本發(fā)明涉及吡咯并喹啉醌的甜菜堿鹽，及其晶型、制備方法和應用。
背景技術：
：吡咯并喹啉醌(pyrroloquinolinequinone，簡稱為pqq，如式(iii)所示)是一種可能的新的維生素(nature，vol.422，2003年4月24日，832頁)，其作為有用的膳食補劑、化妝品等已吸引了諸多關注。pqq不僅存在于細菌中，還存在于真核霉菌和酵母中，作為輔酶發(fā)揮著重要作用。另外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)pqq還有許多生理活性。例如，pqq能夠刺激微生物、植物、動物以及人體細胞快速生長；pqq能夠清除體內多余的自由基，保護機體免受氧化損傷；pqq在神經(jīng)營養(yǎng)和保護方面的作用，例如治療帕金森癥、老年癡呆癥等；pqq可以加快乙醛氧化成乙酸的速度來降低乙醛在體內的含量，從而有望減輕飲酒對肝臟造成的毒性損傷；口服pqq可以有效降低血鉛、腦鉛、肝鉛水平，且不會造成體內有益金屬元素鋅、銅的流失；在放射性物質造成的皮膚燒傷方面，pqq也可以促進傷口快速愈合。甜菜堿(三甲基甘氨酸，trimethylglycine)是一種天然生物堿，廣泛存在于動物、植物和微生物體內，其生理作用是作為滲透壓調節(jié)劑和甲基供體。其滲透壓調節(jié)作用可保護細胞、蛋白質和酶不受環(huán)境應激的影響；作為甲基供體，可調節(jié)肝臟脂肪代謝，具有保肝、護肝作用。甜菜堿也具有抗氧化和神經(jīng)保護作用，同時也是改善和治療心血管疾病藥物和保健品的重要成分。在食品行業(yè)，因其口味適中，無色，在食品和果汁中有廣泛用途。由于其良好的穩(wěn)定性、水溶性和保濕性，也用于化妝品等方面。目前報道的固態(tài)形式的吡咯并喹啉醌有pqq游離體(cn102596952a)、pqq鈉鹽(cn102471336a)、pqq鋰鹽(cn101851234a)、pqq鈣鹽(cn103119044a)、pqq膽堿鹽(cn103261197a)等。通過比較不同鹽的物理性質，發(fā)現(xiàn)膽堿鹽溶解度隨著膽堿配合比的增加而提高，但是相應的會導致攝入的膽堿量過高，而且其穩(wěn)定性和吸濕性較差。其他金屬鹽形式溶解度普遍偏低，同時也存在金屬離子攝入的問題。此外，在pqq鹽形式的制備過程中，通常需要使用大量的有機溶劑，溶劑殘留難以去除，而且制備工藝時間長、成本高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供了一種新的吡咯并喹啉醌鹽，即吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽，及其晶型、制備方法和應用。本發(fā)明的第一個方面提供了一種式(i)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽，其中n為0.5至3。本發(fā)明的第二個方面提供了一種式(ii)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽的a晶型，其xrpd圖譜在2θ＝6.721、13.424、16.941、19.28、21.7、22.42、27.5、28.36處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。本發(fā)明的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相同的xrpd圖譜。本發(fā)明的第三個方面提供了式(i)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽的制備方法，包括以下步驟：(1)將吡咯并喹啉醌溶解于有機溶劑中，然后向其中加入甜菜堿，得到懸浮液；(2)將所述懸浮液在25-35℃下攪拌，然后過濾，干燥，得到固體。在優(yōu)選的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽的制備方法中，所述有機溶劑為乙醇。本發(fā)明的第四個方面提供了一種組合物，包含式(i)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，其中n為0.5至3。本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽及其a晶型，水中溶解度高，穩(wěn)定性好，吸濕性低，優(yōu)于現(xiàn)有的pqq鹽；制備工藝簡單，溶劑殘留量低；能夠同時提供pqq和甜菜堿兩種營養(yǎng)物質，減少其他物質的攝入，有利于在藥物組合物中的使用。附圖說明圖1為本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的xrpd圖譜。圖2為本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型五天高溫穩(wěn)定性的xrpd圖譜。圖3為本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型十天高溫穩(wěn)定性的xrpd圖譜。