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4?氨基?1,3?二甲基吡唑及其藥學(xué)可接受鹽的合成方法與流程

文檔序號(hào):11892797閱讀:385來(lái)源:國(guó)知局
4?氨基?1,3?二甲基吡唑及其藥學(xué)可接受鹽的合成方法與流程

本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的制備方法,具體涉及4-氨基-1,3-二甲基吡唑及其藥學(xué)可接受鹽的合成方法。



背景技術(shù):

4-氨基-1,3-二甲基吡唑及其藥學(xué)可接受鹽作為一種重要的化工或醫(yī)藥中間體被廣泛應(yīng)用,如4-氨基-1,3-二甲基吡唑鹽酸鹽:

4-氨基-1,3-二甲基吡唑鹽酸鹽化合物因其被廣泛用于合成治療多種疾病的活性藥物分子而廣受關(guān)注。如用于合成治療惡性腫瘤,心血管疾病,趨化因子相關(guān)疾病(如哮喘,過(guò)敏,風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等疾病),神經(jīng)系統(tǒng)疾病,細(xì)菌及病毒感染,免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病,癌癥等藥物。

而4-氨基-1,3-二甲基吡唑鹽酸鹽化合物的合成鮮有報(bào)道。已知的方法是專(zhuān)利PCT Int.APPl.,2015153959,報(bào)道的合成4-氨基-1,3-二甲基吡唑的方法。該方法以3-氨基2-丁烯腈為原料,和甲基肼回流三小時(shí)得到最終產(chǎn)物4-氨基-1,3-二甲基吡唑。該方法中3-氨基2-丁烯腈價(jià)格昂貴,工業(yè)放大成本高,自己合成3-氨基2-丁烯腈需用到鈉,氨基鈉等危險(xiǎn)試劑,操作危險(xiǎn),不易進(jìn)行放大生產(chǎn)。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷,提供4-氨基-1,3-二甲基吡唑及其藥學(xué)可接受鹽的合成方法,該方法成本交較低,容易操作、產(chǎn)率較高。

為解決上述技術(shù)問(wèn)題,本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:

一種4-氨基-1,3-二甲基吡唑的合成方法,包括步驟:

(1)使4,4-二甲基-2-丁酮與甲基肼反應(yīng),生成式1化合物:1,3-二甲基吡唑;

(2)將1,3二甲基吡唑與濃硝酸反應(yīng),得式Ⅱ化合物:4-硝基-1,3-二甲基吡唑;

(3)將4-硝基-1,3-二甲基吡唑還原,生成式Ⅲ:4-氨基-1,3-二甲基吡唑:

優(yōu)選的,步驟(1)中還包括以下步驟:

a1:甲基肼加入到4,4-二甲基-2-丁酮,然后加升溫到60-90℃,攪拌反應(yīng);進(jìn)一步優(yōu)選的溫度條件為90℃;

a2:將a1反應(yīng)完后的反應(yīng)萃取、減壓濃縮、蒸餾得到1,3-二甲基吡唑。

優(yōu)選的,所述有甲基肼與4,4-二甲基-2-丁酮的摩爾比為1~1.5:1~2:1。

優(yōu)選的,步驟(2)中1,3-二甲基吡唑與濃硝酸的反應(yīng)中還添加有酸a。

優(yōu)選的,步驟a2中萃取的有機(jī)溶劑為甲基叔丁基醚。

優(yōu)選的,酸a與1,3-二甲基吡唑的體積重量比為5~20ml:1g。

優(yōu)選的,酸a選自濃硫酸,磷酸,三氟乙酸,乙酸酐中的一種或多種。

利用上述方法制備4-氨基-1,3-二甲基吡唑藥學(xué)可接受鹽的合成方法,還包括步驟(4):將步驟(3)得到的4-氨基-1,3-二甲基吡唑轉(zhuǎn)化為4-氨基-1,3-二甲基吡唑藥學(xué)可接受鹽;或者,用步驟(3-1)代替步驟(3):直接將4-硝基-1,3-二甲基吡唑還原鹽化得4-氨基-1,3-二甲基吡唑藥學(xué)可接受鹽。

優(yōu)選的,藥學(xué)可接受的鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽或酒石酸鹽。

優(yōu)選的,藥學(xué)可接受的鹽為鹽酸鹽,步驟(3-1)還包括:4-硝基-1,3-二甲基吡唑用SnCl2還原,生成式Ⅳ化合物:4-氨基-1,3-二甲基吡唑鹽酸鹽:

