本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種人工合成姜黃素及其衍生物的方法。
背景技術(shù)：
姜黃素是姜黃的主要成分，姜黃是姜科植物的根莖，在中藥中屬于活血藥，始載于《新修本草》，具性氣滯、散風(fēng)活血而止痛之功效，常用于利膽、消炎、抗菌等治療。姜黃素也是咖喱、芥末中的主要黃色色素，屬于天然酚類抗氧化劑，是常用的調(diào)料及食用色素，并且有著眾多的生理和藥理活性：抗癌、抗氧化、抗炎、抗風(fēng)濕、抗高血壓、抗膽固醇、抗凝血劑、鎮(zhèn)痛等。姜黃素藥理作用廣泛，主要特性為抗癌、抗氧化和抗炎。美國VITY維他命雜志報道：“姜黃素的主要藥理作用有抗氧化、抗炎、抗凝、降脂、抗動脈粥樣硬化、抗衰老消除自由基及抑制腫瘤生長等。”
通常主要是采用乙酰丙酮硼酸絡(luò)合物與香蘭素或苯甲醛衍生物反應(yīng)得到姜黃素或其衍生物，其反應(yīng)程度不完全，中控判斷條件苛刻，產(chǎn)物與反應(yīng)物及溶劑的分離存在困難，產(chǎn)品后處理步驟繁瑣且三廢多，不符合綠色化學(xué)的趨勢和現(xiàn)代化工要求。避免硼元素的使用則可以大大降低三廢的產(chǎn)生，減少對環(huán)境的污染，且容易分離，工藝相對簡單，同時可以降低反應(yīng)成本，目標(biāo)產(chǎn)物的收率也高。所以，由乙酰丙酮鈣為原料合成姜黃素及其衍生物符合綠色經(jīng)濟和綠色化學(xué)的要求。
目前合成姜黃素及其衍生物時乙酰丙酮基的供源主要是乙酰丙酮的硼絡(luò)合物，使用該乙酰丙酮源參與反應(yīng)時，姜黃素及其衍生物的收率可以達(dá)到60％。但是這種合成姜黃素及其衍生物的方法有中間體的活性位點選擇性不穩(wěn)定；反應(yīng)過程受到溫度、水含量以及反應(yīng)時間等各因素制約；后處理過程中不容易實現(xiàn)連續(xù)化生產(chǎn)且生產(chǎn)效率低等缺點。因此，該方法工業(yè)化生產(chǎn)困難重重，始終停留在十克級合成的實驗室研究階段。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種人工合成姜黃素及其衍生物的方法。該方法選用乙酰丙酮鈣作為乙酰丙酮供源，其中乙酰丙酮含量為80﹪，具有較高的反應(yīng)活性和選擇性。乙酰丙酮源轉(zhuǎn)化率高，姜黃素及其衍生物選擇性高，即經(jīng)濟高效的由乙酰丙酮鈣為原料合成姜黃素及其衍生物的方法，進(jìn)而解決合成姜黃素及其衍生物工業(yè)化生產(chǎn)的問題，即通過加入乙酰丙酮鹽：乙酰丙酮鈣，使得乙酰丙酮基高選擇性的、比較穩(wěn)定地與香蘭素或苯甲醛衍生物反應(yīng)，生成姜黃素或者其衍生物。該方法后處理方法簡單，三廢少。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：
以乙酰丙酮鈣為乙酰丙酮供源，經(jīng)與相應(yīng)的苯甲醛衍生物進(jìn)行克萊森-施密特酯縮合反應(yīng)并在脫水劑硼酸三正丁酯催化下脫水后得到產(chǎn)物中間體(Ⅰ)姜黃素(衍生物)鈣鹽；然后中間體(Ⅰ)經(jīng)一鍋法水解得粗品，粗品提純后得到最終產(chǎn)物姜黃素(衍生物)。
本發(fā)明具體反應(yīng)方程式如下：
本發(fā)明的具體方法包括以下步驟：
(1)在反應(yīng)器中按照摩爾比1:4～10加入乙酰丙酮鈣和香蘭素(苯甲醛衍生物)，并加入一定質(zhì)量的二甲基甲酰胺(作用為溶劑，以100倍乙酰丙酮鈣物質(zhì)的量為最佳)；
(2)將正丁胺(作為催化劑，以1倍乙酰丙酮鈣物質(zhì)的量為最佳)和硼酸三正丁酯(作為除水劑，以9.6倍乙酰丙酮鈣物質(zhì)的量為最佳)加熱至40～65℃后滴加進(jìn)上述反應(yīng)器；在反應(yīng)器中，溫度為50～90℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，干燥環(huán)境下反應(yīng)。反應(yīng)溫度優(yōu)選為60～90℃。
(3)將步驟(2)反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入步驟(1)二甲基甲酰胺3.75～7.5倍摩爾量的水，用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1～5，常溫下進(jìn)行水解，離心分離出姜黃素或其衍生物。
(4)將步驟(3)中分離出的姜黃素或其衍生物烘干，并進(jìn)行產(chǎn)品包裝。
上述步驟(3)中所述反應(yīng)后的母液的主要成分為二甲基甲酰胺、水、氯化鈣和少量香蘭素(苯甲醛衍生物)。該母液回收后可以套用。
上述步驟(2)中所述的干燥環(huán)境，較佳的是水含量小于等于1000ppm。
上述步驟(3)中所述離心分離，離心機應(yīng)使用內(nèi)襯聚四氟乙烯渦輪離心機。本發(fā)明以乙酰丙酮鈣為原料合成姜黃素及其衍生物的方法，在反應(yīng)器中采用乙酰丙酮鈣和香蘭素(苯甲醛衍生物)進(jìn)行反應(yīng)，與乙酰丙酮硼酸絡(luò)合物法相比，使用乙酰丙酮鈣可以使得反應(yīng)過程中乙酰丙酮基活性位點更為精確、活化，從而減少副產(chǎn)物的生成，提高姜黃素及其衍生物的產(chǎn)率。
本發(fā)明具有的有益效果是：
1.乙酰丙酮鈣性質(zhì)較乙酰丙酮穩(wěn)定，不存在緩慢分解的問題，可以精準(zhǔn)的控制反應(yīng)中乙酰丙酮源的量，從而減少副反應(yīng)的發(fā)生；與此同時，乙酰丙酮鈣的選擇性遠(yuǎn)高于原位法制備的乙酰丙酮-氧化硼絡(luò)合物，使得克萊森-施密特反應(yīng)的活性位點得到精準(zhǔn)的定位：液相結(jié)果表明，現(xiàn)有制備方法制備姜黃素及其衍生物時，乙酰丙酮α-位取代產(chǎn)物在15％左右，而本發(fā)明中的方法，使得這一產(chǎn)物降低到1％以下。宏觀上具體體現(xiàn)在姜黃素及其衍生物的產(chǎn)率上：現(xiàn)有的制備方法，姜黃素收率在60％左右，本發(fā)明中的制備方法，收率可達(dá)到80-90％。由此可見，本發(fā)明方法減少了原料的浪費與副產(chǎn)物的生成；
