本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，尤其涉及到一種鹽酸普拉格雷化合物及其制備方法和含有鹽酸普拉格雷的藥物組合物。

背景技術：

鹽酸普拉格雷，化學名稱2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮鹽酸鹽，由日本Sankyo公司和美國EliLilly公司共同開發(fā)，并于2009年2月23日獲歐盟批準上市，應用于治療動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈綜合征。

目前，鹽酸普拉格雷已知存在多種晶型，專利WO2002004461公開了晶型A\B1\B2，專利WO2009062044公開了晶型C\D\E\無定型，WO2012175031公開了晶型H1\H2\H3。而藥物的晶型對藥物的溶解度、體內吸收、分布都有著至關重要的影響，改善藥物的晶型有助于提高藥物的生物利用度及制劑的穩(wěn)定性。

技術實現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術的不足，而提供一種具有晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物，能夠治療動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈綜合癥。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術方案：

一種鹽酸普拉格雷化合物，具有晶型Z1，X-射線衍射數(shù)據(jù)如下：在反射角2θ為8.367°、13.796°、14.834°、22.363°和30.343°處有特征吸收峰。

本發(fā)明還提供了上述方案所述的鹽酸普拉格雷化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)在30～60℃下將普拉格雷、酮類溶劑和醇類溶劑混合后，得到普拉格雷混合溶液；

2)向所述步驟1)得到的普拉格雷混合溶液中滴加苯甲酰氯，攪拌20～40min，將得到的溶液體系降至23～27℃，養(yǎng)晶，得到具有Z1晶型的鹽酸普拉格雷化合物。

優(yōu)選的，所述酮類溶劑為丙酮、丁酮或甲基異丁基酮，所述酮類溶劑與普拉格雷質量比為5～20:1。

優(yōu)選的，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇或異丙醇，所述醇類溶劑與普拉格雷的摩爾比為1.5～8:1。

優(yōu)選的，所述步驟2)中苯甲酰氯與普拉格雷的摩爾比為1～2.5:1。

優(yōu)選的，所述養(yǎng)晶的時間為5～48h。

本發(fā)明提供了一種藥物組合物，包括所述的鹽酸普拉格雷化合物和藥學上可接受的輔料。

優(yōu)選的，所述藥物組合物的劑型包括片劑、膠囊劑、混懸劑、顆粒劑、包衣劑、薄膜衣片或軟膠囊劑。

優(yōu)選的，每單位制劑中含有具有晶型Z1鹽酸普拉格雷化合物的質量為5～20mg。

本發(fā)明提供了一種鹽酸普拉格雷化合物，該化合物具有晶型Z1，X-射線衍射數(shù)據(jù)如下：在反射角2θ為8.367°、13.796°、14.834°、22.363°和30.343°處有特征吸收峰。本發(fā)明制備的具有晶型Z1的普拉格雷化合物能夠治療動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈綜合癥。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實施例得到的鹽酸普拉格雷化合物的X-粉末衍射圖，該化合物具有晶型Z1，X-射線衍射數(shù)據(jù)如下：在反射角2θ為8.367°、13.796°、14.834°、22.363°和30.343°處有特征吸收峰。

圖2為本發(fā)明實施例得到的鹽酸普拉格雷化合物TG-DSC圖譜。

圖3為本發(fā)明實施例得到的鹽酸普拉格雷化合物紅外圖譜。

具體實施方式

本發(fā)明提供了一種鹽酸普拉格雷化合物，具有晶型Z1，X-射線衍射數(shù)據(jù)如下：在反射角2θ為8.367°、13.796°、14.834°、22.363°和30.343°處有特征吸收峰。

在本發(fā)明中，所述在反射角2θ為8.367°、13.796°、14.834°、22.363°和30.343°處的衍射強度分別為4238、2792、5578、6225和3190。

本發(fā)明還提供了上述方案所述的鹽酸普拉格雷化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)在30～60℃下將普拉格雷、酮類溶劑和醇類溶劑混合后，得到普拉格雷混合溶液；

2)向所述步驟1)得到的普拉格雷混合溶液中滴加苯甲酰氯，攪拌20～40min，將得到的溶液體系降溫至23～27℃，養(yǎng)晶，得到具有Z1晶型的鹽酸普拉格雷化合物。

