本發(fā)明涉及一種有機(jī)藥物中間體的合成方法，具體涉及N-1,3-二氟異丙基-4-氨基哌啶類化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
4-氨基哌啶是一種重要的醫(yī)藥中間體。主要用于合成和生產(chǎn)預(yù)防或治療手術(shù)后疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟痛、神經(jīng)性疼痛等各種疼痛以及由阿片類等鎮(zhèn)痛藥物引起的成癮性和耐受性等病癥的藥物。
含氟化合物在近年來上市藥物中占據(jù)相當(dāng)比重。藥物化學(xué)家越來越認(rèn)識到,在有機(jī)化合物中選擇性地引入氟原子或含氟基團(tuán),可對其生物效應(yīng)帶來微妙的變化，由此，怎樣在化合物中引入氟原子也就成了研究熱點(diǎn)。叔丁基-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的合成目前報(bào)道不多。已知的方法是專利PCT Int.Appl.,2012049277報(bào)道的合成方法。該方法以1，3-二氟丙烷-2-酮為原料，與哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯反應(yīng)生成叔丁基-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯。該方法成本高，需要使用醋酸硼氫化鈉這類原子經(jīng)濟(jì)性比較低的試劑且對環(huán)境不友好，不易操作且產(chǎn)率偏低。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種N-1,3-二氟異丙基-4-氨基哌啶類化合物的合成方法，該方法合成路線短，可有效控制成本，提高經(jīng)濟(jì)效益。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：
一種具有以下通式Ⅰ：N-1,3-二氟異丙基-4-氨基哌啶類化合物的合成方法，
包括步驟：(1)將1，3-二氟丙烷-2-醇和堿A溶于溶劑A中，然后滴加甲烷磺酰氯，分離得1，3-二氟丙烷-2-基-甲烷磺酸；
(2)將通式Ⅱ化合物溶于溶劑B中，再加入堿B，加熱反應(yīng)，
反應(yīng)完后分離純化得N-1,3-二氟異丙基-4-氨基哌啶類化合物，其中，R1，R2分別獨(dú)立的選自：氫，叔丁氧羰基，C1-C8的烷基，3-甲基丁基，芐基，3-甲基-2-烯-1-丁基，2-甲氧基乙基、2-乙基丁基，己基，辛基、2-二甲氨基乙基、3-二甲氨基丙基，環(huán)丙甲基，2-環(huán)丙基乙基，2-吡咯乙基，2-(N-乙基吡咯-2-基)-乙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，3，4-二甲氧基苯乙基。
優(yōu)選的，R1，R2分別獨(dú)立的選自：氫，叔丁氧羰基。
優(yōu)選的，所述堿A為有機(jī)堿，所述堿B為無機(jī)堿。
優(yōu)選的，所述堿A為三乙胺，所述堿B為碳酸鉀或碳酸鈉。
優(yōu)選的，所述的溶劑A為二氯甲烷，所述溶劑B為二甲亞砜。
優(yōu)選的，所述的二氯甲烷與所述的1，3-二氟丙烷-2-醇的體積重量比(ml/g)為3～10：1；所述的二甲亞砜與所述通式Ⅱ化合物的體積重量比(ml/g)為3～10：1。
優(yōu)選的，所述的甲烷黃酰氯的加入量與所述的1，3-二氟丙烷-2-醇的摩爾比為0.5～2.5：1；所述的1，3-二氟丙烷-2-醇的加入量與通式Ⅱ化合物的摩爾比為0.5～2.5：1。
本發(fā)明中術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、2-乙基-丁基、己基、庚基、辛基等；
本發(fā)明中的叔丁氧羰基即指Boc取代基。
本發(fā)明所用原料均可購買得到，或使用本領(lǐng)域所熟知方法合成得到。
本發(fā)明所達(dá)到的有益效果：
本發(fā)明的合成方法不需特殊生產(chǎn)設(shè)備，無(極)低溫操作；且可提供高純度產(chǎn)品(不小于97％)，從而獲得更高的經(jīng)濟(jì)效益；對于一些產(chǎn)品來說，本方法使用的原料價格較低、成本低廉、產(chǎn)率較高，且原料容易得到。
附圖說明
圖1是實(shí)施例1產(chǎn)品的合成路線圖。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合附圖對本發(fā)明作進(jìn)一步描述。以下實(shí)施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案，而不能以此來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
如圖1所示：叔丁基-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的合成方法，包括以下步驟：
將原料1，3-二氟丙烷-2-醇和三乙胺溶于二氯甲烷中，在零度下向溶液中滴加甲烷磺酰氯。滴畢，在零攝氏度下攪拌一小時，然后升至室溫?cái)嚢枰恍r至反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物傾倒入冰水溶液中，然后經(jīng)過分液、二氯甲烷萃取、零度下用一摩爾鹽酸洗有機(jī)層至pH＝2-3，水洗有機(jī)層、零度下用飽和碳酸氫鈉水溶液洗有機(jī)層至pH＝8-9，水洗有機(jī)層、將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得到1，3-二氟丙烷-2-基-甲烷磺酸。
將原料哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯溶于二甲亞砜中，加入1，3-二氟丙烷-2-基-甲烷磺酸和碳酸鉀，升溫至一百二十?dāng)z氏度至反應(yīng)完全。冷至室溫后，將反應(yīng)液倒入水中、乙酸乙酯萃取、將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、濃縮、柱層析得到叔丁基-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯。