優(yōu)選的,4-硝基-1,3-二甲基吡唑用SnCl2還原在酸b的條件下進(jìn)行的,所述酸b選自鹽酸或醋酸。

進(jìn)一步優(yōu)選的,步驟(3-1)還包括:

b1:將4-硝基-1,3-二甲基吡唑溶于酸b中,在40-80℃的條件下,攪拌反應(yīng);進(jìn)一步優(yōu)選的溫度條件為60℃。攪拌3h,其中酸b與4-硝基-1,3-二甲基吡唑的體積重量比為5~20ml:1g;

b2:萃取,干燥,向溶液中通入鹽酸氣,然后過(guò)濾打漿,干燥得到4-氨基-1,3-二甲基吡唑鹽酸鹽。

說(shuō)明:本發(fā)明所使用的試劑,如濃硫酸,濃鹽酸,濃硝酸等,均為市售常用化學(xué)品。如濃硫酸指質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于或等于70%的硫酸溶液,濃鹽酸或濃鹽酸溶液指質(zhì)量分?jǐn)?shù)不小于20%的濃鹽酸溶液。濃硝酸是指質(zhì)量分?jǐn)?shù)約為65%的濃硝酸溶液。

本發(fā)明所達(dá)到的有益效果:

本發(fā)明所述的合成方法所使用的原料價(jià)格低、成本低廉、容易得到。且本發(fā)明合成路線短、產(chǎn)率高、得到的產(chǎn)品化學(xué)純度高,所有反應(yīng)均不需特殊生產(chǎn)設(shè)備,所得中間體和最終產(chǎn)物都不需柱色譜和結(jié)晶純化。本發(fā)明降低了生產(chǎn)成本,便于工業(yè)放大生產(chǎn),為市場(chǎng)提供高純度產(chǎn)品,從而獲得更高的經(jīng)濟(jì)效益。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例1和實(shí)施例7的合成路線圖;

圖2為4-硝基-1,3-二甲基吡唑的核磁譜圖,1HNMR(CDCl3.ppm),8.1(s,1H),3.88(s,3H),2.5(s,3H);

圖3為4-氨基-1,3-二甲基吡唑的核磁譜圖,1HNMR(DMSO.ppm),6.9(s,1H),3.63(s,2H),3.57(s,3H),1.97(s,3H)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。以下實(shí)施例僅用于更加清楚地說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案,而不能以此來(lái)限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。

實(shí)施例1 4-氨基-1,3-二甲基吡唑的合成,合成路線見(jiàn)圖1,包括以下步驟:

(1)1,3-二甲基吡唑的合成:將原料甲基肼加入4,4-二甲基-2-丁酮中,甲基肼4,4-二甲基-2-丁酮的摩爾比為1~1.5:1~2:1,在90℃度攪拌至反應(yīng)完全(約2.5h左右),冷卻到68度,3N鹽酸加入,攪拌1h.冷卻到30度,用50%氫氧化鈉調(diào)PH值到14.叔丁基甲醚萃取、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮蒸餾,70度餾收集分得到1,3-二甲基吡唑,收率:50%;

(2)4-硝基-1,3-二甲基吡唑的合成:將步驟(1)得到的1,3-二甲基吡唑加入濃硫酸中,濃硫酸1,3-二甲基吡唑的體積重量比(ml/g)為1~5:1,1,3-二甲基吡唑硫酸溶液加入到濃硫酸和硝酸的混和酸中,其中濃硫酸與1,3-二甲基吡唑的體積重量比(ml/g)為1~5:1,硝酸和1,3-二甲基吡唑的摩爾比為1~2:1,滴加完后50-60度攪拌至反應(yīng)完全,冷卻到室溫加入到冰水中通過(guò)過(guò)濾、干燥、得到4-硝基-1,3-二甲基吡唑,收率70-80%。

(3)4-氨基-1,3-二甲基吡唑鹽酸鹽的合成:將步驟(2)所述的4-硝基-1,3-二甲基分批加入到二氯化錫的濃鹽酸溶液。所述的濃鹽酸與所述的4-硝基-1,3-二甲基的體積重量比(ml/g)為5~20:1,所述的二氯化錫與所述的4-硝基-1,3-二甲基的摩爾比為1~3:1,乙醇加入到反應(yīng)液中,反應(yīng)液變澄清。所述的乙醇與所述的4-硝基-1,3-二甲基的體積重量比(ml/g)為2~1:1。60度攪拌至反應(yīng)完全,減壓濃縮、飽和碳酸鉀溶液和二氯甲烷稀釋分層,有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾,通入鹽酸氣,攪拌30分鐘,減壓抽濾,所得粗產(chǎn)物用二氯甲烷打漿,減壓抽濾得白色固體,收率80-90%。

