本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種奧扎格雷關(guān)鍵中間體對甲基肉桂酸的制備方法。
背景技術(shù)：
對甲基肉桂酸，CAS號1866-39-3，分子式C10H10O2，是奧扎格雷的關(guān)鍵中間體中間體。對甲基肉桂酸結(jié)構(gòu)式如下：
。
奧扎格雷（Ozagrel）是世界上第一個上市的強力血栓素Az（TXAz）合成酶抑制劑，日本Ono和Kissei藥品工業(yè)株式會社合作研究于1988年首次上市的抗血栓藥；適用于治療急性血栓性腦梗死和腦梗死所伴隨的運動障礙，及改善蛛網(wǎng)膜下腔出血手術(shù)后的腦血管痙攣收縮和并發(fā)腦缺血癥狀。奧扎格雷是抗血栓藥物中增幅最大的品種之一，目前有多個劑型在國內(nèi)上市，包括片劑、膠囊、注射液等，在抗血栓類藥物中占有舉足輕重的地位。
對甲基肉桂酸傳統(tǒng)合成為Perkin反應(yīng)方法，即以對甲基苯甲醛和醋酸酐反應(yīng)，以醋酸鈉為催化劑，但160℃以上的反應(yīng)溫度和副反應(yīng)多，非常不適合工業(yè)化生產(chǎn)。另外，以對甲基苯甲醛和丙二酸反應(yīng)，需要吡啶和哌啶為催化劑；因為兩個催化劑都有惡臭的味道，所以在反應(yīng)和后處理中對生產(chǎn)人員的身體健康不利；另外，因為不是反應(yīng)原料，導(dǎo)致反應(yīng)完畢的兩個催化劑還要排放到環(huán)境中而污染環(huán)境。專利CN102633624A公開了制備對甲基肉桂酸的方法，仍以對甲基苯甲醛和丙二酸反應(yīng)，雖以DBU為催化劑代替吡啶和哌啶，但是因為DBU價格高和需要回收及重結(jié)晶使后處理較為繁瑣。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了解決上述的技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種對甲基肉桂酸的制備方法。該方法以對甲基苯甲醛和乙酸甲酯為原料，在甲醇鈉為堿作用下反應(yīng)，經(jīng)過水解等處理得到對甲基肉桂酸。本合成方法避免了反應(yīng)中的高溫、避免了使用傳統(tǒng)合成方法的催化劑吡啶和哌啶；使得該制備方法綠色環(huán)保、極大降低了對環(huán)境的污染，操作簡單、不需要特殊的生產(chǎn)設(shè)備，易于工業(yè)化生產(chǎn)；所得對甲基肉桂酸收率高，純度高。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
一種對甲基肉桂酸的制備方法，包括如下步驟：
以對甲基苯甲醛為原料，醇為反應(yīng)溶劑，氮氣保護下在醇鈉和/或醇鈉醇溶液及乙酸酯加熱條件下反應(yīng)，反應(yīng)完畢濃縮至油狀物，加入堿溶液反應(yīng)水解，再加入酸調(diào)酸得到對甲基肉桂酸。
上述的對甲基肉桂酸的制備方法中，所述反應(yīng)溶劑醇為甲醇、乙醇、丙醇或者丁醇中的一種或幾種；所述醇鈉為甲醇鈉、乙醇鈉中的一種或兩種，所述醇鈉醇溶液為甲醇鈉和/或乙醇鈉的醇溶液；所述乙酸酯為乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯中的一種。
優(yōu)選的，上述的對甲基肉桂酸的制備方法中，所述反應(yīng)溶劑醇為甲醇，對甲基苯甲醛和甲醇重量比為1:1-5；所述醇鈉為甲醇鈉，對甲基苯甲醛和甲醇鈉重量比為1:0.45-1.35；所述乙酸酯為乙酸甲酯，對甲基苯甲醛和乙酸甲酯的重量比為1:0.62-2.47。
