一種二硫赤糖醇的制備方法與流程

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專(zhuān)利>有機(jī)化合物處理,合成應(yīng)用技術(shù)

本發(fā)明涉及化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及二硫赤糖醇的制備方法。

背景技術(shù)：

二硫赤糖醇(dte)是二硫蘇糖醇(dtt)的一個(gè)立體異構(gòu)體。dtt的兩個(gè)羥基是蘇式構(gòu)型，dte的兩個(gè)羥基是赤式構(gòu)型。dte可作為巰基化dna的還原劑和去保護(hù)劑，也常用于蛋白質(zhì)中二硫鍵的還原，用于阻止蛋白質(zhì)中的半胱氨酸之間所形成的蛋白質(zhì)分子內(nèi)或分子間二硫鍵，其結(jié)構(gòu)式為：

構(gòu)建赤式構(gòu)型的雙羥基是合成dte的難點(diǎn)之一，關(guān)于二硫赤糖醇的合成方法鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本發(fā)明在順式烯烴上進(jìn)行順式加成得到赤式構(gòu)型的產(chǎn)物，成功地開(kāi)發(fā)了一條制備二硫赤糖醇的合成方法。該合成方法路線短，能夠得到較好的收率，具有很好的應(yīng)用價(jià)值。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種制備二硫赤糖醇的方法，以廉價(jià)易得的順-1,4-二氯-2-丁烯為原料，首先和高錳酸鉀發(fā)生順式雙羥化反應(yīng)，得到赤式構(gòu)型的中間體(i)，然后再經(jīng)過(guò)酯化反應(yīng)(乙?；Ｗo(hù))、親核取代反應(yīng)、水解反應(yīng)等步驟，制備二硫赤糖醇。該方法合成路線簡(jiǎn)短、操作簡(jiǎn)便、成本低、產(chǎn)率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種制備二硫赤糖醇的方法，包括下列步驟：

(a)將順-1,4-二氯-2-丁烯溶于第一反應(yīng)溶劑中，在低溫條件下，與高錳酸鉀發(fā)生順式雙羥化反應(yīng)，得到式(i)1,4-二氯-2,3-二丁醇；

(b)將步驟(a)制備的式(i)1,4-二氯-2,3-二丁醇溶于第二反應(yīng)溶劑中，加入適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿，與乙酸酐發(fā)生酯化反應(yīng)，得到式(ii)1,4-二氯-2,3-二乙酸酯；

(c)在第三反應(yīng)溶劑中，將步驟(b)制備的式(ii)1,4-二氯-2,3-二乙酸酯與硫代乙酸鉀在碘化鈉的催化作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到式(iii)1,4-二硫代乙?；?2，3-乙酸酯；

(d)在第四反應(yīng)溶劑中，步驟(c)制備的式(iii)1,4-二硫代乙?；?2，3-乙酸酯與酸性試劑發(fā)生水解反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物式(iv)二硫赤糖醇。

反應(yīng)過(guò)程如路線(1)所示：

其中，步驟(a)中：

所述第一反應(yīng)溶劑選自：水和丙酮的混合液、水和叔丁醇的混合液。優(yōu)選地為水和丙酮的混合液，體積比為1：1.5～3；或優(yōu)選地為水和叔丁醇的混合液，體積比為1：1.5～3；

所述順-1，4-二氯-2-丁烯與高錳酸鉀的摩爾量之比為1：1.0～1.5；優(yōu)選地為，1:1.2；優(yōu)選地，高錳酸鉀的加入方式為分批加入。

所述順式雙羥化反應(yīng)的低溫條件為-5℃～5℃；優(yōu)選地為，0℃～5℃。

所述順式雙羥化反應(yīng)的時(shí)間為3～5小時(shí)；優(yōu)選地，為5小時(shí)。

優(yōu)選地，步驟(a)中所述雙羥化反應(yīng)完成后，還可以包括步驟：加入硅藻土攪拌后抽濾，用適當(dāng)溶劑萃取，水洗，干燥，蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：5進(jìn)行打漿純化。萃取使用的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。

