本發(fā)明涉及對映體拆分和檢測技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種一種鹽酸右美托咪定中間體的拆分方法。
背景技術(shù)：
鹽酸右美托咪定是由芬蘭Orion Pharma公司和美國Abott公司合作研發(fā)的α2-腎上腺素受體激動劑，于2000年3月在美國首次上市。鹽酸右美托咪定具有抗交感、鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛的作用，與美托嘧啶相比，具有更強(qiáng)的選擇性，半衰期短，臨床上可用于重癥監(jiān)護(hù)治療期間開始插管和使用呼吸機(jī)病人的鎮(zhèn)靜，同時(shí)，該藥物還能降低麻醉劑的用量，改善手術(shù)中血液動力學(xué)的穩(wěn)定性和降低心肌局部缺血的發(fā)生率。鹽酸右美托咪定的化學(xué)名稱為(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽，具體結(jié)構(gòu)如下：
鹽酸右美托咪定的方法消旋體的拆分得到的，而醫(yī)藥研發(fā)人員主要對消旋體的拆分進(jìn)行了一些研究，但拆分效果不甚理想。
CN105254567A公開了一種制備鹽酸右美托咪定關(guān)鍵中間體的方法，該關(guān)鍵中間體為消旋化美托咪定，該方法公開了消旋化美托咪定使用L-(+)-酒石酸拆分的方法，盡管該方法條件溫和、操作方便，但是拆分收率不太理想，使得鹽酸右美托咪定的成本較高。
鑒于鹽酸右美托咪定的制備過程中消旋化美托咪定拆分過程中還存在較多問題，本領(lǐng)域仍需發(fā)展新的鹽酸右美托咪定的制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明目的在于克服現(xiàn)有的美托咪定直接拆分不理想的缺陷，提供一種拆分效率高且拆分收率高的拆分方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下方案實(shí)現(xiàn)的，一種鹽酸右美托咪定中間體的拆分方法，該拆分方法包括：
(1)將鹽酸右美托咪定中間體外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與磺化試劑接觸發(fā)生磺化反應(yīng)得到磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑；
(2)步驟(1)得到的磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與賴氨酸乙酯在無水乙醇中攪拌成鹽反應(yīng)，靜置抽濾得到(S)-鹽；
(3)將步驟(2)得到的(S)-鹽在氫氧化鈉水溶液中反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷萃取反應(yīng)液，有機(jī)相減壓濃縮，石油醚/二氯甲烷混合溶劑重結(jié)晶得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，由于咪唑1-N堿性較弱，采用常規(guī)L-酒石酸等拆分試劑效率較低，一般需要經(jīng)過多次拆分才能達(dá)到光學(xué)純產(chǎn)物，而通過在苯環(huán)上引入磺酸基，磺酸更容易與一些特殊手性化合物結(jié)合，從而分離完成拆分，而磺化反應(yīng)是可逆反應(yīng)，在拆分后的產(chǎn)物回流即可脫除磺酸基，得到拆分后的手性化合物。因此，對于磺化反應(yīng)以及磺化試劑并沒有特別的要求，只要使得苯環(huán)完成磺酸化即可，優(yōu)選地，所述磺化劑為液體三氧化硫，液體三氧化硫與底物反應(yīng)更快，且對底物結(jié)構(gòu)影響小。本發(fā)明的步驟(1)中磺化反應(yīng)的過程可以包括：先將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑溶于1,4-二氧六環(huán)，然后升溫至80～90℃，滴加三氧化硫，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)1～2小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液，冷乙醇洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑。
在本發(fā)明中，步驟(1)中，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與三氧化硫的摩爾比為1：1.2～1.5。為了減少副產(chǎn)物，特別是砜的優(yōu)選地，步驟(1)反應(yīng)中還包括加入硫酸鈉，所述硫酸鈉的用量為4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的10％～15％。
在本發(fā)明中，為了使得磺化反應(yīng)更加徹底，用于磺化的磺化劑液體三氧化硫要大于外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的當(dāng)量，優(yōu)選地，步驟(2)中，所述磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與賴氨酸乙酯的摩爾比例為1：1～2。
在本發(fā)明中，賴氨酸乙酯可以通過商購得到，也可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的方法得到，例如賴氨酸在氯化亞砜催化下能夠高收率與乙醇反應(yīng)得到賴氨酸乙酯，酯化過程賴氨酸手性中心不會受到影響。
在本發(fā)明中，步驟(1)反應(yīng)的產(chǎn)物為混合物，其組成主要為苯環(huán)4-位磺酸基產(chǎn)物，有少量苯環(huán)6-位磺酸基產(chǎn)物，令人高興的是，兩種產(chǎn)物在下步拆分反應(yīng)中并沒有特別明顯的區(qū)別，都可以很好的完成對于(S)-產(chǎn)物的拆分。在本發(fā)明的條件下，外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑磺化的轉(zhuǎn)化率達(dá)到98％以上。
為了提高拆分效率，步驟(2)的攪拌反應(yīng)條件優(yōu)選包括：反應(yīng)溫度為75～85℃，反應(yīng)時(shí)間為2～4小時(shí)。
在本發(fā)明中，步驟(3)采用氫氧化鈉水溶液，一方面使得磺酸基能夠更徹底脫除，另一方面，堿性條件可以使得目標(biāo)產(chǎn)物游離出來，減少后處理工作量，優(yōu)選情況下，步驟(3)的反應(yīng)溫度為90～100℃。對于氫氧化鈉的水溶液并沒有特別的要求，例如摩爾濃度為2～4mol/L的氫氧化鈉溶液。
本發(fā)明的方法拆分得到的(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑在鹽酸的醇溶液中進(jìn)行接觸反應(yīng)即可得到鹽酸右美托咪定。在本發(fā)明中的反應(yīng)過程可以根據(jù)常用手段進(jìn)行監(jiān)控，例如LCMS、GCMS、TLC等。而本發(fā)明的方法中的反應(yīng)后處理都是通過本領(lǐng)域常規(guī)的手段進(jìn)行反應(yīng)后處理，例如洗滌、過濾、結(jié)晶等。
本發(fā)明提供的鹽酸右美托咪定中間體的拆分方法，具有更高的拆分效率和拆分收率，具體地，本發(fā)明通過先磺化后采用手性化合物賴氨酸乙酯結(jié)合拆分，高收率進(jìn)行拆分得到(S)-產(chǎn)物，克服了常規(guī)的直接拆分以及采用常規(guī)L-酒石酸拆分效率低的缺陷；采用液體三氧化硫?yàn)榛腔瘎羞溥蚧鶊F(tuán)的苯基原料進(jìn)行磺化而不影響咪唑環(huán)，取得了非常高的收率。本發(fā)明的提出，能夠?yàn)辂}酸右美托咪定提供十分有利的原料供應(yīng)保障，市場潛力巨大。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