實(shí)施例2:1,3-二甲基吡唑的合成:

在帶有攪拌器的三口反應(yīng)瓶中加入40%甲基肼水溶液87克和4,4-二甲基-2-丁酮100克,在90℃度攪拌2.5h左右至反應(yīng)完全,冷卻到68度,3N鹽酸200毫升加入,攪拌1h.冷卻到30度,用50%氫氧化鈉75克調(diào)PH值到14.叔丁基甲醚萃取1升、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮蒸餾,70度餾收集分得到無(wú)色油1,3-二甲基吡唑36.4克,GC純度93%以上,收率:50%;

實(shí)施例3:1,3-二甲基吡唑的合成:

在帶有攪拌器的三口反應(yīng)瓶中加入40%甲基肼水溶液174克和4,4-二甲基-2-丁酮100克,在90℃度攪拌2.5h左右至反應(yīng)完全,冷卻到68度,3N鹽酸200毫升加入,攪拌1h.冷卻到30度,用50%氫氧化鈉100克調(diào)PH值到14.叔丁基甲醚萃取1升、無(wú)水硫酸鈉干燥、減壓濃縮蒸餾,70度餾收集分得到無(wú)色油1,3-二甲基吡唑35克,GC純度90%以上,收率:48%;

實(shí)施例4:4-硝基-1,3-二甲基吡唑的合成:

在帶有攪拌器的三口反應(yīng)瓶中加入濃硫酸50毫升和硝酸12.7克,1,3-二甲基吡唑9.7克的濃硫酸10毫升溶液慢慢滴加入到混和酸中,滴加完后50-60度攪拌至反應(yīng)完全,冷卻到室溫加入到冰水100克中,過(guò)濾、干燥、得到4-硝基-1,3-二甲基吡唑11.4克,LC純度90%以上,收率:80%。

實(shí)施例5:4-硝基-1,3-二甲基吡唑的合成:

在帶有攪拌器的三口反應(yīng)瓶中加入乙酸酐50毫升和硝酸12.7克,1,3-二甲基吡唑9.7克的乙酸酐10毫升溶液慢慢滴加入到混和酸中,滴加完后50-60度攪拌至反應(yīng)完全,冷卻到室溫加入到冰水100克中,過(guò)濾、干燥、得到4-硝基-1,3-二甲基吡唑12克,LC純度80%,收率:84%。

實(shí)施例6:4-氨基-1,3-二甲基吡唑鹽酸鹽的合成:

在帶有攪拌器的三口反應(yīng)瓶中加入二氯化錫22.6克和濃鹽酸56毫升,乙醇10毫升加入,溶液變澄清。4-硝基-1,3-二甲基5.6克分批慢慢加入,加完后60度攪拌3h至反應(yīng)完全,減壓濃縮、飽和碳酸鉀溶液100毫升和二氯甲烷毫升加入,分層,有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾,通入鹽酸氣30分鐘,攪拌30分鐘,減壓抽濾,所得粗產(chǎn)物用二氯甲烷40毫升打漿,減壓抽濾得白色固體5.3克,LC純度98%以上,收率88%.

實(shí)施例7:4-氨基-1,3-二甲基吡唑鹽酸鹽的合成:

在帶有攪拌器的三口反應(yīng)瓶中加入二氯化錫22.6克和醋酸56毫升,乙醇10毫升加入,溶液變澄清。4-硝基-1,3-二甲基5.6克分批慢慢加入,加完后60度攪拌3h至反應(yīng)完全,減壓濃縮、飽和碳酸鉀溶液100毫升和二氯甲烷毫升加入,分層,有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾,通入鹽酸氣30分鐘,攪拌30分鐘,減壓抽濾,所得粗產(chǎn)物用二氯甲烷40毫升打漿,減壓抽濾得白色固體4.5克,LC純度98%以上,收率74.7%。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式,應(yīng)當(dāng)指出,對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō),在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下,還可以做出若干改進(jìn)和變形,這些改進(jìn)和變形也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。

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