本發(fā)明涉及一種藥物中間體化合物的純化方法，特別涉及一種阿托伐他汀鈣合成中間體(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸的純化方法及其在阿托伐他汀鈣合成中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：
：

阿托伐他汀鈣，結(jié)構(gòu)式如下：

為臨床中廣泛應(yīng)用的一種降血脂藥物，它可通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，從而抑制體內(nèi)低密度脂蛋白和膽固醇的合成，達(dá)到降血脂的目的。

3，5-二羥基-6-腈基丁酸叔丁酯廣義上屬于“δ-羥基-β-羰基酯衍生物”，它是制備阿托伐他汀鈣的重要中間體。

δ-羥基-β-羰基酯衍生物的制備常采用丁酸酯的衍生物為底物，與可提供兩個(gè)碳原子的化合物發(fā)生碳-碳偶合反應(yīng)，使丁酸酯的碳鏈以延長(zhǎng)得到目標(biāo)化合物。美國(guó)專利4,173,767采用的是二異丙基氨基鋰(LDA)將乙酸酯轉(zhuǎn)化為活潑的烯醇式，再與丁酸酯衍生物反應(yīng)的方法。其中，LDA需現(xiàn)場(chǎng)制備，制備中用到大量過(guò)量的正丁基鋰，正丁基鋰價(jià)格高昂且十分活潑，需要在極低溫、無(wú)水、無(wú)氧的條件下操作，不適宜工業(yè)生產(chǎn)。歐洲專利244,364采用丙二酸單酯的鎂鹽作為兩個(gè)碳原子的供體，它的制備步驟長(zhǎng)，需要在無(wú)水、無(wú)氧條件下操作，也不適宜工藝工業(yè)化生產(chǎn)。美國(guó)專利4，983，757采用鋅粉將溴乙酸叔丁酯轉(zhuǎn)化為活波的負(fù)離子后，作為兩個(gè)碳原子的供體，溴乙酸叔丁酯的價(jià)格較高且總收率低，同樣不適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

專利WO02/096915由硅烷化羧酸乙酯制備得到硅烷化羧酸，再將硅烷化羧酸轉(zhuǎn)化為咪唑酰胺的活性形式，再與米氏酸在堿催化下發(fā)生碳-碳偶合反應(yīng)制得?；资纤幔笳咴俳?jīng)過(guò)醇解即得δ-羥基-β-羰基酯衍生物、脫保護(hù)后即可得到制備阿托伐他汀鈣的重要中間體(R)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯(方程式如下)。該方法原料價(jià)廉易得，反應(yīng)條件溫和，較適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。

遺憾的是，按照文獻(xiàn)方法制備得到的硅烷化羧酸含有較多雜質(zhì)，以它為原料制備得到的(R)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯雖然手性純度很高但TLC分析表明含有明顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，進(jìn)一步用于制備阿托伐他汀鈣“胺酯中間體”時(shí)收率較低。通過(guò)減壓蒸餾固然可達(dá)到分離純化的目的，但需用到分餾技術(shù)且為了防止硅烷化羧酸熱解需要高真空度，放大生產(chǎn)中對(duì)設(shè)備要求較高、能耗大。因此，有必要探索一種較為簡(jiǎn)便易行的硅烷化羧酸純化方法。研究發(fā)現(xiàn)，除減壓分餾法外，硅烷化羧酸的純化也可采用常規(guī)的重結(jié)晶、色譜分離等方法，但這些方法存在才純化收率低或溶劑用量大且回收困難、操作繁瑣的缺點(diǎn)。

本發(fā)明人將粗品或反應(yīng)液中的硅烷化羧酸轉(zhuǎn)化為它的鈣鹽((R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸鈣)，利用鈣鹽與雜質(zhì)溶解度的差異除去其中的雜質(zhì)，然后再將鈣鹽轉(zhuǎn)化為游離酸，制備得到純度較高的硅烷化羧酸中間體。