在250ml三口燒瓶中，加入40g(200mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和4g硫酸鈉以及120ml 1,4-二氧六環(huán)，然后慢慢升溫至90℃，攪拌下滴加三氧化硫10.2ml(240mmol)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮反應(yīng)液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑55.4g，收率98.7％。
實(shí)施例2
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
在250ml三口燒瓶中，加入20g(100mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和3g硫酸鈉以及80ml 1,4-二氧六環(huán)，然后慢慢升溫至80℃，攪拌下滴加三氧化硫6.4ml(150mmol)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮反應(yīng)液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑27.7g，收率98.9％。
實(shí)施例3
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
在250ml三口燒瓶中，加入20g(100mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑和2g硫酸鈉以及80ml 1,4-二氧六環(huán)，然后慢慢升溫至60℃，攪拌下滴加三氧化硫5.1ml(120mmol)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)6小時(shí)，減壓濃縮反應(yīng)液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑25.1g，收率89.4％。
實(shí)施例4
磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的制備；
在250ml三口燒瓶中，加入40g(200mmol)外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑以及120ml 1,4-二氧六環(huán)，然后慢慢升溫至90℃，攪拌下滴加三氧化硫10.2ml(240mmol)，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮反應(yīng)液，濃縮物使用冷乙醇(0～5℃)洗滌得磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑26.0g，收率92.7％。
實(shí)施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
將30g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與22.4g(120mmol)賴氨酸乙酯在無水乙醇中75℃攪拌成鹽反應(yīng)3小時(shí)，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，靜置抽濾得到(S)-鹽。將上述(S)-鹽加入至20ml2mol/L氫氧化鈉水溶液中100℃攪拌反應(yīng)，監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液冷卻至室溫，然后使用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20.2g，收率94.2％，ee值99.57％。MS-ESI(m/z)：201.15[M+H]+.
1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：δ11.84(brs,1H),8.48(s,1H),7.46(s,1H),7.08-7.00(m,2H),6.82-6.75(m,1H)，4.53(q,J＝7.2,1H),2.27(s,3H),2.20(s,3H),1.56(d,J＝7.6,3H)。
實(shí)施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
將30g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與27.9g(150mmol)賴氨酸乙酯在無水乙醇中85℃攪拌成鹽反應(yīng)4小時(shí)，監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，靜置抽濾得到(S)-鹽。將上述(S)-鹽加入至20ml2mol/L氫氧化鈉水溶液中95℃攪拌反應(yīng)，監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液冷卻至室溫，然后使用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑20.0g，收率93.4％，ee值99.45％。
實(shí)施例5
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
將20g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與12.4g(100mmol)賴氨酸乙酯在無水乙醇中60℃攪拌成鹽反應(yīng)5小時(shí)，靜置抽濾得到含有(S)-鹽的固體。
將上述含有(S)-鹽的固體加入至20ml 2mol/L氫氧化鈉水溶液中100℃攪拌反應(yīng)，監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液冷卻至室溫，然后使用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑12.6g，收率87.9％，ee值99.62％。
對比例1
將外消旋4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑10g和二氯甲烷50ml，保持溫度25℃，加入10％碳酸鈉水溶液50ml，保溫?cái)嚢?5min，靜置分層，收集有機(jī)相，水相用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，減壓濃縮。將濃縮物、無水乙醇以及L-(+)-酒石酸3.5g加入到反應(yīng)燒瓶中，加熱至回流，加水至固體完全溶清，保溫?cái)嚢?0min。反應(yīng)液冷卻至10℃，繼續(xù)攪拌1h，反應(yīng)體系有白色固體析出，過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，抽濾，得到白色固體。將所得白色固體加入乙醇/水(體積比1:6)的混合溶劑中，加熱至40℃，加入氨水1.5g，保溫?cái)嚢?h，抽濾，濾餅用乙醇-水混合溶劑洗滌，抽濾，40℃真空干燥，得中間體右美托咪定3.8g，收率74.7％，ee值99.10％。
對比例2
(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑的拆分
將30g磺化4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑與17.5g(120mmol)賴氨酸在無水乙醇中75℃攪拌成鹽反應(yīng)12小時(shí)，靜置白色沉淀析出較少，反應(yīng)液減壓濃縮。將所得濃縮物加入至20ml 2mol/L氫氧化鈉水溶液中100℃攪拌反應(yīng)，監(jiān)測至反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液冷卻至室溫，然后使用二氯甲烷萃取反應(yīng)液，減壓濃縮，石油醚重結(jié)晶，真空干燥得到(S)-4-[1-(2,3-二甲基苯基)乙基]-1H-咪唑13.3g，收率61.7％，ee值42.2％。