本發(fā)明優(yōu)選將普拉格雷懸浮于酮類溶劑中，升溫到30～60℃溶解后，得到普拉格雷酮溶液；再將所述普拉格雷酮溶液與醇類溶劑混合，得到普拉格雷混合溶液。

在本發(fā)明中，所述酮類溶劑為丙酮、丁酮或甲基異丁基酮。在本發(fā)明中，所述酮類溶劑與普拉格雷的質量比優(yōu)選為5～20:1，更優(yōu)選為8～18:1，最優(yōu)選為10～15:1。本發(fā)明對所述酮類試劑的來源沒有特殊限定，采用市售商品即可。

在本發(fā)明中，所述醇類試劑為甲醇、乙醇或異丙醇。在本發(fā)明中，所述醇類試劑與普拉格雷的摩爾比優(yōu)選為1.5～8:1，更優(yōu)選為2.0～6.5:1，最優(yōu)選為2.5～6。本發(fā)明對所述醇類試劑的來源沒有特殊限定，采用市售商品即可。

在本發(fā)明中，將所述普拉格雷懸浮于酮類溶劑中，升溫到30～60℃溶解，優(yōu)選升溫到35～55℃，更優(yōu)選為40～50℃。在本發(fā)明中，加入所述醇類溶劑后的溫度保持不變。

得到普拉格雷混合溶液后，本發(fā)明向所述普拉格雷混合溶液中滴加苯甲酰氯，攪拌20～40min，將得到的溶液體系降至23～27℃，養(yǎng)晶，得到具有Z1晶型的鹽酸普拉格雷化合物。

在本發(fā)明中，所述苯甲酰氯與普拉格雷的摩爾比優(yōu)選為1～2.5:1，更優(yōu)選為1.2～2.0:1，最優(yōu)選為1.5～1.8:1。本發(fā)明對所述苯甲酰氯的來源沒有特殊限定，采用市售商品即可。

在本發(fā)明中，所述攪拌的速度為10～200rpm，優(yōu)選為50～150rpm，更優(yōu)選為100～145rpm。所述攪拌的時間為20～40min，優(yōu)選為25～35min，更優(yōu)選為30min。

在本發(fā)明中，滴加苯甲酰氯得到的溶液體系降溫至23～27℃養(yǎng)晶，優(yōu)選降至24～26℃，更優(yōu)選降至25℃。所述養(yǎng)晶的時間為5～48h，優(yōu)選為8～40h，最優(yōu)選為12～35h。

本發(fā)明優(yōu)選在養(yǎng)晶后，將得到的養(yǎng)晶產物過濾、洗滌和干燥，得到具有Z1晶型的鹽酸普拉格雷。在本發(fā)明中，所述養(yǎng)晶產物過濾后得到濾餅；將所述濾餅進行洗滌，所述洗滌用的洗滌劑優(yōu)選為丙酮；所述洗滌用的洗滌劑的量優(yōu)選為濾渣的5～10倍；所述洗滌的次數(shù)優(yōu)選為1～2次。

本發(fā)明對所述干燥的方式沒有特殊的限定，采用本領域技術人員熟知的干燥的技術方案即可，在本發(fā)明中，所述干燥優(yōu)選為真空干燥；所述真空干燥的真空度優(yōu)選為0.085～0.095MPa；所述真空干燥的溫度優(yōu)選為40～45℃；在本發(fā)明中，將所述洗滌后的濾餅干燥至恒重。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括上述方案所述的具有晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物和藥學上可接受的輔料。本發(fā)明對所述輔料的種類和用量沒有特殊的限制，本領域技術人員可根據(jù)需要的劑型選擇合適的輔料；在本發(fā)明中，所述藥物組合物的劑型包括片劑、膠囊劑、混懸劑、顆粒劑、包衣劑、薄膜衣片或軟膠囊劑。

在本發(fā)明中，當所述藥物組合物的劑型制成片劑時，所述片劑的輔料包括甘露醇、羥丙甲基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。本發(fā)明對上述輔料的來源沒有特殊限定，采用本領域技術人員常規(guī)選用即可。

在本發(fā)明中，當所述藥物組合物制成膠囊時，所述膠囊的輔料包括羥丙甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基淀粉那和硬脂酸鎂。本發(fā)明對上述輔料的來源沒有特殊限定，采用本領域技術人員常規(guī)選用即可。