實(shí)驗(yàn)中意外發(fā)現(xiàn)，硅烷化羧酸鈣鹽在強(qiáng)極性溶劑甚至中等極性的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯等中溶解度均良好，采用這些溶解洗滌鈣鹽粗品時(shí)樣品與雜質(zhì)同時(shí)溶解，達(dá)不到分離目的或純化收率較低。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，硅烷化羧酸鈣鹽中的主要雜質(zhì)可能為“(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸叔丁基二甲基硅烷醇”(簡(jiǎn)稱“雜質(zhì)1”)，它可溶于低極性溶劑如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷等，而硅烷化羧酸鈣鹽幾乎不溶。采用這類(lèi)溶劑洗滌收集的鈣鹽沉淀粗品，可高收率地從反應(yīng)液中收集硅烷化羧酸鈣鹽。將所得的鈣鹽懸浮在水與中等極性有機(jī)溶劑組成的混合體系中，以適當(dāng)酸將鈣鹽轉(zhuǎn)化為硅烷化羧酸、并轉(zhuǎn)移到有機(jī)相中，蒸餾除去溶劑即得純度理想的硅烷化羧酸中間體。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，參照現(xiàn)有方法制備含硅烷化羧酸的反應(yīng)液后，不加濃縮，直接將反應(yīng)液中硅烷化羧酸轉(zhuǎn)化為鈣鹽、以水稀釋后鈣鹽粗品自溶劑中析出，收集鈣鹽沉淀后以低極性溶劑洗滌、轉(zhuǎn)化為游離的酸，不但可得到純度較高的硅烷化羧酸，而且收率較高、甚至可略高于現(xiàn)有工藝。通過(guò)分析比較，我們認(rèn)為收率提高與避免了加熱濃縮過(guò)程中硅烷化羧酸的水解有關(guān)。

采用我們發(fā)現(xiàn)的硅烷化羧酸純化方法可將反應(yīng)液中所含的硅烷化羧酸與有關(guān)雜質(zhì)高收率地實(shí)現(xiàn)分離，且操作簡(jiǎn)單，所用溶劑可回收套用。采用純化得到的硅烷化羧酸為原料，參照文獻(xiàn)方法制備δ-羥基-β-羰基酯衍生物，收率與現(xiàn)有技術(shù)持平且產(chǎn)品純度較高、薄層層析分析未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)。而現(xiàn)有文獻(xiàn)僅給出該步中間體手性純度，薄層層析表明參照現(xiàn)有技術(shù)所得中間體有明顯雜質(zhì)斑點(diǎn)，若用于制備“胺酯側(cè)鏈”則下一步驟收率明顯較低。

同時(shí)，本發(fā)明所描述的方法也可用于阿托伐他汀鈣光學(xué)異構(gòu)體及其它有關(guān)物質(zhì)的制備中，如：去氟阿托伐他汀鈣、二氟阿托伐他汀鈣等的制備，這些化合物在阿托伐他汀鈣質(zhì)量研究中常作為對(duì)照品使用。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種阿托伐他汀鈣合成中間體(R)-4-腈基-3-(叔丁基二甲基)硅氧基丁酸(簡(jiǎn)稱“硅烷化羧酸”)的純化方法，所述方法包括如下步驟：

步驟1，將硅烷化羧酸粗品或含硅烷化羧酸的反應(yīng)液與含鈣的鹽或堿反應(yīng)生成硅烷化羧酸鈣鹽，

步驟2，硅烷化羧酸鈣鹽以有機(jī)溶劑洗滌除去雜質(zhì)，

步驟3，除去雜質(zhì)的硅烷化羧酸鈣鹽酸化，得到硅烷化羧酸。

其中，含鈣的鹽或堿選自：氫氧化鈣，氯化鈣，醋酸鈣等。

其中，有機(jī)溶劑選自：正己烷、正庚烷、石油醚、環(huán)己烷。

其中硅烷化羧酸粗品可以購(gòu)買(mǎi)得到，也可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)制備，屬于現(xiàn)有技術(shù)。含硅烷化羧酸的反應(yīng)液制備方法也屬于現(xiàn)有技術(shù)。

硅烷化羧酸可用于合成阿托伐他汀鈣的重要中間體“胺酯側(cè)鏈”，并進(jìn)一步用于阿托伐他汀鈣及其有關(guān)物質(zhì)的合成制備。

優(yōu)選的所述方法如下：

步驟1，

取含硅烷化羧酸的反應(yīng)液，加入氯化鈣水溶液(或加入醋酸鈣水溶液)，攪拌，加水稀釋，溶液中有固體析出，過(guò)濾收集沉淀，得到鈣鹽。

步驟2，

向鈣鹽中加入正己烷(或石油醚)，室溫?cái)嚢?，過(guò)濾收集沉淀并以正己烷(或石油醚)洗滌，固體室溫晾干后得到純度高的鈣鹽。

步驟3，

取鹽酸，鈣鹽、二氯甲烷混合并攪拌，直到固體溶解。分離油水層，再以二氯甲烷萃取水層。合并有機(jī)層，減壓蒸餾除去溶劑，得黃色油狀物，冷卻后即得硅烷化羧酸。

純化后的硅烷化羧酸中未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)，EI-MS中雜質(zhì)含量明顯降低，采用經(jīng)過(guò)純化的硅烷化羧酸制備(R)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯，能夠達(dá)到文獻(xiàn)報(bào)道的預(yù)期目的。

