本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚的制備方法及其應(yīng)用。

技術(shù)背景

藥品在臨床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，還與藥品中存在的雜質(zhì)息息相關(guān)，所以雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究、質(zhì)量控制和安全性研究的重點(diǎn)，涉及定性研究及定量研究，貫穿于藥學(xué)研究的全過程。

雜質(zhì)的來源包括工藝雜質(zhì)(合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等)、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)等。雜質(zhì)對(duì)照品是藥物雜質(zhì)研究的重要關(guān)鍵，但大多數(shù)藥物的雜質(zhì)并沒有對(duì)照品提供，即雜質(zhì)對(duì)照品的獲得已經(jīng)成為大多數(shù)藥物雜質(zhì)研究的瓶頸。

頭孢地尼是日本藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的一種抗生素，本品對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌均有抗菌活性，并對(duì)大部分β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，所以許多耐青霉素和頭孢菌素的微生物對(duì)本品敏感。但是，與大多數(shù)頭孢類抗生素一樣，頭孢地尼在酸、堿、高溫光照等條件下，會(huì)產(chǎn)生一系列降解雜質(zhì)。

美國藥典usp39版中收載的頭孢地尼雜質(zhì)(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺，可通過高溫、酸堿破壞頭孢地尼觀察到(HPLC法)，但是破壞后的產(chǎn)物較多，難以通過簡(jiǎn)單方法純化獲得純品。

1995年，日本的Yoshihiko Okamoto課題組報(bào)道了在pH6.0，溫度37℃條件下破壞頭孢地尼制備(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺的方法，但是此方法操作非常麻煩，需要經(jīng)過多次凍干和制備液相純化，且收率非常低，1g頭孢地尼原料僅能得6mg的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺，同時(shí)由于(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺自身的結(jié)構(gòu)特性，難以采用常規(guī)手段長(zhǎng)時(shí)間保存。

故我們提供了一種操作簡(jiǎn)單，條件溫和的一種噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的制備方法，得到的噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚質(zhì)量穩(wěn)定，易于長(zhǎng)期儲(chǔ)存，并且可以很容易通過酸性水解方式得到(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2,2-二羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺，應(yīng)用于頭孢地尼原料以及制劑的質(zhì)量控制研究。

噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚

(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-N-(2，2-羥基乙基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)單、條件溫和，可達(dá)克級(jí)規(guī)模制備頭孢地尼雜質(zhì)衍生物的一種噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的方法。

本發(fā)明所述的噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的制備步驟如下：

控制溫度為-5℃～20℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇1.5g～2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯7.9g～15.7g，40ml～100ml四氫呋喃，5ml～40ml水，攪拌30min，滴加堿1.6g～6.08g，反應(yīng)3h～12h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全，減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入20ml～60ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min，分相萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h，即得噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚。

以上本發(fā)明最佳方案為：

控制溫度為10℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯10.5g，100ml四氫呋喃，20ml水，攪拌30min，滴加堿1.6g～6.08g，反應(yīng)7h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全，減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入30ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min，分相萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后用于45℃真空干燥6h，即得噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚。

本發(fā)明所述步驟中，氨基乙醛縮二甲醇與(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯、堿的摩爾比為1：1.0～2.0：1.1～3.0。

以上本發(fā)明所述四氫呋喃與水的比例為20：1～1：1。

本發(fā)明所述步驟中，堿為三乙胺、二乙胺、二異丙胺。

本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：提供了一種操作簡(jiǎn)單，條件溫和，成本低廉的頭孢地尼雜質(zhì)衍生物噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚的制備方法，所得噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚純度高，可作為雜質(zhì)對(duì)照品應(yīng)用于頭孢地尼原料藥及制劑的質(zhì)量控制研究。與外購對(duì)照品相比，具有非常大的成本優(yōu)勢(shì)。

附圖說明

附圖1：噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的MS圖；

附圖2：噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的¹HNMR譜；

附圖3：噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚的¹³CNMR譜。

具體實(shí)施方式

本發(fā)明制備的頭孢地尼雜質(zhì)衍生物噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚，經(jīng)質(zhì)譜(MS)、核磁(NMR)檢測(cè)，確證其結(jié)構(gòu)為本發(fā)明頭孢地尼雜質(zhì)衍生物噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚。MS、NMR的譜圖詳見附圖1-附圖3。

實(shí)施例1噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚的制備

控制溫度為-5～0℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯7.9g，70ml四氫呋喃，5ml水，攪拌30min后，滴加2.2g三乙胺，反應(yīng)5h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全。減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入60ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為99.1％。

實(shí)施例2噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚的制備

控制溫度為-5～0℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯15.7g，100ml四氫呋喃，5ml水，攪拌30min后，滴加1.6g二乙胺，反應(yīng)7h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全。減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入60ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為98.7％。

實(shí)施例3噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的制備

控制溫度為15～20℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯9.2g，70ml四氫呋喃，10ml水，攪拌30min后，滴加6.0g三乙胺，反應(yīng)3h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全。減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入30ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為97.7％。

實(shí)施例4噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的制備

控制溫度為-5～0℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯9.0g，40ml四氫呋喃，40ml水，攪拌30min后，滴加2.2g二異丙胺，反應(yīng)12h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全。減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入30ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為98.6％。

實(shí)施例5噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的制備

控制溫度為0～5℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯9.0g，70ml四氫呋喃，10ml水，攪拌30min后，滴加3.0g三乙胺，反應(yīng)3.5h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全。減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入30ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為96.8％。

實(shí)施例6噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的制備

控制溫度為5～15℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯9.0g，70ml四氫呋喃，10ml水，攪拌30min后，滴加6.0g二異丙胺，反應(yīng)4h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全。減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入30ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為98.0％。

實(shí)施例7噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的制備

控制溫度為5～10℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯9.0g，70ml四氫呋喃，20ml水，攪拌30min后，滴加4.4g二乙胺，反應(yīng)5h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全。減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入30ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為96.4％。

實(shí)施例8噻唑乙?；拾彼犭恳胰┛s二甲醚的制備

控制溫度為5～10℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇2.1g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯10.5g，80ml四氫呋喃，10ml水，攪拌30min后，滴加3.0g三乙胺，反應(yīng)3h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全。減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入30ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為96.1％。

實(shí)施例9噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚的制備

控制溫度為10～15℃，向反應(yīng)瓶中加入氨基乙醛縮二甲醇1.5g，(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧亞氨基乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯11.0g，90ml四氫呋喃，40ml水，攪拌30min后，滴加4.0g三乙胺，反應(yīng)5h后，經(jīng)TLC檢測(cè)氨基乙醛縮二甲醇反應(yīng)完全。減壓除去大部分四氫呋喃，然后加入20ml水，60ml二氯甲烷，攪拌10min后，分液萃取，水相用二氯甲烷洗滌三次后，水解，調(diào)酸沉淀，過濾，水洗濾餅，然后于45℃真空干燥6h即得噻唑乙酰基甘氨酸肟乙醛縮二甲醚。

經(jīng)HPLC檢測(cè)純度為96.4％。