圖4為本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型五天高濕穩(wěn)定性的xrpd圖譜。圖5為本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型十天高濕穩(wěn)定性的xrpd圖譜。圖6為本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型五天光照穩(wěn)定性的xrpd圖譜。圖7為本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型十天光照穩(wěn)定性的xrpd圖譜。圖8為現(xiàn)有的吡咯并喹啉醌二膽堿鹽的xrpd圖譜。圖9為本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的動態(tài)水分吸附圖譜。圖10為現(xiàn)有的吡咯并喹啉醌二膽堿鹽的動態(tài)水分吸附圖譜。圖11為本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的tga圖譜。具體實施方式本發(fā)明提供了吡咯并喹啉醌的甜菜堿鹽。在本文中，“吡咯并喹啉醌”和“pqq”具有相同含義，指代式(iii)的吡咯并喹啉醌。關于pqq的制備方法，可以參考jp2751183b2中公開的方法。本發(fā)明的第一個方面提供了式(i)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽，其中n為0.5至3。即，pqq和甜菜堿的摩爾比為1:0.5至1:3。n優(yōu)選為0.6至2，更優(yōu)選為0.8至2，最優(yōu)選為1。在其他實施方式中，pqq和甜菜堿的摩爾比也可以上述范圍內的任意數(shù)值，諸如3:2、4:3、2:3、2:5、3:4、3:5、3:7、4:5、4:7、4:9等。在本發(fā)明制備的pqq甜菜堿鹽中，n的數(shù)值可以通過加入的pqq和甜菜堿的原料比例來判定。當n＝1時，所獲得的pqq甜菜堿鹽具有良好的穩(wěn)定性和水溶性。本發(fā)明的第二個方面提供了一種式(ii)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽的a晶型，其特征在于，其xrpd圖譜在2θ＝6.721、13.424、16.941、19.28、21.7、22.42、27.5、28.36處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。式(ii)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽即為式(i)中n＝1時的特定形式。本發(fā)明的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相同的xrpd圖譜。本發(fā)明的第三個方面提供了式(i)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)將吡咯并喹啉醌溶解于有機溶劑中，然后向其中加入甜菜堿，得到懸浮液；(2)將所述懸浮液在25-35℃下攪拌，然后過濾，干燥，得到固體。其中，所述有機溶劑能夠溶解pqq游離體。能夠使用的有機溶劑包括甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等常用溶劑。并且，pqq甜菜堿鹽微溶于所述有機溶劑。在特定實施方式中，最優(yōu)選的有機溶劑是乙醇。更具體地，式(ii)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的制備方法包括以下步驟：(1)將吡咯并喹啉醌溶解于乙醇中，然后向其中加入大約等摩爾數(shù)的甜菜堿，得到懸浮液；(2)將所述懸浮液在25-35℃下攪拌24小時，然后過濾，在室溫下真空干燥，得到紅色粉末，即為式(ii)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型。本發(fā)明的第四個方面提供了一種組合物，包含式(i)的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑，其中n為0.5至3。本發(fā)明的組合物中的pqq甜菜堿鹽可以根據(jù)本發(fā)明的第三個方面提供的制備方法制備。以下根據(jù)實施例，并且結合附圖，詳細描述本發(fā)明。從下文的詳細描述中，本發(fā)明的上述方面和本發(fā)明的其他方面將是明顯的。本發(fā)明的范圍不局限于下列實施例。實施例1-5吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽的制備稱取50mgpqq游離體原料于容器中，加入5ml乙醇，然后按照表1中的量分別加入甜菜堿(均為分析純)，形成懸浮液?？刂茰囟?5-35℃，攪拌24小時，過濾，室溫下真空干燥得到紅色粉末。稱量計算其收率，結果在表1中示出。