本發(fā)明涉及無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶及其制備方法，本發(fā)明還涉及包含無定型的替米沙坦與戊二酸共晶的藥物組合物，屬于醫(yī)藥
技術領域：
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背景技術：
：替米沙坦(Telmisartan)，化學名稱為：4’-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑基甲基]聯(lián)苯基-2-羧酸，分子式：C33H30N4O2，分子量：514.63，結構式為如下式I所示：替米沙坦(Telmisartan)屬于降血壓藥物，由德國BoehringerIngelheim制藥公司研制，1991年獲準得過專利EP502314,1998年11月首先批準在美國上市，而后又在德國、菲律賓、澳大利亞、比利時、英國等國上市。替米沙坦是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，通過替代血管緊張素Ⅱ受體與血管緊張素Ⅰ受體亞型(一直的血管緊張素Ⅱ作用位點)高親和性結合，而起到降血壓的作用。替米沙坦(CAS號No.144701-48-4)，在常溫下為白色或者類白色無臭的結晶粉末；很難溶解在水中，在pH值為3-9的水溶液中幾乎不溶，溶于強堿，略溶于強酸(鹽酸除外)，熔點為183-269℃。替米沙坦主要用于治療原發(fā)性高血壓，它既可以單獨使用，也可以與其他抗高血壓藥物聯(lián)合使用。迄今為止人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)替米沙坦至少有三種不同晶型，它們分別是無水形式的A和B，溶劑化形式的C。晶型A在269±2℃時有個明顯的吸熱效應和替米沙坦的同成分熔融，熱重分析到300℃都沒有明顯的重量損失(300℃之后替米沙坦熔解)。晶型B在183±2℃時有另外一個明顯的吸熱效應，說明了亞穩(wěn)態(tài)的晶型B的熔點小于穩(wěn)態(tài)的晶型A并且溶解后可以重結晶為穩(wěn)態(tài)的晶型A。晶型C的DSC結果表明：在100和150℃有兩個明顯的吸熱峰值；總共大約有5.3％的重量損失，而它們的TG分析結果表明：2.3％是水分的丟失，剩余的為甲酸(氣相色譜分析)，可以推測溶劑形式化合物晶型C可能的比例為3:2:1，所以分子式為：C33H30N4O2×1/3HCOOH×2/3H2O。X射線衍射圖也表明晶型A一般優(yōu)于晶型B。A、B和C三種晶型的紅外圖譜在X-H伸縮振動區(qū)域相似，然而，在指紋區(qū)域他們之間有很大的不同。W000/43370公開了替米沙坦的兩種晶型，多晶型A和多晶型B，通過將替米沙坦溶于甲酸及一種有機溶劑中加熱溶解后，然后加入堿，在室溫冷卻使之沉淀析出得到。該方法成本較高，并且過濾產(chǎn)物時容易析出A晶型，難以得到較純的B晶型。EP03059327公開了一種無定型的替米沙坦組合物的制備方法，該發(fā)明將替米沙坦溶于一種堿性溶液后，通過高溫下的噴霧干燥方法得到替米沙坦的組合物。但是難以得到單純的替米沙坦無定型，并且噴霧法的成本高，每次噴霧干燥的量較小，生產(chǎn)成本較高。CN104557724A公開了一種可得到較單一的無定型替米沙坦的方法。通過將替米沙坦溶于毒性很小的有機溶劑制備而得，制備方法安全，可操作性強，且得到的產(chǎn)物晶型單一。藥物的固體形態(tài)種類主要有多晶型、鹽、水合物或溶劑化物以及共晶(cocrystal)。共晶，指的是活性藥物成分(activepharmaceuticalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氫鍵或其他非共價鍵的作用下結合而成的晶體，其中API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學計量比，共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。與鹽類、溶劑化物等其他固體形態(tài)相比，共晶在藥物研發(fā)中有著更大的優(yōu)勢。