一種鹽酸右美托咪定中間體的合成方法與流程

文檔序號：11105007閱讀：606來源：國知局

本發(fā)明屬于藥物化學合成技術領域，涉及一種鹽酸右美托咪定中間體的合成方法。

背景技術：

鹽酸右美托咪定于2000年3月在美國首次上市，該藥物是由芬蘭Orion Pharma公司和美國Abott公司合作研發(fā)的α2-腎上腺素受體激動劑。鹽酸右美托咪定具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，與美托嘧啶相比，具有更強的選擇性，半衰期短，臨床上可用于重癥監(jiān)護治療期間開始插管和使用呼吸機病人的鎮(zhèn)靜，同時，該藥物還能降低麻醉劑的用量，改善手術中血液動力學的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。鹽酸右美托咪定的化學名稱為(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽，具體結構如下：

現(xiàn)有的制備鹽酸右美托咪定的方法消旋體的拆分得到的，而醫(yī)藥研發(fā)人員主要對消旋體的制備進行了廣泛的研究。這些研究都還存在較多的問題。

CN103694175A公開了一種制備鹽酸右美托咪定的新方法，其中，該方法公開了使用N-三甲基硅基咪唑與1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯在Lewis酸催化下低溫生成消旋體美托咪定，該方法采用反應時間較長且由于底物氯化物活性較差收率也很低，并且N-TMS咪唑在空氣中不能穩(wěn)定存在，增加了保存和反應的成本，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

CN105254567A公開了一種制備鹽酸右美托咪定關鍵中間體的方法，該關鍵中間體為消旋化美托咪定，該方法步驟較短、條件溫和，較為適合工業(yè)化生產(chǎn)，但是方法中使用大量的路易酸酸，提高生產(chǎn)成本，并且收率也較其他方法沒有太大的提高。

另外，目前還存在很多通過活潑金屬試劑合成4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的方法，金屬試劑例如格氏試劑、金屬鋰試劑等，這類方法存在條件苛刻，操作要求極高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

鑒于鹽酸右美托咪定的制備過程中還存在較多問題，本領域仍需發(fā)展新的鹽酸右美托咪定的制備方法。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對現(xiàn)有的鹽酸右美托咪定中間體4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的合成收率不理想、產(chǎn)物沒有選擇性的問題，提供一種新的4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的合成方法，該方法反應時間短，收率高并且對于目標(S)-異構體具有良好的選擇性。

為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種鹽酸右美托咪定中間體的合成方法，該合成方法包括：

在離子液體中，堿和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀存在下，1-(1-鹵代乙基)-2,3-二甲基苯與咪唑接觸反應得到鹽酸右美托咪定中間體4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。

在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，1-(1-鹵代乙基)-2,3-二甲基苯與咪唑、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、堿的摩爾用量比例為1：1～2：0.005～0.2：2～5。

進一步優(yōu)選情況下，1-(1-鹵代乙基)-2,3-二甲基苯與咪唑、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀、堿的摩爾用量比為1：1.1～1.2：0.01～0.1：2～4。

在本發(fā)明中，為了保證反應更加順利的進行，相對于每g 1-(1-鹵代乙基)-2,3-二甲基苯，離子液體的用量為1～10ml；基于成本和收率等的綜合考慮，相對于每g 1-(1-鹵代乙基)-2,3-二甲基苯，離子液體的用量優(yōu)選為2～5ml。

在本發(fā)明中，優(yōu)選情況下，所述離子液體為[omim]BF₆或[Bmim]BF₆。使用離子液體使得該反應液更加均勻，反應時間大大縮短。

優(yōu)選地，所述接觸反應的條件包括：反應溫度為80～110℃，反應時間為0.3～1小時；進一步優(yōu)選情況下，反應溫度為85～100℃。

在本發(fā)明中，所用起始原料1-(1-鹵代乙基)-2,3-二甲基苯中鹵代是指鹵素取代，優(yōu)選地，所述1-(1-鹵代乙基)-2,3-二甲基苯為1-(1-氯乙基)-2,3-二甲基苯或1-(1-溴乙基)-2,3-二甲基苯；所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀和碳酸銫中的一種或多種。

