本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，特別涉及一種4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物及制備和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
苯并呋喃并嘧啶類衍生物是一類具有良好生物活性的稠雜環(huán)化合物，例如：n-(3-溴苯基)-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(結(jié)構(gòu)式a)具有表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶的抑制活性(j.med.chem.1999,42,5464-5474)；4-烷氨基-8-甲磺?；讲⑦秽3,2-d]嘧啶-2-胺(結(jié)構(gòu)式b)是一種組胺h4受體調(diào)節(jié)劑，具有抗組胺h4介導(dǎo)的多種免疫及炎癥反應(yīng)等活性(ep2020412a1,[p]2009-02-04)；苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-酮的衍生物(結(jié)構(gòu)式c)能夠抑制hiv-1逆轉(zhuǎn)錄酶的表達(dá)，具有較好的抗hiv-1病毒的活性(bioorg.med.chem.lett.2013,23,2775-2780)。此外，含有苯并呋喃并嘧啶結(jié)構(gòu)母核的化合物還具有消炎、殺菌、抗血小板凝結(jié)、降血糖等活性。因?yàn)槠渑c喹唑啉類化合物結(jié)構(gòu)相似，且對(duì)人體小分子蛋白激酶具有一定的抑制作用，具有潛在的抗癌活性，所以苯并呋喃并嘧啶類化合物現(xiàn)已成為抗腫瘤靶向藥物的研究熱點(diǎn)之一。由于多取代的苯并呋喃類并嘧啶類化合物具有潛在的應(yīng)用前景，因此合成各種官能團(tuán)化的苯并呋喃并嘧啶類衍生物是具有價(jià)值的課題。
目前，已報(bào)道的苯并呋喃并嘧啶類化合物的合成方法主要有以下幾種：(1)電化學(xué)氧化3,4-二羥基苯甲酸與1,3-二甲基巴比妥酸發(fā)生偶聯(lián)脫羧反應(yīng)(j.org.chem.,2002,67,5036-5039)，但這類方法需要特殊的電極材料、反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、底物適用性窄；(2)鄰甲氧基芳基硼酸化合物與氨基嘧啶類化合物的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)(wo2007/090852a1,[p]2007-08-16)，但該方法需要價(jià)格昂貴的pd金屬配合物催化，反應(yīng)條件苛刻，生產(chǎn)成本高；(3)堿催化鄰氰基苯酚與α-溴代羰基化合物發(fā)生偶聯(lián)環(huán)合串聯(lián)反應(yīng)(bioorg.med.chem.lett.,2013,23,2775-2780)，但該方法的反應(yīng)試劑毒性大，環(huán)境污染嚴(yán)重，且合成路線較長(zhǎng)。目前，相對(duì)于苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶類化合物，有關(guān)苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物的合成方法未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，也未見(jiàn)利用可再生資源為起始原料、采用非金屬催化制備4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物的相關(guān)報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點(diǎn)，提供一種環(huán)境友好、成本低、操作方便的4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的在于提供一種上述4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物作為制備抗激酶、抗腫瘤或抗血管藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
一種4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物，具有以下結(jié)構(gòu)通式：
其中，取代基r為芳基或烷基；芳基包括但不限于：?jiǎn)位蚨嗳〈谋江h(huán)、萘環(huán)及芳香雜環(huán)；烷基包括但不限于直鏈烷基、支鏈烷基及取代烷基。
上述4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物的制備方法，包括下述步驟：
(1)將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯與原甲酸酯溶解于溶劑a中，在酸催化及加熱條件下反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，濃縮得中間體；上述原甲酸酯為原甲酸三乙酯或原甲酸三甲酯；
(2)將所述中間體與胺類化合物在溶劑b中進(jìn)行回流反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)分離提純處理，得到4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物。
所述2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯是以可再生生物質(zhì)資源莽草酸為原料制備得到(具體制備方法參見(jiàn)：高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2015,36(2),267-273)。
所述的溶劑a和溶劑b為：c2h5oh、ch3cn、chcl3、ch2cl2、甲苯、冰乙酸(acoh))、四氫呋喃(thf)、二甲基亞砜(dmso)、二甲基甲酰胺(dmf)或1,4-二氧六環(huán)；優(yōu)選溶劑a為甲苯，溶劑b為冰乙酸。
步驟(1)中，所述的酸催化劑為hcl、h2so4、acoh或h3po4；優(yōu)選acoh。