其中，所用原料哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯和1，3-二氟丙烷-2-醇均為市售化學(xué)品，價格低廉，可以方便地得到。
實(shí)施例2
在帶有攪拌器的三口反應(yīng)瓶中加入1，3-二氟丙烷-2-醇28.8克，三乙胺60.6克和二氯甲烷300毫升，零攝氏度下滴加甲烷磺酰氯41.2克。滴畢，于零度攪拌一小時，然后在室溫繼續(xù)攪拌一小時。將反應(yīng)混合物傾入200毫升冰水溶液中，用二氯甲烷萃取(100毫升×2)。零攝氏度下，用一摩爾鹽酸洗有機(jī)層至pH＝2-3，水洗有機(jī)層(100毫升)；零攝氏度下，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗有機(jī)層至pH＝8-9，水洗有機(jī)層(100毫升)。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得無色液體43克1，3-二氟丙烷-2-基-甲烷磺酸，收率86％，純度98％。
將原料哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯54克溶于二甲亞砜500毫升中，加入1，3-二氟丙烷-2-基-甲烷磺酸43克和碳酸鉀37克，升溫至一百二十?dāng)z氏度至反應(yīng)完全。冷至室溫后，將反應(yīng)液倒入100毫升水中、乙酸乙酯萃取(100毫升X3)、將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、濃縮、柱層析得到白色固體叔丁基-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯59克，收率79％，純度97％。
實(shí)施例3
在帶有攪拌器的三口反應(yīng)瓶中加入1，3-二氟丙烷-2-醇28.8克，三乙胺60.6克和二氯甲烷300毫升。零攝氏度下，滴加甲烷磺酰氯41.2克。滴畢，零度反應(yīng)一小時，然后室溫反應(yīng)一小時。將反應(yīng)混合物傾入200毫升冰水中，用二氯甲烷萃取(100毫升×2)、零攝氏度下用一摩爾鹽酸洗有機(jī)層至pH＝2-3，水洗有機(jī)層(100毫升)、零攝氏度下用飽和碳酸氫鈉水溶液洗有機(jī)層至pH＝8-9，水洗有機(jī)層(100毫升)、將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得無色液體43.8克1，3-二氟丙烷-2-基-甲烷磺酸，收率87％，純度98％。
將原料哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯55克溶于二甲亞砜500毫升中，加入1，3-二氟丙烷-2-基-甲烷磺酸43.5克和碳酸鉀38克，升溫至一百二十?dāng)z氏度至反應(yīng)完全。冷至室溫后，將反應(yīng)液倒入100毫升水中、乙酸乙酯萃取(100毫升X3)、將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、濃縮、柱層析得到白色固體叔丁基-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯60克，收率80％，純度97％。
實(shí)施例4
在帶有攪拌器的三口反應(yīng)瓶中加入1，3-二氟丙烷-2-醇28.8克，三乙胺60.6克和二氯甲烷300毫升。零攝氏度下，滴加甲烷磺酰氯41.2克。滴畢，零度反應(yīng)一小時，然后室溫反應(yīng)一小時。將反應(yīng)混合物傾入200毫升冰水中，用二氯甲烷萃取(100毫升×2)、零攝氏度下用一摩爾鹽酸洗有機(jī)層至pH＝2-3，水洗有機(jī)層(100毫升)、零度下用飽和碳酸氫鈉水溶液洗有機(jī)層至pH＝8-9，水洗有機(jī)層(100毫升)、將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮得無色液體44克1，3-二氟丙烷-2-基-甲烷磺酸，收率88％，純度98％。
將原料哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯56克溶于二甲亞砜500毫升中，加入1，3-二氟丙烷-2-基-甲烷磺酸44克和碳酸鉀40克，升溫至一百二十?dāng)z氏度至反應(yīng)完全。冷至室溫后，將反應(yīng)液倒入100毫升水中、乙酸乙酯萃取(100毫升X3)、將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥、濃縮、柱層析得到白色固體叔丁基-(1-(1，3-二氟丙烷-2-基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯61克，收率80％，純度97％。
實(shí)施例5
制備以下化合物：其中R1＝H,R2＝芐基，本實(shí)施例中使用原料：其中R1＝H,R2＝芐基，代替實(shí)施例1中的哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯，原料1，3-二氟丙烷-2-醇的使用量是實(shí)施例1中使用量的5倍，其余試劑用量也均是實(shí)施例1中用量的5倍，其余均與實(shí)施例1相同，最終得產(chǎn)品收率為83％，純度98％。
實(shí)施例6
制備以下化合物：其中R1＝甲基，R2＝芐基，本實(shí)施例中使用原料：其中R1＝甲基，R2＝芐基，代替實(shí)施例1中的哌啶-4-氨基甲酸叔丁酯，原料1，3-二氟丙烷-2-醇的使用量是實(shí)施例1中使用量的3倍，其余試劑用量也均是實(shí)施例1中用量的3倍，其余均與實(shí)施例1相同，最終得產(chǎn)品收率為81％，純度97％。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和變形，這些改進(jìn)和變形也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。