(fā)明中的反應(yīng)過程可以可以根據(jù)常用手段進行監(jiān)控,例如LCMS、GCMS、TLC等。而本發(fā)明的方法中的反應(yīng)后處理都是通過本領(lǐng)域常規(guī)的手段進行反應(yīng)后處理,例如洗滌、過濾、結(jié)晶等。
本發(fā)明提供的鹽酸右美托咪定的制備方法,具有以下優(yōu)點:
1、本發(fā)明通過先磺化后采用手性苯乙胺拆分,高收率進行拆分得到(S)-產(chǎn)物,克服了常規(guī)的直接拆分以及采用常規(guī)L-酒石酸拆分效率低的缺陷。
2、采用液體三氧化硫為磺化劑對含有咪唑基團的苯基原料進行磺化而不影響咪唑環(huán),取得了非常高的收率。
3、各步驟條件溫和,簡單易行,易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進一步理解本發(fā)明,但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是,對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說,在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下,還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。
實施例1
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備;
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol)和硫酸鈉3g加入到100ml1,4-二氧六環(huán)中,然后慢慢升溫至90℃,攪拌下滴加三氧化硫5.1ml(120mmol),滴畢,繼續(xù)反應(yīng)1~2小時,監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束,減壓濃縮反應(yīng)液,濃縮物使用冷乙醇(0~5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.6g,收率98.4%。
實施例2
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備;
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20g(100mmol)和硫酸鈉3g加入到100ml1,4-二氧六環(huán)中,然后慢慢升溫至90℃,攪拌下滴加三氧化硫5.5ml(130mmol),滴畢,繼續(xù)反應(yīng)1~2小時,監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束,減壓濃縮反應(yīng)液,濃縮物使用冷乙醇(0~5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.8g,收率99.1%。
實施例3
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備;
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑200g(1mol)和硫酸鈉2g加入到950ml 1,4-二氧六環(huán)中,然后慢慢升溫至80℃,攪拌下滴加三氧化硫63ml(1.5mol),滴畢,繼續(xù)反應(yīng)1~2小時,監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束,減壓濃縮反應(yīng)液,濃縮物使用冷乙醇(0~5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑276.7g,收率98.7%。
實施例4
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備
將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g與(S)-1-苯乙胺20g(100mmol)在無水乙醇中65℃攪拌反應(yīng)5小時,監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束,靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽;
將(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉(3eq)水溶液中90℃攪拌反應(yīng),然后反應(yīng)液使用二氯甲烷萃取,濃縮,石油醚重結(jié)晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.7g,收率93.7%,ee值99.49%。
MS-ESI(m/z):201.15[M+H]+;1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ11.84(brs,1H),8.48(s,1H),7.46(s,1H),7.08-7.00(m,2H),6.82-6.75(m,1H),4.53(q,J=7.2,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.56(d,J=7.6,3H)。
實施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備
將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g與(S)-1-苯乙胺20g(80mmol)在無水乙醇中75℃攪拌反應(yīng)4小時,監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束,靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽;
將(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉(3eq)水溶液中95℃攪拌反應(yīng),然后反應(yīng)液使用二氯甲烷萃取,濃縮,石油醚重結(jié)晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.8g,收率93.9%,ee值99.61%。
實施例6
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備
將磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑28g與(S)-1-苯乙胺20g(90mmol)在無水乙醇中60℃攪拌反應(yīng)5小時,監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束,靜置抽濾得到(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽;
將(S)-磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺鹽在氫氧化鈉(3eq)水溶液中100℃攪拌反應(yīng),然后反應(yīng)液使用二氯甲烷萃取,濃縮,石油醚重結(jié)晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑18.9g,收率94.5%,ee值99.26%。
實施例7
鹽酸右美托咪定的制備
將(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑胺加入到在飽和鹽酸甲醇溶液中降溫至0~10℃攪拌反應(yīng)液濃縮,將濃縮物加入無水乙醇中攪拌,抽濾,無水乙醇洗滌得到鹽酸右美托咪定6.2g,收率92.7%,ee值99.42%。
1HNMR(400MHz,d6-DMSO):δ14.61(s,1H),9.06(s,1H),7.47(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.70-6.86(m,1H),4.55(q,J=20.8,7.2,1H),2.27(s,3H),2.23(s,3H),1.58(d,J=7.6,3H)。
對比例
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑4g和二氯甲烷20ml,保持溫度25℃,加入10%碳酸鈉水溶液20ml,保溫攪拌15min,靜置分層,收集有機相,水相用二氯甲烷萃取兩次,合并有機相,干燥,減壓濃縮。將濃縮物、無水乙醇以及L-(+)-酒石酸1.25g加入到反應(yīng)燒瓶中,加熱至回流,加水至固體完全溶清,保溫攪拌30min。反應(yīng)液冷卻至10℃,繼續(xù)攪拌1h,反應(yīng)體系有大量白色固體析出,過濾,濾餅用無水乙醇洗滌,抽濾,得到白色固體。將所得白色固體加入乙醇/水(體積比1:6)的混合溶劑中,加熱至40℃,加入氨水0.6g,保溫攪拌1h,抽濾,濾餅用乙醇-水混合溶劑洗滌,抽濾,40℃真空干燥,得中間體右美托咪定1.5g,收率75.1%。