首先，對于鹽來說，因為成鹽依賴于離子態(tài)的API與酸或堿之間的靜電引力作用，所以成鹽僅僅適用于可電離的藥物，而共晶中API和CCF之間依賴的是分子間作用力，共晶是中性分子間連接的產(chǎn)物。也就是說，對于那些不可解離的藥物，共晶是一種重要的改變固體形態(tài)的手段。其次，相對于溶劑化物來說，目前藥學上可接受的溶劑種類很少，并且由于在固體中溶劑分子容易遷移并且有很高的蒸氣壓，溶劑化物易于發(fā)生去溶劑化而轉化成無定形或結晶型。共晶中CCF極少有易揮發(fā)或升華的特性，發(fā)生相分離等物理變化的情況也就很少，晶體更加穩(wěn)定。替米沙坦的溶解度很低，而溶解度是制備抗高血壓藥物過程中的重要指標，溶解度過小會嚴重藥物的品質。因而通過研究替米沙坦的共晶提高其溶解度不失為一種有效手段。RenuChadhaetal制備獲得了晶型替米沙坦的兩種共晶--TEL-SAC(替米沙坦與糖精的共晶)和TEL-GA(替米沙坦與戊二酸的共晶晶體)，兩者在pH7.5的磷酸緩沖液中的溶解度分別較替米沙坦提高至9倍和2倍，并且生物利用度和抗血壓活性均有所提高(Cocrystalsoftelmisartan:characterization,structureelucidation,invivoandtoxicitystudies，CrystEngComm,2014,16,8375)。技術實現(xiàn)要素：針對現(xiàn)有技術的上述情況，基于提高替米沙坦物質溶解性(溶解度和溶解速率)和生物利用度的目的，發(fā)明人從共晶的無定型角度出發(fā)，研究替米沙坦共晶的無定型對于替米沙坦物質溶解性和生物利用度的影響?；谠囼炑芯糠椒ê徒Y果，提出本發(fā)明。本發(fā)明的目的之一，提供一種無定型的替米沙坦與戊二酸共晶。本發(fā)明的目的之二，在于提供無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶的制備方法。此外，本發(fā)明的目的還包括，提供無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶的用途，以及包含無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶的藥物組合物(藥物制劑)及其應用。針對上述發(fā)明目的，具體的，本發(fā)明涉及以下技術方案：首先，本發(fā)明公開了一種無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶，使用Cu-kα輻射，其X-射線衍射圖如圖1所示。具體的，本發(fā)明中無定型的替米沙坦與戊二酸共晶，其X-射線衍射圖使用BrukerD8Advance衍射儀得到，X射線粉末衍射圖譜見圖1。測定條件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步長0.02°掃描速度1°/min，掃描范圍2-40°，室溫。本發(fā)明的實施方案中，所述無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶，其紅外吸收圖譜IR特征峰的波數(shù)為:2963.3,1980.9,1706.3,1598.3,1567.1,1515.0,1456.1,1409.2,1229.1,1090.5,1006.3,747.4。更為具體的，所述無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶，其紅外吸收圖譜如圖4所示。本發(fā)明的實施方案中，所述無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶，其差示掃描量熱法(DSC)掃描，在74℃有一個吸熱峰；在147℃有一個放熱峰。更為具體的，所述無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶，DSC掃描如圖7所示。DSC結果顯示沒有替米沙坦或戊二酸的熔融峰，說明本發(fā)明制備的無定型產(chǎn)物比較純。其次，本發(fā)明公開了一種無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶的制備方法，所述方法為固態(tài)研磨法。