以下為本發(fā)明和現(xiàn)有技術(shù)得到的純化的硅烷化羧酸測(cè)定結(jié)果比較：

需要說(shuō)明的是：“實(shí)施例1”實(shí)質(zhì)上是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上增加了純化步驟，故純度提高的同時(shí)，收率不可避免地會(huì)降低。但是，采用“實(shí)施例1”的技術(shù)純化硅烷化羧酸后，進(jìn)一步用于制備阿托伐他汀鈣的“胺酯中間體”時(shí)總收率按硅烷化羧酸乙酯計(jì)算仍高于現(xiàn)有技術(shù)。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：能通過(guò)簡(jiǎn)單易行的操作步驟有效去除“硅烷化羧酸”中的主要雜質(zhì)，得到高純度、高收率的“硅烷化羧酸”。采用純化過(guò)的“硅烷化羧酸”作為合成中間體可顯著提高阿托伐他汀鈣制備后續(xù)步驟的總收率，提高由硅烷化羧酸乙酯制備阿托伐他汀鈣“胺酯中間體”的總收率。

具體實(shí)施方式：

以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。

實(shí)施例中，我們以外購(gòu)的(R)-4-腈基-3-羥基丁酸乙酯為原料，按照WO02/096915實(shí)施例制備硅烷化羧酸脂，硅烷化羧酸反應(yīng)液的制備、硅烷化羧酸粗品的制備也參考了WO02/096915。文獻(xiàn)中沒(méi)有給出反應(yīng)溫度，我們經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)研究，將反應(yīng)溫度確定在55-60℃，收率與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致；若溫度提高則收率明顯下降，若溫度降低則所得硅烷化羧酸中“雜質(zhì)2”(未反應(yīng)的硅烷化羧酸酯)含量明顯升高。

實(shí)施例1：制備硅烷化羧酸粗品并純化

步驟1：硅烷化羧酸乙酯的制備

將(R)-4-腈基-3-羥基丁酸乙酯254g、二氯甲烷545mL加入2L的三口燒瓶中，攪拌下以低溫浴槽降溫到-5℃。攪拌的同時(shí)依次向其中加入叔丁基二甲基氯硅烷268g、132g咪唑、2g二甲氨基吡啶，控制加料速度使溫度維持在-5到5℃范圍內(nèi)，約1小時(shí)加完，加料完成后關(guān)閉低溫浴槽，在空氣浴下逐漸升溫到室溫，保持溫度在25℃附近攪拌反應(yīng)4小時(shí)。待反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系內(nèi)加入300mL水，室溫劇烈攪拌10分鐘后分離除去水層，再以300mLx2的水層洗滌兩次，減壓蒸餾除去溶劑，殘余物即為硅烷化羧酸乙酯，重377g。

步驟2：硅烷化羧酸粗品的制備

取上步制得的硅烷化羧酸乙酯376g、四氫呋喃380mL、水800g，依次加入到2L的三口燒瓶中，攪拌下向其中加入100g氫氧化鋰。待固體溶解后加熱升溫到55℃，保持溫度在55-60℃下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，油狀混懸液逐步溶清。待反應(yīng)完成后，減壓蒸餾除去部分溶劑，向濃縮液中逐步加入10％的檸檬酸水溶液，直到溶液pH為4，以500mLx3的二氯甲烷提取產(chǎn)物，45℃減壓蒸餾、直到真空度達(dá)到約0.095Mpa、且不再有液體餾出，得黃色油狀物，即為硅烷化羧酸粗品，重312g。

TLC分析表明，所得硅烷化羧酸粗品中含明顯雜質(zhì)。ESI-MS測(cè)試表明，樣品中除硅烷化羧酸的M+Na峰外(質(zhì)荷比為266.1)，還可見(jiàn)質(zhì)荷比為380.2的峰(推測(cè)可能為硅醚硅烷酯的M+Na峰)、質(zhì)荷比為294.1的峰(推測(cè)可能為硅烷化羧酸乙酯的M+Na峰)。HPLC測(cè)試表明，樣品中含5.50％的“雜質(zhì)1”(硅醚硅烷酯)、1.04％的“雜質(zhì)2”(保留時(shí)間與硅烷化羧酸乙酯一致)。

步驟3：硅烷化羧酸粗品的純化

取硅烷化羧酸粗品312g，加入380mL THF，另取一水合氫氧化鋰44.1g、200mL水配成溶液，將二者混合后室溫?cái)嚢柘录尤?3g氯化鈣與100mL水配成的溶液，攪拌約10min后，加水稀釋到總體積約2L，溶液中有大量固體析出。過(guò)濾收集沉淀，以50mLx3的水洗濾餅。TLC測(cè)試表明，洗濾液中幾乎不含硅烷化羧酸。