表1吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽的制備實施例甜菜堿(mg)式(i)中的n收率118181％290.579％3150.878％439279％554380％實施例6通過xrpd表征吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型x射線粉末衍射(xrpd)圖譜的測量，使用rigakuultimaiv型號組合式多功能x射線衍射儀進行，具體采集信息如下：cu陽極(40kv，40ma)、掃描速度20°/分鐘、掃描范圍(2θ范圍)3～45°、掃描步長0.02、狹縫寬度0.01。采用載玻片直接在測試板壓制對樣品進行處理。測定根據(jù)實施例1所述方法制備的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的xrpd圖譜，在2θ＝6.721、13.424、16.941、19.28、21.7、22.42、27.5、28.36處有衍射峰，如圖1所示。其中2θ值誤差范圍為±0.2。經(jīng)檢測，2θ值誤差范圍也可以為±0.15。本領域技術人員應理解，這些衍射峰不代表吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型所顯示衍射峰的詳盡情況。x射線粉末衍射圖的2θ值是可以隨著機器以及隨著樣品制備中的變化和批次間變化而輕微變化，所引用的值不視為絕對值。還應理解的是，峰的相對強度可能隨取向效應而變，因此本發(fā)明所含的xrpd跡線中所示的強度是示例性的，并不用于絕對比較。實施例7吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的高溫穩(wěn)定性考察取適量吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型樣品置于60℃烘箱內，5天和10天后將樣品取出進行xprd測試(如圖2和圖3所示)，以考察樣品對溫度的晶型穩(wěn)定性。結果顯示，吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型在高溫條件下穩(wěn)定。實施例8吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的高濕穩(wěn)定性考察取適量吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型樣品置于92.5％濕度條件下，5天和10天后將樣品取出進行xprd測試(如圖4和圖5所示)，以考察樣品對濕度的晶型穩(wěn)定性。結果顯示，吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型在高濕條件下穩(wěn)定。實施例9吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的光照穩(wěn)定性考察取適量吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型樣品置于4500lux光照強度下，5天和10天后將樣品取出進行xprd測試(如圖6和圖7所示)，以考察樣品對光照的晶型穩(wěn)定性。結果顯示，吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型在光照條件下穩(wěn)定。比較例1吡咯并喹啉醌的穩(wěn)定性考察將根據(jù)中國發(fā)明專利cn102596952a獲得的原料pqq分別置于60℃烘箱內、92.5％濕度條件下和4500lux光照強度下，進行5天和10天穩(wěn)定性檢測。經(jīng)xrpd測定，原料pqq在上述條件下都發(fā)生轉晶現(xiàn)象。比較例2吡咯并喹啉醌膽堿鹽的穩(wěn)定性考察根據(jù)中國發(fā)明專利cn103261197a，制備的pqq的1.4膽堿鹽、2膽堿鹽和3膽堿鹽。將pqq二膽堿鹽和pqq三膽堿鹽分別置于60℃烘箱內、92.5％濕度條件下和4500lux光照強度下，進行5天穩(wěn)定性檢測。結果發(fā)現(xiàn)，pqq二膽堿鹽在高溫和光照條件下都發(fā)生了晶型的轉變，同時在高濕條件下pqq二膽堿鹽已經(jīng)吸水變成溶液狀。其xrpd結果在圖8中示出。而pqq三膽堿鹽在室溫條件下(25℃，約50％濕度)放置一段時間就變成黏膠狀固體，證明其同樣存在吸濕性差的問題。實施例10吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽和pqq二膽堿鹽的吸濕性比較使用英國sms公司的動態(tài)水分吸附儀(intrinsicdvs)，分別檢測實施例1制備的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型和比較例2制備的pqq二膽堿鹽的動態(tài)水分吸附圖譜。得到的動態(tài)水分吸附圖譜分別在在附圖圖9和圖10中示出。結果可見，pqq二膽堿鹽的吸濕性很強，在倉庫環(huán)境(濕度45％)下吸濕有7.4％；而相同條件下甜菜堿鹽的吸濕只有1.1％。眾所周知，吸濕性強的樣品，在混合樣品過程中，會有聚結團聚的現(xiàn)象，影響混合的均勻性。