步驟(1)中所述的反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60～140℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)；優(yōu)選反應(yīng)溫度為110℃，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)。
步驟(2)中所述的反應(yīng)，反應(yīng)溫度為60～140℃，反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)；優(yōu)選反應(yīng)溫度120℃，有選反應(yīng)時(shí)間為6小時(shí)。
所述2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯與原甲酸酯的摩爾比為1:(1.0～6.0)；優(yōu)選摩爾比為1:3；2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯與胺類化合物的摩爾比為1:(1.0～3.0)，優(yōu)選摩爾比為1:1.5。
步驟(2)中，所述的分離提純處理是在反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加入水中，依次經(jīng)過(guò)濾、干燥和重結(jié)晶處理。
本發(fā)明化合物的制備過(guò)程為：在酸催化條件下，2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯與原甲酸酯在溶劑中反應(yīng)得到中間體，此中間體與胺類化合物在有機(jī)溶劑中發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，從而得到4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物，合成路線如下：
所述4-取代氨基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)酪氨酸激酶有顯著的抑制作用，可以用于制備抗激酶、抗腫瘤或抗血管藥物。
所述4-取代氨基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物可以經(jīng)口或不經(jīng)口給藥。經(jīng)口服給藥時(shí)，采用常規(guī)的制劑技術(shù)，將該化合物與常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體混合制成常規(guī)的固體制劑，包括顆粒劑、膠囊或片劑等；非經(jīng)口服給藥時(shí)，采用常規(guī)的制劑技術(shù)將其制成注射液、輸液劑或栓劑等。
一種藥物組合物，含有治療有效量的上述4-取代氨基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物為活性成分，以及含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
所述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，包括賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、抗氧化劑、包衣劑、著色劑、芳香劑或表面活性劑。
所述的4-取代氨基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物和所述的藥物組合物用于制備抗激酶、抗腫瘤或抗血管藥物。
所述的4-取代氨基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物的施用量是根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、所治療的疾病和嚴(yán)重程度等變化來(lái)采取不同的用量。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)和效果：
(1)4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物是一類新型的、尚未見(jiàn)報(bào)道的苯并呋喃并嘧啶類化合物，具有顯著的egfr酪氨酸激酶抑制活性以及重要的研究?jī)r(jià)值和良好的應(yīng)用前景；
(2)本發(fā)明的制備方法提供了一種全新的、非金屬催化的制備4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物的方法；
(3)本發(fā)明化合物制備所用的關(guān)鍵原料2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯是由可再生天然資源莽草酸為原料制備得到，因此可實(shí)現(xiàn)4-芳胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物的可持續(xù)開發(fā)；
(4)本發(fā)明的制備方法反應(yīng)條件溫和、操作簡(jiǎn)單、反應(yīng)時(shí)間短、收率高、成本低，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；苽?。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
實(shí)施例1：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.17ml,1.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于60℃條件下回流反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.193g，收率58.0％。
1hnmr(400mhz,dmso‐d6)δ:9.70(s,1h),8.82(s,1h),8.51(s,1h),8.12(dd,j1＝8.40hz,j2＝1.60hz,1h),7.85(d,j＝8.40hz,1h),7.47(d,j＝8.00hz,2h),7.23(d,j＝8.40hz,2h),3.91(s,3h),2.34(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso‐d6)δ:169.1,166.1,156.3,156.2,154.2,135.9,134.0,129.0,128.3,125.7,124.4,124.3,120.8,111.5,97.0.52.2,20.6；hrms(esi‐tof)m/zcalcdforc19h15n3nao3[m+na]+356.1006,found356.1007.