在本發(fā)明中，當所述藥物組合物制成顆粒劑時，所述顆粒劑的輔料包括乳糖、羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。本發(fā)明對上述輔料的來源沒有特殊限定，采用本領域技術人員常規(guī)選用即可。

在本發(fā)明中，所述每單位制劑中含有具有晶型Z1鹽酸普拉格雷化合物的質量為5～20mg，優(yōu)選為8～18mg，更優(yōu)選為10～15mg。

下面結合實施例對本發(fā)明提供的一種鹽酸普拉格雷化合物及其制備方法和含有鹽酸普拉格雷的藥物組合物進行詳細的說明，但是不能把它們理解為對本發(fā)明保護范圍的限定。

實施例1

具有晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)向200ml三口瓶中加入丙酮100ml，再加入普拉格雷10.0g，使普拉格雷懸浮于丙酮中，升溫至35℃，攪拌至完全溶解，得到普拉格雷酮溶液；

2)在步驟1)的溫度下，向普拉格雷酮溶液中加入異丙醇3.5ml，然后向得到的溶液體系中滴加苯甲酰氯4.5ml；

3)滴加完畢后，保溫攪拌30分鐘；

4)降溫至25℃，養(yǎng)晶24小時；

5)將養(yǎng)晶得到的物料過濾，將過濾得到的濾渣采用5倍丙酮洗滌2次，將洗滌后的濾渣在真空度為0.085MPa下干燥得到具有晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物。

本發(fā)明稱量得到的鹽酸普拉格雷化合物，重量為8.95g，計算得到收率為81.4％；經HPLC檢測，純度為99.5％。

本發(fā)明將得到的鹽酸普拉格雷化合物進行X-射線衍射檢測，檢測的條件為：德國布魯克D8Advance，LynxEye陣列探測器，電壓40KV，電流40MA，步長0.02°，測試速度0.1sec/step，檢測結果如圖1所示，圖1中顯示該化合物的X-射線衍射數(shù)據(jù)如下：在反射角2θ為8.367°、13.796°、14.834°、22.363°和30.343°處有特征吸收峰，由圖1可以看出，本實施例制備得到的鹽酸普拉格雷化合物具有晶型Z1。

本發(fā)明將得到的鹽酸普拉格雷化合物進行TG-DSC檢測，檢測的條件為：美國TA公司差示掃描量熱儀Q2000，檢測范圍0-400℃，檢測結果見圖2，TG-DSC的數(shù)據(jù)顯示180℃有一強吸熱峰。本發(fā)明將得到的鹽酸普拉格雷化合物進行紅外檢測，紅外圖譜見圖3。

采用X-射線衍射檢測方法，鹽酸普拉格雷化合物具有以下特征的吸收峰，見表1：

表1鹽酸普拉格雷化合物的吸收峰

實施例2

具有晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)向200ml三口瓶中加入丁酮100ml，再加入普拉格雷10.0g，使普拉格雷懸浮于丁酮中，升溫至35℃，攪拌至完全溶解，得到普拉格雷酮溶液；

2)在步驟1)的溫度下，向普拉格雷酮溶液中加入乙醇3.5ml，然后向得到的溶液體系中滴加苯甲酰氯4.5ml；

3)滴加完畢后，保溫攪拌30分鐘。

4)降溫至24℃，養(yǎng)晶24小時；

5)將養(yǎng)晶得到的物料過濾，將過濾得到的濾渣采用10倍丁酮洗滌2次，將洗滌后的濾渣在真空度為0.090MPa下干燥得到具有晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物。

本發(fā)明稱量得到的鹽酸普拉格雷化合物，重量為6.25克，計算得到收率為56.8％，經HPLC檢測，純度為99.6％。

本發(fā)明將得到的鹽酸普拉格雷化合物進行X-射線衍射檢測，該化合物的X-射線衍射數(shù)據(jù)如下：在反射角2θ為8.367°、13.796°、14.834°、22.363°和30.343°處有特征吸收峰，由結果可以看出，本實施例制備得到的鹽酸普拉格雷化合物具有晶型Z1。