2.本發(fā)明所用的乙酰丙酮鈣作為乙酰丙酮源產(chǎn)生的姜黃素或其衍生物中間體，水解條件更為溫和。現(xiàn)有的姜黃素制備方法中，水解需要在80℃左右進(jìn)行；本發(fā)明中涉及的水解方法，只需要在常溫下就可以水解完全，且產(chǎn)物中包夾的不溶物質(zhì)幾乎為零，得到的產(chǎn)品更為純凈；
3.相比于以往工藝，本發(fā)明具有工藝簡單，條件溫和，符合綠色化學(xué)概念，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此：
實施例1
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、125Kg香蘭素、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至55℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為60℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入1500Kg水，調(diào)節(jié)pH＝5，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到姜黃素粗產(chǎn)物，干燥后得姜黃素精品136.7Kg，收率90％，其純度99％。產(chǎn)品進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
實施例2
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、166Kg異香蘭素、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至88℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為60℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入3000Kg水，調(diào)節(jié)pH＝5，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到異香蘭素-姜黃素粗產(chǎn)物，干燥后得異香蘭素-姜黃素精品135.1Kg，收率89％，純度98.5％，產(chǎn)品進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
實施例3
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、168Kg對羥基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至68℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為60℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入3500Kg水，調(diào)節(jié)pH＝5，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到雙去甲氧基姜黃素粗產(chǎn)物，干燥后得雙去甲氧基姜黃素精品114.4Kg，收率90％，純度98.9％，產(chǎn)品進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
實施例4
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、280Kg對甲氧基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至70℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為65℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入2000Kg水，調(diào)節(jié)pH＝3，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到雙去甲氧基姜黃素二甲醚粗產(chǎn)物，干燥后得雙去甲氧基姜黃素二甲醚精品110.9Kg，收率80％，純度99％，產(chǎn)品進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
實施例5
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、200Kg對芐氧基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至75℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為70℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入5000Kg水，調(diào)節(jié)pH＝1，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到雙去甲氧基姜黃素二芐醚粗產(chǎn)物，干燥后得雙去甲氧基姜黃素二芐醚精品147.8Kg，收率90％，純度99％，產(chǎn)品進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
實施例6
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、190Kg3,5-二羥基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至85℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為66℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入3500Kg水，調(diào)節(jié)pH＝2，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到3,5-二羥基苯甲醛-姜黃素粗產(chǎn)物，干燥后得3,5-二羥基苯甲醛-姜黃素精品120.6Kg，收率86％，純度95％，產(chǎn)品進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