實(shí)施例2：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于60℃條件下回流反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.216g，收率65.0％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例3：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.247g，收率74.1％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例4：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.291g，收率87.3％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例5：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于140℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.286g，收率86.0％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例6：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(1.0ml,6.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.285g，收率85.7％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例7：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三甲酯(0.33ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.283g，收率84.9％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例8：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.32g,3.0mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.276g，收率83.0％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例9：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.11g,1.0mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.254g，收率76.3％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例10：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于60℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.220g，收率66.0％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例11：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于140℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.286g，收率85.8％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例12：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)1h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.175g，收率52.6％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例13：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.50ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)10h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.275g，收率82.7％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例14：4-(對(duì)甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三甲酯(0.33ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲苯胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色固體0.259g，收率77.7％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例1。
實(shí)施例15：4-(對(duì)甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚(或乙酸乙酯和正己烷)重結(jié)晶，得白色晶體0.308g，收率88.3％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.67(s,1h),8.76(s,1h),8.48(s,1h),8.12(dd,j1＝8.80hz,j2＝1.20hz,1h),7.85(d,j＝8.80hz,1h),7.46(d,j＝8.80hz,2h),7.00(d,j＝8.80hz,2h),3.91(s,3h),3.80(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:169.0,166.0,156.7,156.5,156.1,154.1,131.1,128.1,126.2,125.6,124.3,120.8,113.7,111.5,96.6,55.2,52.1；hrms(esi-tof)m/zcalcdforc19h15n3nao4[m+na]+372.0955,found372.0956。
實(shí)施例16：4-(對(duì)甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三甲酯(0.33ml,3.0mmol)，8mln,n-二甲基甲酰胺(dmf)及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色晶體0.256g，收率73.4％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例15。
實(shí)施例17：4-(對(duì)甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml1,4-環(huán)氧六烷及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色晶體0.269g，收率77.1％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例15。
實(shí)施例18：4-(對(duì)甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的鹽酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色晶體0.201g，收率57.6％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例15。
實(shí)施例19：4-(對(duì)甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的鹽酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色晶體0.200g，收率57.4％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例15。
實(shí)施例20：4-(對(duì)甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的硫酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)甲氧基苯胺(0.18g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得白色晶體0.208g，收率59.6％。
結(jié)構(gòu)分析數(shù)據(jù)同實(shí)施例15。
實(shí)施例21：4-(對(duì)硝基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)硝基苯胺(0.21g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得黃色晶體0.313g，收率86.0％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:10.22(s,1h),9.03(d,j＝1.20hz,1h),8.73(s,1h),8.30(d,j＝9.20hz,2h),8.19(dd,j1＝8.80hz,j2＝1.60hz,1h),8.03(d,j＝9.20hz,2h),7.92(d,j＝8.40hz,1h),3.93(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:169.2,165.9,155.9,154.9,154.6,145.5,142.3,129.0,125.7,124.9,124.4,121.6,120.1,111.9,99.3,52.3；hrms(esi-tof)m/zcalcdforc18h12n4nao5[m+na]+387.0700,found387.0699。
實(shí)施例22：4-(對(duì)氯苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)氯苯胺(0.19g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.231g，收率65.5％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.81(s,1h),8.97(s,1h),8.57(s,1h),8.16(dd,j1＝8.80hz,j2＝1.60hz,1h),7.89(d,j＝8.80hz,1h),7.68(d,j＝8.80hz,2h),7.47(t,j＝6.80hz,2h),3.93(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:169.1,166.1,156.1,155.8,154.4,137.6,128.5,128.4,128.3,125.8,125.4,124.5,120.6,111.7,97.6,52.3；hrms(esi-tof)m/zcalcdforc18h12cln3nao3[m+na]+376.0459,found376.0457。
實(shí)施例23：4-(間氯苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入間氯苯胺(0.19g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.250g，收率70.8％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.26(s,1h),8.20(d,j＝8.7hz,1h),7.80(s,1h),7.67(d,j＝8.6hz,1h),7.52(d,j＝8.1hz,1h),7.36(s,1h),7.33(d,j＝8.1hz,1h),7.19(d,j＝8.0hz,1h),3.96(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.6,166.5,156.5,155.9,155.2,139.0,134.9,130.1,129.1,126.4,125.1,123.0,122.3,120.5,120.2,112.0,98.3,52.5.
實(shí)施例24：4-(鄰氯苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入鄰氯苯胺(0.19g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.20g，收率67.9％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.86(s,1h),8.88(s,1h),8.47(s,1h),8.15(dd,j＝8.7,1.7hz,1h),7.89(d,j＝8.7hz,1h),7.62(ddd,j＝16.5,7.8,1.6hz,2h),7.43(dtd,j＝22.9,7.5,1.6hz,2h),3.92(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.6,166.5,157.1,156.8,154.8,136.2,131.9,130.3,129.0,128.7,128.3,126.4,124.6,121.2,112.3,97.4,52.7.