優(yōu)選情況下，為了保持金屬催化劑的活性，更好進行反應，所述接觸反應在保護氣體存在下進行。所述保護氣體可以為本領域常用的化學反應保護氣體，例如所述保護氣體為氮氣、氬氣或氦氣。

本發(fā)明提供的方法制備的鹽酸右美托咪定中間體，繼而可以通過本領域的常規(guī)方法進行拆分、成鹽等步驟最后得到鹽酸右美托咪定。

本發(fā)明提供的鹽酸右美托咪定中間體的合成方法，反應時間短，大大提高了生產(chǎn)的效率，收率高，并且對于(S)-構型產(chǎn)物具有非常高的選擇性，提高了原料的利用率。

根據(jù)本發(fā)明的具體實施方式，本發(fā)明的具體合成路線如下：

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。

離子液體的制備

[Bmim]BF₄(1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽)

在裝有攪拌器、回流冷凝管和溫度計的500mL三口燒瓶中加入68.60g N-甲基咪唑和85.65g氯丁烷，并分別加入80mL環(huán)己烷和甲苯為反應中介，控制瓶內(nèi)的溫度為80℃，攪拌36h后用傾倒法除去上層溶劑以及未反應的原料，下層油狀液體趁熱用乙酸乙酯洗滌4次(每次用量為20mL)，取下層液體轉移至單口瓶，減壓旋蒸(水浴溫度控制在70℃)除去部分溶劑及原料中未反應的原料。旋蒸完畢轉移至真空干燥箱，溫度為70℃，真空干燥36h，即得到中間產(chǎn)物氯化l-丁基-3-甲基咪唑[Bmim]Cl，收率70.2％。

將中間產(chǎn)物[Bmim]Cl 50g與氟硼酸鈉(按照其物質(zhì)量之比為1：1.05)加入帶有攪拌裝置的三口瓶中，以100mL丙酮為反應介質(zhì)，室溫機械攪拌48h，抽濾(丙酮洗滌)除掉NaCl，旋蒸去丙酮，再加入CH₂C1₂洗滌，旋蒸除掉CH₂C1₂，將制得的離子液體在真空干燥箱中80℃干燥24h后得淺黃色透明液體56.3g：即l-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸離子液體([Bmim]BF₄)，收率為86.7％。

¹HNMR(400Mhz,D₂O,DSS外標),δ8.77(s,1H)；7.66(d,2H)；4.31(s,2H)；4.04(s,3H)；1.92(s,2H)；1.37(d,2H)；0.94(t,3H)。

[Omim]BF₄(l-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸)

在裝有攪拌器、回流冷凝管和溫度計的500mL三口燒瓶中加入82.1g N-甲基咪唑和163.5g 1-氯辛烷，并分別加入80mL環(huán)己烷和甲苯為反應中介，控制瓶內(nèi)的溫度為70℃，攪拌48h后用傾倒法除去上層溶劑以及未反應的原料，下層油狀液體趁熱用乙酸乙酯洗滌4次(每次用量為20mL)，取下層液體轉移至單口瓶，減壓旋蒸除去部分溶劑及原料中未反應的原料。旋蒸完畢轉移至真空干燥箱，溫度為70℃，真空干燥36h，即得到中間產(chǎn)物氯化l-辛基-3-甲基咪唑[Omim]Cl，收率73.7％。

將中間產(chǎn)物[Omim]Cl 100g與氟硼酸鈉(按照其物質(zhì)量之比為1：1.05)加入帶有攪拌裝置的三口瓶中，以120mL丙酮為反應介質(zhì)，室溫機械攪拌48h，抽濾(丙酮洗滌)除掉NaCl，旋蒸去丙酮，再加入CH₂C1₂洗滌，旋蒸除掉CH₂C1₂，將制得的離子液體在真空干燥箱中80℃干燥24h后得淺黃色透明液體103.8g：即l-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸離子液體([Omim]BF₄)，收率為84.7％。

¹HNMR(400Mhz,D₂O,DSS外標),δ8.71(s,1H)；7.58(s,1H)；7.52(s,1H)；4.22(s,2H)；3.92(s,3H)；1.89(s,2H)；1.32-1.25(m,10H)；0.86(m,3H)。

實施例1