上述的對甲基肉桂酸的制備方法中，所述加熱條件下反應(yīng)的溫度為20-65℃；優(yōu)選為50-65℃。
上述的對甲基肉桂酸的制備方法中，所述加熱條件下反應(yīng)的時間為10-35小時。
上述的對甲基肉桂酸的制備方法中，所述堿溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸鉀溶液中的一種；所述酸化用酸為濃鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、檸檬酸中的一種。
優(yōu)選的，上述的對甲基肉桂酸的制備方法中，所述堿溶液為氫氧化鈉溶液，所述酸化用酸為濃鹽酸。所述氫氧化鈉溶液的濃度為10~30%；所述濃鹽酸的濃度為中國藥典附錄中規(guī)定的濃度。
優(yōu)選的，上述的對甲基肉桂酸的制備方法詳細步驟為：對甲基苯甲醛、甲醇和乙酸甲酯攪拌均勻后，氮氣保護降溫至0℃以下，攪拌分批加入甲醇鈉；加完后緩慢升溫至50-65℃反應(yīng)，反應(yīng)完畢濃縮至油狀物，加入氫氧化鈉溶液反應(yīng)2小時，加入濃鹽酸調(diào)酸得到對甲基肉桂酸。
其合成路線如下：
。
本發(fā)明的有益效果為：
（1）以對甲基苯甲醛和乙酸甲酯為原料，直接以固體甲醇鈉為堿，避免了甲醇鈉溶液的運輸和配制。
（2）以甲醇為溶劑反應(yīng)，濃縮回收的溶劑可以重復(fù)套用于生產(chǎn)中符合綠色環(huán)保生產(chǎn)的要求。
（3）該制備方法避免了傳統(tǒng)反應(yīng)中吡啶和哌啶等有惡臭氣味催化劑的使用，減少了對環(huán)境的污染；而且得到的產(chǎn)品無惡臭味，為后續(xù)順利反應(yīng)得到高質(zhì)量的奧扎格雷提供了可能。
（4）回收甲醇的套用使對甲基肉桂酸的原料成本更低。
（5）所制得的對甲基肉桂酸收率高，純度高。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，以便本領(lǐng)域技術(shù)人員更了解本發(fā)明，但并不因此限制本發(fā)明。
實施例1
1L反應(yīng)瓶中加入甲醇240g、乙酸甲酯81.4g和對甲基苯甲醛120g，攪拌下通氮氣進行保護，降溫至0℃以下。分批加入甲醇鈉56.7g，加完后溶液緩慢升溫至60~65℃。薄層監(jiān)控反應(yīng)完畢，濃縮除去溶劑，加入氫氧化鈉40g和去離子水300g，20~30℃反應(yīng)2小時，然后用濃鹽酸120g調(diào)溶液pH值1~2。過濾、烘干得到類白色對甲基肉桂酸154.2g；摩爾收率95.1%，液相純度99.5%。
實施例2
1L反應(yīng)瓶中加入甲醇360g、乙酸甲酯81.4g和對甲基苯甲醛120g，攪拌下通氮氣進行保護，降溫至0℃以下。分批加入甲醇鈉59.4g，加完后溶液緩慢升溫至50~60℃。薄層監(jiān)控反應(yīng)完畢，濃縮除去溶劑，加入氫氧化鈉40g和去離子水300g，20~30℃反應(yīng)2小時，然后用濃鹽酸135g調(diào)溶液pH值1~2。過濾、烘干得到類白色對甲基肉桂酸152.3g；摩爾收率93.9%，液相純度99.4%。
實施例3
1L反應(yīng)瓶中加入甲醇360g、乙酸甲酯88.8g和對甲基苯甲醛120g，攪拌下通氮氣進行保護，降溫至0℃以下。分批加入甲醇鈉56.7g，加完后溶液緩慢升溫至50~60℃。薄層監(jiān)控反應(yīng)完畢，濃縮除去溶劑，加入氫氧化鈉40g和去離子水300g，20~30℃反應(yīng)2小時，然后用濃鹽酸120g調(diào)溶液pH值1~2。過濾、烘干得到類白色對甲基肉桂酸151.6g；摩爾收率93.5%，液相純度99.6%。