實(shí)施例25：4-(2′,5′-二氯苯胺)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入2,5-二氯苯胺(0.24g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.308g，收率79.5％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ9.89(s,1h),8.93(s,1h),8.52(s,1h),8.17(dd,j＝8.7,1.6hz,1h),7.90(d,j＝8.7hz,1h),7.76(d,j＝2.5hz,1h),7.67(d,j＝8.6hz,1h),7.48(dd,j＝8.6,2.5hz,1h),3.93(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.6,166.4,156.7,156.7,154.9,137.6,132.2,131.5,130.4,129.4,129.1,128.2,126.4,124.5,121.0,112.3,97.8,52.8
實(shí)施例26：4-(對(duì)溴苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)溴苯胺(0.26g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色晶體0.319g，收率80.1％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.76(s,1h),8.95(s,1h),8.56(s,1h),8.13(dd,j1＝8.80hz,j2＝1.60hz,1h),7.86(d,j＝8.4hz,1h),7.61(m,4h),3.93(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:169.1,166.0,156.0,155.6,154.3,138.0,131.3,128.5,125.7,125.6,124.5,120.5,116.3,111.7,97.7,52.3；hrms(esi-tof)m/zcalcdforc18h12brn3nao3[m+na]+419.9954,found419.9951。
實(shí)施例27：4-(對(duì)碘苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入對(duì)碘苯胺(0.33g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得淺灰色固體0.376g，收率84.4％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:9.69(s,1h),8.90(s,1h),8.53(s,1h),8.09(dd,j1＝8.80hz,j2＝1.60hz,1h),7.81(d,j＝8.40hz,1h),7.73(d,j＝8.80hz,2h),7.48(d,j＝8.80hz,2h),3.91(s,3h)；13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ:169.0,166.0,156.0,155.5,154.3,138.5,137.1,128.5,125.7,125.6,124.4,120.5,111.6,97.7,88.3,52.3；hrms(esi-tof)m/zcalcdforc18h12in3nao3[m+na]+467.9816,found467.9816。
實(shí)施例28：4-苯胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入苯胺(0.14g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.20g，收率75.3％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.21(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),8.04(s,1h),7.68(d,j＝8.7hz,1h),7.62(d,j＝7.5hz,2h),7.46(t,j＝7.9hz,2h),7.29(d,j＝7.4hz,2h),3.96(s,3h).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ169.7,166.5,156.6,156.4,155.2,137.6,129.3,128.9,126.2,125.5,123.2,122.9,120.7,111.9,98.0,52.4.
實(shí)施例29：4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入3-氯-4-氟苯胺(0.22g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.303g，收率81.6％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.81(s,1h),8.99(s,1h),8.63(s,1h),8.20(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),7.95(dd,j＝6.8,2.6hz,1h),7.92(d,j＝8.6hz,1h),7.71(ddd,j＝8.9,4.3,2.7hz,1h),7.52(t,j＝9.1hz,1h),3.98(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.5,166.5,156.5,156.0,154.8,154.5(d,j＝243.9hz),136.3(d,j＝3.0hz),129.0,126.2,125.9,124.7(d,j＝7.6hz),120.9,119.3(d,j＝18.5hz),117.0(d,j＝21.8hz),112.1,98.0,52.7.
實(shí)施例30：4-萘胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入1-萘胺(0.21g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.353g，收率95.7％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.15(s,1h),8.60(s,1h),8.38(s,1h),8.11(d,j＝8.4hz,1h),8.06(d,j＝8.0hz,1h),7.98(d,j＝7.9hz,2h),7.86(d,j＝8.6hz,1h),7.65–7.47(m,4h),3.86(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.7,166.5,158.3,156.8,154.7,135.1,134.5,130.8,128.7,127.6,126.8,126.7,126.2,125.3,124.8,124.1,121.4,112.0,97.2,52.6.
實(shí)施例31：4-(3′,4′,5′,-三甲氧基苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入3,4,5-三甲氧基苯胺(0.27g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.354g，收率86.6％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.73(s,1h),8.68(s,1h),8.55(s,1h),8.13(dd,j＝8.6,1.7hz,1h),7.86(dd,j＝8.6,3.8hz,1h),6.92(s,2h),3.90(s,3h),3.75(s,6h),3.70(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.7,166.5,156.8,156.6,154.7,153.2,135.5,134.8,128.7,126.1,125.0,121.2,112.0,102.9,97.7,60.6,56.5,52.7.
實(shí)施例32：4-乙胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入乙胺(0.07g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.193g，收率71.1％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.02(s,1h),8.47(s,1h),8.10(d,j＝7.4hz,2h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),3.94(s,3h),3.73–3.60(m,2h),1.26(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.1,166.6,157.7,157.0,154.4,128.2,126.2,123.6,121.7,111.9,96.1,52.7,36.0,15.3.
實(shí)施例31：4-正丁胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入正丁胺(0.11g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.159g，收率53.3％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.04(d,j＝1.5hz,1h),8.46(s,1h),8.15–8.01(m,2h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),3.94(s,3h),3.63(dd,j＝13.7,6.7hz,2h),1.73–1.58(m,2h),1.46–1.32(m,2h),0.95(t,j＝7.4hz,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.1,166.7,157.9,157.1,154.4,128.3,126.3,123.7,121.8,112.0,96.1,52.8,31.7,20.2,14.3.