將濕濾餅移入燒杯中，向其中加入正己烷500mL，室溫?cái)嚢璐驖{30分鐘，過(guò)濾收集沉淀并以50mLx3的正己烷洗滌，固體室溫晾干后重256g。TLC測(cè)試表明，洗濾液中有明顯的有機(jī)雜質(zhì)存在且未檢出硅烷化羧酸。

取市售的37％濃鹽酸100mL，以400mL冰水稀釋后配置成稀鹽酸溶液。將晾干的硅烷化羧酸鈣固體256g、冷的稀鹽酸溶液、500mL二氯甲烷依次加入到2L燒瓶?jī)?nèi)，保持溫度在5-10℃下攪拌反應(yīng)2-3小時(shí)，直到固體溶解。分離油水層，再以100mL二氯甲烷萃取水層一次。合并有機(jī)層，以少量無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑后減壓蒸餾除去溶劑，得黃色油狀物，冷卻后即得硅烷化羧酸，凝固成類(lèi)白色蠟狀固體，重284g。

TLC測(cè)試表明，純化后硅烷化羧酸中未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)。HPLC測(cè)試表明，樣品中含0.17％的“雜質(zhì)1”(硅醚硅烷酯)、“雜質(zhì)2”的含量在0.05％以下。實(shí)驗(yàn)表明，采用經(jīng)過(guò)純化的硅烷化羧酸制備(R)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯，收率與現(xiàn)有技術(shù)相似、TLC分析表明產(chǎn)品中未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)。

實(shí)施例2：制備含硅烷化羧酸的反應(yīng)液并從中提取純度較高的硅烷化羧酸

步驟1：硅烷化羧酸乙酯的制備

參照“實(shí)施例1”相同的方法制備硅烷化羧酸乙酯。

步驟2：將硅烷化羧酸乙酯轉(zhuǎn)化為含硅烷化羧酸的反應(yīng)液

取上步制得的硅烷化羧酸乙酯376g、四氫呋喃380mL、水800g，依次加入到2L的三口燒瓶中，攪拌下向其中加入100g氫氧化鋰。待固體溶解后加熱升溫到55℃，保持溫度在55-60℃下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，油狀混懸液逐步溶清，待反應(yīng)完成后冷卻得含硅烷化羧酸的反應(yīng)溶液。

步驟3：硅烷化羧酸的提取與純化

取上步得到的反應(yīng)液，室溫?cái)嚢柘孪蚱渲屑尤胗?45g醋酸鈣與500mL水配成的醋酸鈣水溶液，攪拌約10min后，加水稀釋到總體積約3L，溶液中有大量固體析出。過(guò)濾收集沉淀，以50mLx3的水洗濾餅。

將濕濾餅移入燒杯中，向其中加入石油醚500mL，室溫?cái)嚢璐驖{30分鐘，過(guò)濾收集沉淀并以50mLx3的石油醚洗滌，固體室溫晾干后重346g，即為鈣鹽。

取市售的37％濃鹽酸135mL，以400mL冰水稀釋后配置成稀鹽酸溶液。將晾干的鈣鹽固體346g、冷的稀鹽酸溶液、500mL二氯甲烷依次加入到2L燒瓶?jī)?nèi)，保持溫度在5-10℃下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，必要時(shí)向其中補(bǔ)加濃鹽酸、維持水層pH在3-4之間，保溫5-10℃下繼續(xù)攪拌直到固體溶解。分離油水層，再以100mL二氯甲烷萃取水層一次。合并有機(jī)層，以100mLx3水洗滌，以適量無(wú)水硫酸鈉干燥，濾除干燥劑后減壓蒸餾除去溶劑，得黃色油狀物，冷卻后即得硅烷化羧酸，凝固成類(lèi)白色蠟狀固體，重319g。

TLC測(cè)試表明，純化后硅烷化羧酸中未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)。HPLC測(cè)試表明，樣品中含0.21％的“雜質(zhì)1”(硅醚硅烷酯)、“雜質(zhì)2”的含量在0.05％以下。實(shí)驗(yàn)表明，采用經(jīng)過(guò)純化的硅烷化羧酸制備(R)-6-腈基-5-羥基-3-氧代丁酸叔丁酯，收率與現(xiàn)有技術(shù)相似、TLC分析表明產(chǎn)品中未見(jiàn)雜質(zhì)斑點(diǎn)。