本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域,具體涉及一種3-三氟甲基苯酞的制備方法。
背景技術(shù):
由于氟原子和含氟基團(tuán),例如三氟甲基、硫三氟甲基等,擁有獨(dú)特的性質(zhì),如強(qiáng)電負(fù)性、碳-氟鍵的穩(wěn)定性、親酯性和疏水性等,在藥物中引入氟原子或含氟基團(tuán),可以改變藥物的酸、堿性;提高藥物的細(xì)胞膜通透性和生物利用度;增強(qiáng)藥物的藥理活性;增加藥物分子的代謝穩(wěn)定性,從而延長藥物的作用時間。三氟甲基由于具有強(qiáng)吸電性、高熱穩(wěn)定性、高代謝穩(wěn)定性、高親酯性和強(qiáng)疏水性等特點(diǎn),具有更好的生物通透性和靶向選擇性,因此,在化合物中引入三氟甲基是藥物設(shè)計中的常用策略。
3-取代苯酞是許多天然藥物以及一些具有生物活性的化合物的重要組成結(jié)構(gòu)。同時,它在有機(jī)合成化學(xué)中也是一種非常重要的中間體,在農(nóng)藥及醫(yī)藥等領(lǐng)域中具有非常重要的作用。因此,發(fā)展合成3-三氟甲基苯酞的方法顯得十分重要。
目前合成3-三氟甲基苯酞的方法主要有以下幾種:(1)鋅粉催化三氟溴甲烷與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)生成3-三氟甲基苯酞(Francèse,C.;,et al.Reactions of bromotrifluoromethane with acid derivatives in the presence of zinc[J].Tetrahedron Let.1988,29,1029-1030.);(2)碘化亞銅催化三氟乙酸鈉與鄰苯二甲酸酐反應(yīng)生成3-三氟甲基苯酞(Chang,Y.;et al Trifluoromethylation of carbonyl compounds with sodium trifluoroacetate[J].J.Fluorine Chem.2005,126,937-940.);(3)三氟甲基三甲基硅烷與鄰苯二甲酸酐在碘化亞銅和碘化鉀的催化下反應(yīng)生成3-三氟甲基苯酞(Wu,M.X.;et al.Copper(I)-Catalyzed Trifluoromethylation of Phthalic Anhydride Derivatives with (Trifluoromethyl)trimethylsilane[J].Chin.J.Chem.2013,31,945-949.);(4)三氟甲基三甲基硅烷與鄰苯二甲酸酐在TBAT催化下反應(yīng)生成3-三氟甲基苯酞(Masusai,C.;Set al.Nucleophilic trifluoromethylation of anhydrides employing(trifluoromethyl)trimethylsilane:Synthesis ofγ-trifluoromethylatedγ-butyrolactones[J].J.Fluorine Chem.2013,154,37-42.)。其中,方法(1)利用的三氟溴甲烷是一種毒性大的氣體,反應(yīng)需要專業(yè)設(shè)備,且反應(yīng)產(chǎn)率較低;方法(2)需要170℃的高溫;而方法(3)和(4)反應(yīng)都需要嚴(yán)格控制在無水無氧條件下進(jìn)行,操作復(fù)雜。
因此,目前亟需一種反應(yīng)原料毒性低,對設(shè)備要求低,反應(yīng)條件溫和且操作簡單的方法合成3-三氟甲基苯酞。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的是提供一種反應(yīng)原料低毒、反應(yīng)條件溫和的3-三氟甲基苯酞的制備方法。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的技術(shù)方案如下:
一種3-三氟甲基苯酞的制備方法,反應(yīng)過程如反應(yīng)式(I)所示:
具體步驟為:按2-甲?;郊姿狨ァ⑷谆谆柰?TMSCF3)和碳酸鉀的摩爾比為1:1.2~1.5:0.5~1.0混合后加入有機(jī)溶劑,攪拌反應(yīng),反應(yīng)結(jié)束后,用乙酸乙酯和水萃取,分離得到有機(jī)相,干燥,減壓蒸餾除去溶劑,經(jīng)柱層析得到產(chǎn)物3-三氟甲基苯酞,所述的2-甲?;郊姿狨ミx自鹵代的2-甲酰基苯甲酸酯、烷氧基取代的2-甲?;郊姿狨セ蛲榛〈?-甲?;郊姿狨?,所述的有機(jī)溶劑為N,N’-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N’-二甲基乙酰胺(DMAc)。
優(yōu)選地,反應(yīng)時間為8-10小時。
與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下:(1)反應(yīng)選用的原料2-甲?;郊姿狨ヮ惲畠r易得,反應(yīng)活性高;(2)反應(yīng)條件溫和,無需添加過渡金屬鹽作為催化劑,使其對環(huán)境的危害降到最低;(3該反應(yīng)為一鍋兩步法反應(yīng),產(chǎn)物收率高,副產(chǎn)物少,反應(yīng)操作簡單,可用于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
在室溫條件下,將2-甲酰基苯甲酸甲酯(1mmol),TMSCF3(1.2mmol)與碳酸鉀(1.0mmol)混溶于2mL DMF中,混合液攪拌反應(yīng)8h,反應(yīng)結(jié)束后,加入水和乙酸乙酯,萃取得到有機(jī)相,干燥,減壓蒸餾除去有機(jī)溶劑,經(jīng)柱層析得到產(chǎn)物3-三氟甲基苯酞,收率為87%。
實(shí)施例2
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
碳酸鉀的使用量為0.75mmol,3-三氟甲基苯酞收率為84%。
實(shí)施例3
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
碳酸鉀的使用量為0.5mmol,3-三氟甲基苯酞收率為83%。
實(shí)施例4
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
碳酸鉀的使用量為0.25mmol,3-三氟甲基苯酞收率為31%。
實(shí)施例5
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
反應(yīng)溶劑為DMAc,3-三氟甲基苯酞收率為81%。
實(shí)施例6
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
反應(yīng)原料為2-甲?;郊姿嵋阴?,3-三氟甲基苯酞收率為82%。
實(shí)施例7
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
反應(yīng)原料為2-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯,3-三氟甲基苯酞收率為88%。
實(shí)施例8
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
反應(yīng)原料為2-甲酰基-5-甲氧基苯甲酸乙酯,3-三氟甲基苯酞收率為83%。
實(shí)施例9
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
反應(yīng)原料為2-甲?;?5-甲基苯甲酸甲酯,3-三氟甲基苯酞收率為85%。
實(shí)施例10
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
反應(yīng)原料為2-甲?;?5-甲基苯甲酸乙酯,3-三氟甲基苯酞收率為80%。
實(shí)施例11
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
反應(yīng)原料為2-甲酰基-5-溴苯甲酸甲酯,3-三氟甲基苯酞收率為73%。
實(shí)施例12
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
反應(yīng)原料為2-甲?;?5-溴苯甲酸乙酯,3-三氟甲基苯酞收率為71%。
對比例1
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
所用無機(jī)堿為碳酸氫鉀,3-三氟甲基苯酞收率為8%。
對比例2
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
所用無機(jī)堿為碳酸鈉,3-三氟甲基苯酞收率為4%。
對比例3
反應(yīng)步驟與實(shí)施例1完全相同,不同之處在于:
所用無機(jī)堿為氟化鉀,3-三氟甲基苯酞收率為0%,只有49%副產(chǎn)物生成。