制備共晶有多種方法，例如溶液結晶法、固態(tài)研磨法、超聲法、超臨界流體法。通常利用溶解結晶法制備共晶的晶型，而本發(fā)明利用固態(tài)研磨法來制備共晶的無定型。固態(tài)研磨法又稱機械力化學法，分為干磨(neatgrinding)和液體助導研磨(liquid-assistedgrinding)，干磨為不加溶劑的情況下直接研磨原料藥與配體來制備藥物共晶的方法。液體助導研磨為在研磨前加入溶劑、繼而研磨原料藥與配體來制備藥物共晶的一種方法。液體助導研磨與溶液結晶法相比有諸多優(yōu)勢，合成共晶的過程中不需要考慮活性藥物成分和配體的溶解度問題，同時避免了單一組分溶劑化物生成的情況，而且液體助導研磨溶劑使用量少，制備時間短，是一種綠色的制備方法。本發(fā)明的實施方案中，無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶的制備方法，包括如下步驟：a.替米沙坦粉末與戊二酸粉末按摩爾比1:1混合；b.加入適量有機溶劑；c.研磨得到無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶。優(yōu)選的實施方案中，加入的有機溶劑為醇類溶劑；更為優(yōu)選的實施方案，加入的有機溶劑為乙醇。所述的適量有機溶劑加入量優(yōu)選為10-60μl/100mg替米沙坦與戊二酸的混合物。所述步驟c中，研磨時間為2-5小時，優(yōu)選的，研磨時間為3-4小時。進一步的，本發(fā)明公開了上述無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶在制備抗高血壓藥物中的應用。具體的，本發(fā)明公開了一種藥物組合物，其包括上述無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶。優(yōu)選的實施方案中，該藥物組合物還包括要學上可接受的藥用輔料。具體的，該藥物組合物為藥物固體制劑。本發(fā)明取得了以下有益效果：(1)本發(fā)明首次制備得到了無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶，該共晶較替米沙坦以及替米沙坦與戊二酸的共晶晶體具有更好的溶解性能(溶解度和溶解速率)，尤其在pH2.0的磷酸緩沖液中，其短時(約20min)溶解度峰值較替米沙坦提高12倍以上，在pH7.5的磷酸緩沖液中，其短時(約20min)溶解度峰值較替米沙坦提高6倍以上，這對于替米沙坦藥物的快速溶解、提高其溶解速率提供了極大益處，有利于提高藥物的生物利用率。(2)本發(fā)明提供了無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶制備方法，該方法能夠制備出溶解性能更好的替米沙坦共晶，本發(fā)明提供的無定型的替米沙坦共晶采用機械方法制備，其中只需加入少量毒性很小的醇類有機溶劑，制備方法簡單，安全，可操作性強，且產(chǎn)物單一，并且，本發(fā)明使用研磨法制備共晶，反應條件溫和，操作簡單，生產(chǎn)成本低，更為適宜工業(yè)化擴大生產(chǎn)。附圖說明圖1本發(fā)明無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶XRD圖譜圖2替米沙坦A晶型的XRD圖譜圖3戊二酸的XRD圖譜圖4本發(fā)明無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶IR圖譜圖5替米沙坦A晶型IR圖譜圖6戊二酸IR圖譜圖7本發(fā)明無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶DSC圖譜圖8替米沙坦A晶型DSC圖譜圖9戊二酸DSC圖譜圖10替米沙坦和本發(fā)明無定型替米沙坦-戊二酸共晶pH＝2.0條件下溶解度圖譜具體實施方式下面通過具體實施例對本發(fā)明做進一步說明，但不限于此。實施例中所用原料均為常規(guī)原料，市購產(chǎn)品，所用設備均為常規(guī)設備。