實施例11吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的溶解度評價將實施例1制備的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型、比較例1的原料pqq、比較例2制備的pqq1.4膽堿鹽、以及根據(jù)cn102471336a制備的pqq二鈉鹽分別配制為30℃下的飽和水溶液，使用安捷倫cary60紫外分光光度計測量450nm的吸光度，通過紫外可見吸收光譜測定吡咯并喹啉醌的溶解度。其結果在表2中示出。表2不同的吡咯并喹啉醌鹽的溶解度比較pqq鹽溶解度(mmol/l)相對比pqq甜菜堿鹽a晶型14.501.50pqq游離體1.410.15pqq1.4膽堿鹽9.681.00pqq二鈉鹽10.001.03結果表明，本發(fā)明提供的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型溶解度較好，優(yōu)于現(xiàn)有的pqq固態(tài)形式。實施例12吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的tga檢測使用美國ta公司的q500熱分析儀，在標準狀況下測試實施例1的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型的tga圖譜。測試條件為升溫速度10℃/分鐘，溫度范圍30℃到350℃。得到的tga圖譜如附圖11所示。結果表明，本發(fā)明的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型中溶劑乙醇的殘留量為0.09％。綜上所述，吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型在高溫、高濕及光照條件下都能夠保持穩(wěn)定，優(yōu)于現(xiàn)有的pqq游離體和其他pqq鹽。穩(wěn)定的晶型在藥物制劑的生產(chǎn)過程中具有優(yōu)勢。由于吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型具有的穩(wěn)定性，其在各種固態(tài)劑型的藥物加工過程中能夠保持穩(wěn)定，能夠確定最終獲得的藥物中的藥物活性成分的晶型，能夠確保已知的生物利用度，不會發(fā)生因為晶型轉變而帶來的藥效差異。實施例13吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽對ccl4致小鼠急性肝損傷模型血清中alt和ast和肝勻漿中sod、gsh-px和mda的影響雄性昆明種小鼠48只，體重18-22g，隨機分成4組，分別為空白對照組、ccl4模型組、pqq二鈉鹽組，pqq甜菜堿鹽組，每組12只?？瞻渍战M和模型組灌胃蒸餾水，pqq二鈉鹽組(3mg/kg，以pqq計)和pqq甜菜堿鹽組(3mg/kg，以pqq計，所使用的pqq甜菜堿鹽為根據(jù)實施例1所述方法制備的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型)分別灌胃給藥，每天一次，連續(xù)給藥7天。第7天灌胃給藥后1h，ccl4模型組、pqq二鈉鹽組和pqq甜菜堿鹽組小鼠分別腹腔注射0.25％ccl4花生油(10ml/kg)1次，造成急性肝損傷模型；空白對照組小鼠腹腔注射花生油(10ml/kg)1次。24h眼眶取血后處死動物。小鼠眼眶取血0.5-1ml，靜置離心分離血清，采用生化試劑盒測定血清中alt和ast水平。處死動物取肝臟，制備肝勻漿，采用生化試劑盒測定肝勻漿中超氧化物歧化酶(sod)和谷胱甘肽過氧化物酶(gsh-px)活力，以及丙二醛(mda)含量。結果在表3中示出。表3ccl4致小鼠急性肝損傷模型血清中alt和ast和肝勻漿中sod、gsh-px和mda(mean±sd)*:p<0.05，**:p<0.01，與空白對照組相比；δ:p<0.05，δδ:p<0.01，與模型組相比。由表3可見，小鼠腹腔注射ccl4花生油溶液24h后，血清中alt和ast水平升高，肝臟勻漿中sod和gsh-px活力降低、mda含量增加(p值均<0.01)。與模型組小鼠相比，pqq甜菜堿鹽組小鼠血清中alt和ast水平降低，肝勻漿中sod和gsh-px活力增加、mda含量降低(p值均<0.01)；而且pqq甜菜堿鹽對alt、gsh-px和mda的改善作用優(yōu)于pqq二鈉鹽。該結果表明，pqq甜菜堿鹽對ccl4致小鼠急性肝損傷有明顯改善作用。實施例14吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽對東莨菪堿致記憶障礙模型小鼠學習記憶的影響昆明種小鼠50只，體重18-22g，隨機分成5組，分別為空白對照組、模型組、pqq甜菜堿鹽低劑量組(1.5mg/kg)、pqq甜菜堿鹽高劑量組(3mg/kg)和陽性對照組(多奈哌齊，3mg/kg)，每組10只。其中，所使用的pqq甜菜堿鹽為根據(jù)實施例1所述方法制備的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型?？瞻讓φ战M和模型組分別灌胃蒸餾水，pqq甜菜堿鹽低劑量組、高劑量組和陽性對照組分別灌胃給藥，每天一次。