實(shí)施例33：4-異丁胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入異丁胺(0.11g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.192g，收率64.3％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.07(d,j＝1.3hz,1h),8.46(s,1h),8.10(dd,j＝8.6,1.4hz,2h),7.81(d,j＝8.6hz,1h),3.94(s,3h),3.46(t,j＝6.5hz,2h),2.10(dp,j＝13.6,6.8hz,1h),0.95(d,j＝6.7hz,6h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.1,166.7,158.0,157.0,154.4,128.2,126.2,123.7,121.7,111.9,96.0,52.7,48.5,28.3,20.6.
實(shí)施例34：4-環(huán)己胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入環(huán)己胺(0.15g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.299g，收率91.9％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.06(s,1h),8.46(s,1h),8.09(dd,j＝8.6,0.5hz,1h),7.80(d,j＝8.6hz,1h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),4.31(ddd,j＝11.4,9.6,6.0hz,1h),3.94(s,3h),1.96(d,j＝10.5hz,2h),1.81(d,j＝13.0hz,2h),1.68(d,j＝12.5hz,1h),1.59(qd,j＝12.5,3.1hz,2h),1.37(q,j＝12.9hz,2h),1.25–1.13(m,1h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.2,166.7,157.2,157.0,154.4,128.3,126.1,124.1,121.7,111.9,96.1,52.8,50.4,32.5,25.8,25.7.
實(shí)施例35：4-芐胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶的制備
將2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g,1.0mmol)，原甲酸三乙酯(0.5ml,3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入燒瓶中，于110℃條件下回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢濃縮除去溶劑，向上述所得固體中加入芐胺(0.16g,1.5mmol)及8ml冰乙酸，于120℃下回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢加入40ml水中，充分?jǐn)嚢韬筮^(guò)濾，所得固體用乙酸乙酯和正己烷重結(jié)晶，得白色固體0.272g，收率81.8％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ9.11(s,1h),8.64(t,j＝5.8hz,1h),8.46(s,1h),8.12(dt,j＝8.6,1.9hz,1h),7.84(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),7.40(d,j＝7.2hz,2h),7.33(t,j＝7.5hz,2h),7.24(t,j＝7.2hz,1h),4.89(d,j＝6.0hz,2h),3.93(s,3h).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ169.2,166.6,157.8,157.1,154.5,140.1,128.8,128.4,127.5,127.2,126.3,123.8,121.6,112.0,96.3,52.7,44.2.
實(shí)施例36：4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物的藥理活性測(cè)試
采用上述實(shí)施例的方法，本發(fā)明合成了一系列的4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物(5a-5x)作為受試化合物，同時(shí)以gefetinib及staurosporine為陽(yáng)性對(duì)照樣。
測(cè)試內(nèi)容：4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物對(duì)野生型egfr酪氨酸激酶的抑制活性。
方法：均相時(shí)間分辨熒光(技術(shù))。將一系列梯度濃度的受試化合物和陽(yáng)性對(duì)照樣，在室溫條件下與特定濃度的酶溶液共同孵育5min；然后加入適量的酶反應(yīng)底物及atp，啟動(dòng)酶反應(yīng)過(guò)程，30min后，向酶反應(yīng)體系中加入適量的反應(yīng)終止液和檢測(cè)液，孵育1h后，在多功能酶標(biāo)儀上，測(cè)定特定化合物濃度下的酶活力，并計(jì)算不同濃度的化合物對(duì)酶活力的抑制活性；再根據(jù)四參數(shù)方程，對(duì)不同濃度化合物下酶活力的抑制活性進(jìn)行擬合，計(jì)算ic50值。
ic50值越小，則化合物的活性越高，結(jié)果如表1所示。
表1、4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物對(duì)野生型egfr酪氨酸激酶的抑制活性a。
a野生型egfr酪酸激酶的抑制活性，bsd三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)偏差,c未測(cè)試ic50值
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶類化合物有顯著的egfr酪氨酸激酶抑制活性，其中活性化合物5e、5f、5k、5w和5r抑制野生型egfr酪氨酸激酶的ic50分別為91.2nm、132.5nm、1.7nm、6.7nm、3.4nm和158.5nm。
實(shí)施例37：片劑的制備
將60mg的4-芐胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽固體粉末與1g葡萄糖、10g玉米粉和1.5g質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5％玉米粉糊相混合均勻，用濕粒法使混合物形成顆粒。然后加入1g硬脂酸鎂，通過(guò)壓片法得到口服劑。
實(shí)施例38：膠囊的制備
將60mg的4-萘胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽固體粉末與35mg乳糖完全混合，將混合物以95mg/膠囊的量填入膠囊，得到口服膠囊。
實(shí)施例39：注射液的制備
將50mg的4-(間氯苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶鹽酸鹽固體粉末溶于10ml的生理鹽水，得到注射液。