實施例1將51.4mg(0.1mmol)替米沙坦原料和13.2mg(0.1mmol)戊二酸放入研缽中，室溫下滴入幾滴乙醇，研磨3～4小時，得到64.6mg無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶。實施例2實施例1所述的無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶，使用BrukerD8Advance衍射儀得到的X射線粉末衍射圖譜見圖1，測定條件如下：Cu-Kα，40KV，40mV光源，步長0.02°掃描速度1°/min，掃描范圍2-40°，室溫。而替米沙坦A晶型的X-射線衍射圖如圖2所示，戊二酸的X-射線衍射圖如圖3所示。實施例1所述的無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶，其紅外吸收圖譜如圖4所示，其IR特征峰的波數(shù)為:2963.3,1980.9,1706.3,1598.3,1567.1,1515.0,1456.1,1409.2,1229.1,1090.5,1006.3,747.4。替米沙坦的羧基特征峰波數(shù)為1694.7，而在無定型的替米沙坦-戊二酸共晶紅外圖譜中，該峰遷移至1706.3，說明替米沙坦中的羧基和戊二酸中的羧基之間形成了氫鍵。替米沙坦的紅外吸收圖譜如圖5所示，戊二酸的紅外吸收圖譜如圖6所示。實施例1制備的無定型的替米沙坦與戊二酸共晶的DSC掃描如圖7所示。在74℃有一個吸熱峰；在147℃有一個放熱峰。此外，DSC結果顯示沒有替米沙坦或戊二酸的熔融峰，說明產(chǎn)物比較純。圖8和圖9分別是替米沙坦和戊二酸的差示掃描熱分析(DSC)圖。實施例3測定本發(fā)明實施例1中得到的替米沙坦-戊二酸的共晶無定型在25℃下，pH＝2.0、6.8、7.5水溶液中的溶解度。測試方法為：將實施例1中得到的無定型共晶過100目篩，取100mg粉末樣品三份備用。配置0.02mol/L的磷酸二氫鉀水溶液，用鹽酸分別調節(jié)PH值為2.0、6.8、7.5的三份溶液,分別將35ml的三個不同pH值溶液注入圓底燒瓶，并將圓底燒瓶置于25℃恒溫油浴鍋中。將實施例1中得到的無定型共晶過100目篩，取100mg粉末樣品三份，分別加入到三個圓底燒瓶中，以700rpm速率進行攪拌,攪拌過程中，分別在1min、3min、5min、8min、10min、15min、20min、25min、30min、60min取出上層清液，經(jīng)0.22μm濾膜過濾后，稀釋20倍待測。濃度測定用高效液相色譜法(HPLC)，SHIMAZULC-20AT，紫外分光光度計在230nm處有最大吸收波長，選擇230nm為檢測波長。流動相為，乙腈：0.02mol/L磷酸二氫鉀水溶液＝3:2(體積比)，流速為1ml/min，柱溫30℃。測試結果如表1所示，替米沙坦和實施例1制備的無定型替米沙坦-戊二酸共晶pH＝2.0條件下溶解度圖譜如圖10所示。由以上結果結合Chadhaetal制備替米沙坦與戊二酸的共晶晶體結果，可以得出，共晶的晶體和無定型存在較大差異，尤其是在溶解速率方面，本發(fā)明所述的無定型的替米沙坦與戊二酸的共晶較替米沙坦在pH2.0的磷酸緩沖液中，其短時(約20min)溶解度峰值較替米沙坦提高了12倍以上，在快速溶解后至最終達到溶解平衡，其平衡溶解度較較替米沙坦而言提高了2倍以上(圖10)，在pH7.5的磷酸緩沖液中，其短時(約20min)溶解度峰值較替米沙坦提高了6倍以上；而米沙坦與戊二酸的共晶晶體較替米沙坦在pH7.5的磷酸緩沖液中，其短時(約15min)溶解度較替米沙坦提高1倍(Chadhaetal)。由上述分析可以看出，本發(fā)明所述無定型共晶在溶解性能方面有了進一步的提高，有利于提高替米沙坦藥物的生物利用率。表1替米沙坦和無定型替米沙坦-戊二酸共晶溶解度溶解度pH＝2.0pH＝6.8pH＝7.5替米沙坦110.4μg/ml9.2μg/ml13.7μg/ml替米沙坦-戊二酸1522.4μg/ml10.18μg/ml103.1μg/ml以上所述的實施例僅僅是對本發(fā)明的優(yōu)選實施方式進行描述，并非對本發(fā)明的范圍進行限定，在不脫離本發(fā)明設計精神的前提下，本領域普通技術人員對本發(fā)明的技術方案作出的各種變形和改進，均應落入本發(fā)明權利要求書確定的保護范圍內(nèi)。當前第1頁1 2 3