實施例7
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、170Kg水楊醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至80℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為69℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入2500Kg水，調(diào)節(jié)pH＝3，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到水楊醛-姜黃素粗產(chǎn)物，干燥后得水楊醛-姜黃素精品104.2Kg，收率82％，純度96％，產(chǎn)品進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
實施例8
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、160Kg苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至90℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為61℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入2000Kg水，調(diào)節(jié)pH＝5，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到去羥基去甲氧基姜黃素粗產(chǎn)物，干燥后得去羥基去甲氧基姜黃素精品102.5Kg，收率90％，純度99％，產(chǎn)品進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
實施例9
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、170Kg間羥基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至66℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為69℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入3000Kg水，調(diào)節(jié)pH＝1，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到雙去甲氧基異姜黃素粗產(chǎn)物，干燥后得雙去甲氧基異姜黃素精品109.3Kg，收率86％，純度98％，產(chǎn)品進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
實施例10
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、190Kg2,4-二羥基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至60℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為60℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入2500Kg水，調(diào)節(jié)pH＝3，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到2,4-二羥基苯甲醛-姜黃素粗產(chǎn)物，干燥后得2,4-二羥基苯甲醛-姜黃素精品124.9Kg，收率89％，純度98％，產(chǎn)品進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
實施例11
首先真空60℃干燥乙酰丙酮鈣；以費休試劑法測定水分，合格后得到乙酰丙酮基供源-乙酰丙酮鈣。
將49.1Kg的乙酰丙酮鈣、160Kg3,4，5-三羥基苯甲醛、1500Kg二甲基甲酰胺、460Kg硼酸三正丁酯裝入反應(yīng)器中，升溫至50℃，攪拌溶解。將15Kg正丁胺經(jīng)加熱器加熱至40℃，30分鐘內(nèi)滴加進(jìn)入反應(yīng)器，在反應(yīng)溫度為50℃，攪拌轉(zhuǎn)速為20r/min，常壓下反應(yīng)。反應(yīng)后的反應(yīng)液壓入水解釜，加入2700Kg水，調(diào)節(jié)pH＝4，常溫攪拌水解12h，放料離心；離心后得到3,4,5-三羥基苯甲醛-姜黃素粗產(chǎn)物，干燥后得3,4,5-三羥基苯甲醛-姜黃素精品138.1Kg，收率90％，純度98％，并進(jìn)行最后的產(chǎn)品包裝；母液回收套用。
在反應(yīng)過程中，對反應(yīng)器反應(yīng)液進(jìn)行分析，分析結(jié)果請見表1。
表1反應(yīng)器尾氣分析結(jié)果*
*數(shù)據(jù)采集于反應(yīng)進(jìn)行16h時。
由表中數(shù)據(jù)可見，使用這種以乙酰丙酮鈣為原料合成姜黃素及其衍生物的發(fā)明方法，當(dāng)乙酰丙酮鈣與相對應(yīng)的苯甲醛衍生物反應(yīng)進(jìn)行16h時，乙酰丙酮鈣的轉(zhuǎn)化率和姜黃素或其衍生物的選擇性仍比較高，通過該發(fā)明方法也使得后處理的三廢減少，原料利用率和原子經(jīng)濟性更高。
如果反應(yīng)溫度低于60℃，乙酰丙酮鈣的轉(zhuǎn)化率很低；高于90℃，反應(yīng)物活性和姜黃素的選擇性很低。
上述實施例并非是對于本發(fā)明的限制，本發(fā)明并非僅限于上述實施例，只要符合本發(fā)明要求，均屬于本發(fā)明的保護范圍。