實施例3

具有晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)向200ml三口瓶中加入丁酮120ml，再加入普拉格雷10.0g，使普拉格雷懸浮于丁酮中，升溫至45℃，攪拌至完全溶解，得到普拉格雷酮溶液；

2)在步驟1)的溫度下，向普拉格雷酮溶液中加入乙醇4.5ml，然后向得到的溶液體系中滴加苯甲酰氯5.5ml；

3)滴加完畢后，保溫攪拌30分鐘；

4)降溫至27℃，養(yǎng)晶48小時；

5)將養(yǎng)晶得到的物料過濾，將過濾得到的濾渣采用8倍丁酮洗滌1次，將洗滌后的濾渣在真空度為0.095MPa下干燥得到具有晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物。

本發(fā)明稱量得到的鹽酸普拉格雷化合物，重量為9.25g，計算得到收率為84.1％；經HPLC檢測純度為99.6％。

本發(fā)明將得到的鹽酸普拉格雷化合物進行X-射線衍射檢測，該化合物的X-射線衍射數(shù)據(jù)如下：在反射角2θ為8.367°、13.796°、14.834°、22.363°和30.343°處有特征吸收峰，由結果可以看出，本實施例制備得到的鹽酸普拉格雷化合物具有晶型Z1。

實施例4

具有晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物的制備方法，包括以下步驟：

1)向200ml三口瓶中加入丙酮100ml，再加入普拉格雷10.0g，使普拉格雷懸浮于丙酮中，升溫至55℃，攪拌至完全溶解，得到普拉格雷酮溶液；

2)在步驟1)的溫度下，向普拉格雷酮溶液中加入異丙醇2.5ml，然后向得到的溶液體系中滴加苯甲酰氯3.7ml；

3)滴加完畢后，保溫攪拌30分鐘；

4)降溫至25℃，養(yǎng)晶5小時；

5)將養(yǎng)晶得到的物料過濾，將過濾得到的濾渣采用6倍丙酮洗滌2次，將洗滌后的濾渣在真空度為0.085MPa下干燥得到具有晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物。

本發(fā)明稱量得到的鹽酸普拉格雷化合物，重量為7.95g，計算得到收率為72.3％；經HPLC檢測，純度為99.5％。

本發(fā)明將得到的鹽酸普拉格雷化合物進行X-射線衍射檢測，該化合物的X-射線衍射數(shù)據(jù)如下：在反射角2θ為8.367°、13.796°、14.834°、22.363°和30.343°處有特征吸收峰，由結果可以看出，本實施例制備得到的鹽酸普拉格雷化合物具有晶型Z1。

實施例5

將75g甘露醇、10g羥丙甲基纖維素、75g微晶纖維素、12g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過80目篩，然后與實施例1得到的晶型Z1的普拉格雷化合物12g混合，干法制粒機制粒；向得到的顆粒中加入1g硬脂酸鎂，混合，壓制成1000片，得到具有Z1晶型的鹽酸普拉格雷片劑。

實施例6

將10g羥丙甲基纖維素、120g微晶纖維素分別過80目篩，然后與實施例2得到的晶型Z1的普拉格雷化合物6g混合均勻，干法制粒機制粒；向得到的顆粒中加入10g羧甲基淀粉鈉和1g硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝成1000粒膠囊，得到具有Z1晶型的鹽酸普拉格雷膠囊劑。

實施例7

顆粒劑的組分：晶型Z1的鹽酸普拉格雷化合物，乳糖，羥丙甲基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，硬脂酸鎂g。

將140g乳糖、10g羥丙甲基纖維素、12g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉分別過80目篩，然后與實施例3得到的晶型Z1的普拉格雷化合物12g混合均勻，干法制粒機制粒；向得到的顆粒中加入1g硬脂酸鎂，混合均勻，灌裝成1000袋顆粒，得到具有Z1晶型的鹽酸普拉格雷顆粒劑。

由以上實施例可知，本發(fā)明將得到的鹽酸普拉格雷化合物進行X-射線衍射檢測，該化合物在反射角2θ為8.367°、13.796°、14.834°、22.363°和30.343°處有特征吸收峰，具有晶型Z1結構，并且具有晶型Z1的普拉格雷化合物能夠治療動脈粥樣硬化和急性冠狀動脈綜合癥。

以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。