給藥第5天開始進行學習記憶訓練，共進行5天；模型組、pqq甜菜堿鹽低劑量組、高劑量組和陽性對照組分別在訓練前20min腹腔注射東莨菪堿2mg/kg造成記憶障礙模型，空白對照組注射相應體積的生理鹽水。morris水迷宮實驗共5天，前4天為定位航行實驗，觀察和記錄實驗動物尋找并爬上平臺所需的時間，檢測小鼠學習獲得能力。第5天進行空間搜索實驗，撤去平臺，記錄動物第1次經(jīng)過原平臺位置的時間(潛伏期)、穿越原平臺位置的次數(shù)，檢測動物空間記憶能力。以潛伏期和穿越平臺次數(shù)作為評價指標，檢測藥物對癡呆模型小鼠學習記憶的改善作用。定位航行實驗結果如表4所示。各組實驗動物找到平臺時間(潛伏期)均隨著訓練進行而逐漸縮短。與空白對照組相比，模型組從第3天開始潛伏期明顯延長(p<0.01)。小鼠給予pqq甜菜堿鹽后，由東莨菪堿造成的空間學習記憶障礙得到改善，潛伏期明顯縮短，與模型組比較差異有統(tǒng)計學意義(p<0.05或p<0.01)。表4吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽對東莨菪堿致記憶障礙小鼠記憶訓練期爬平臺所需時間(潛伏期)的影響(mean±sd)*:p<0.05，**:p<0.01，與空白對照組相比；δ:p<0.05，δδ:p<0.01，與模型組相比?？臻g搜索實驗結果如表5所示。與空白對照組相比，模型組動物經(jīng)過平臺位置時間(潛伏期)明顯延長，穿越平臺次數(shù)明顯減少，差異有統(tǒng)計學意義(p<0.01)。給藥pqq甜菜堿鹽組動物潛伏期縮短，穿越平臺次數(shù)增加，與模型組相比差異有統(tǒng)計學意義(p<0.05)。表5吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽對東莨菪堿致記憶障礙小鼠經(jīng)過原平臺時間(潛伏期)和穿越原平臺次數(shù)的影響(mean±sd)*:p<0.05，**:p<0.01，與空白對照組相比；δ:p<0.05，δδ:p<0.01，與模型組相比。綜合上述動物實驗的結果表明，本發(fā)明的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽能夠同時提供ppq和甜菜堿兩種有益物質；甜菜堿與pqq成鹽后，對pqq的功能起到協(xié)同增效的作用。實施例15吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽組合物膠囊劑的制備處方：pqq甜菜堿鹽20mg粉狀纖維素100mg微粉硅膠2mg工藝：取pqq鹽，粉碎，過100目篩；加入微粉硅膠混合均勻，再加入粉狀纖維素混合均勻，裝入4號膠囊中即得。實施例16吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽組合物膠囊劑的制備處方：pqq甜菜堿鹽20mg輔酶q10100mg微晶纖維素50mg倍他環(huán)糊精100mg微粉硅膠2mg工藝：取pqq鹽，輔酶q10、倍他環(huán)糊精與微晶纖維素共同置于球磨機中研磨粉碎。取出研磨的粉體，加入微粉硅膠混合均勻，裝入2號膠囊中即得。實施例17吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽組合物片劑的制備處方：pqq甜菜堿鹽20mg微晶纖維素60mg可壓性淀粉60mg磷酸氫鈣50mg羧甲基淀粉鈉10mg2％羥丙甲基纖維素適量微粉硅膠2mg硬脂酸鎂1mg工藝：取pqq鹽，微晶纖維素、可壓性淀粉、磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉分別粉碎過篩；上述粉體混合后加入2％羥丙甲基纖維素適量制軟材；過20目篩制濕顆粒，置于50℃干燥；整粒后加入微粉硅膠和硬脂酸鎂總混，采用直徑8mm沖壓片。實施例18吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽組合物軟膠囊劑的制備內容物處方：pqq甜菜堿鹽20mg玉米油200mg維生素e10mg維生素c棕櫚酸酯0.1mg膠皮處方：明膠2份甘油1份山梨醇0.5份純水1.5份二氧化鈦0.04份工藝：(1)將甘油、山梨醇和純水注入溶膠罐中，70℃加熱攪拌，再加入明膠化膠；將二氧化鈦置于膠體磨中分散，必要時加入色素，然后加入膠液；攪拌均勻后真空脫泡。(2)稱取內容物各物質，共同置于球磨機中研磨。(3)將上述所得經(jīng)膠丸機壓制、定型，制備軟膠囊。在實施例15-18中，所使用的pqq甜菜堿鹽包括但不限于根據(jù)實施例1所述方法制備的吡咯并喹啉醌甜菜堿鹽a晶型。本領域的技術人員應當明了，盡管為了舉例說明的目的，本文描述了本發(fā)明的具體實施方式，但可以對其進行各種修改而不偏離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明的具體實施方式和實施例不應當視為限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明僅受所附權利要求的限制。本申請中引用的所有文獻均完整地并入本文作為參考。當前第1頁12