其中，步驟(b)中：

所述第二反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、四氫呋喃或乙酸酐；優(yōu)選地，為二氯甲烷。

所述有機(jī)堿為吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶或n,n-二異丙基碳二亞胺；優(yōu)選地，為三乙胺。

所述式(i)1,4-二氯-2，3-二丁醇與有機(jī)堿、乙酸酐的摩爾量之比為1：1.0-1.5：2.0～2.5；優(yōu)選地，所述式(i)1,4-二氯-2，3-二丁醇與有機(jī)堿、乙酸酐的摩爾量之比為1：1.0：2.2。

所述酯化反應(yīng)的溫度為50℃～80℃；優(yōu)選地，為70℃。

所述酯化反應(yīng)的時(shí)間為5～8小時(shí)；優(yōu)選地，為8小時(shí)。

優(yōu)選地，步驟(b)中，所述反應(yīng)完成后，還包括步驟：蒸出所述溶劑，用適當(dāng)溶劑萃取，水洗，干燥蒸干。

其中，步驟(c)中：

所述第三反應(yīng)溶劑為n，n-二甲基甲酰胺或無(wú)水乙醇；優(yōu)選地，為n，n-二甲基甲酰胺。

所述式(ii)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯、硫代乙酸鉀、碘化鈉的摩爾量之比為1：2.0～3.0：0.05；優(yōu)選地，所述式(ii)1,4-二氯-2，3-二乙酸酯、硫代乙酸鉀、碘化鈉的摩爾量之比為1:2.20:0.05。

所述親核取代反應(yīng)的溫度為60℃～90℃；優(yōu)選地，為80℃～90℃。

所述親核取代反應(yīng)的時(shí)間為3～5小時(shí)；優(yōu)選地，為5小時(shí)。

優(yōu)選地，步驟(c)中所述親核取代反應(yīng)完成后，還包括步驟：用適當(dāng)溶劑萃取，水洗，有機(jī)層用活性炭脫色，干燥，蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：5進(jìn)行打漿純化。萃取使用的溶劑包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。

其中，步驟(d)中：

所述第四反應(yīng)溶劑為甲醇或者乙醇；優(yōu)選地，為甲醇。

所述酸性試劑為鹽酸、乙酰氯或醋酸；優(yōu)選地，為乙酰氯。

所述式(iii)1.4-二硫代乙酰基-2，3-乙酸酯與酸性試劑的摩爾量之比為1：2.0～3.0；優(yōu)選地，所述式(iii)1.4-二硫代乙?；?2，3-乙酸酯與酸性試劑的摩爾量之比為1:3。

所述水解反應(yīng)的溫度為20℃～25℃；優(yōu)選地，為25℃。

所述水解反應(yīng)的時(shí)間為4～7小時(shí)；優(yōu)選地，為7h。

優(yōu)選地，步驟(d)中所述反應(yīng)完成后，還包括步驟：蒸干溶劑，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：3進(jìn)行打漿純化。

本發(fā)明的有益效果在于：(1)本發(fā)明采用順-1，4-二氯-2-丁烯為原料，經(jīng)過(guò)雙羥化、酯化、親核取代、水解等反應(yīng)得到化合物二硫赤糖醇，合成路線簡(jiǎn)短，收率高，收率可達(dá)78％；(2)本發(fā)明不涉及昂貴試劑的使用，成本低；(3)本發(fā)明的合成方法涉及的操作簡(jiǎn)便、條件易控，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

結(jié)合以下具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施本發(fā)明的過(guò)程、條件、實(shí)驗(yàn)方法等，除以下專(zhuān)門(mén)提及的內(nèi)容之外，均為本領(lǐng)域的普遍知識(shí)和公知常識(shí)，本發(fā)明沒(méi)有特別限制內(nèi)容。

實(shí)施例1

在三口瓶中將10g順-1,4-二氯-2-丁烯(國(guó)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司，化學(xué)純)溶于60ml丙酮和20ml水中，降入冰水中至體系內(nèi)溫為0℃-5℃，分三批加入15.16g高錳酸鉀(國(guó)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司，化學(xué)純)。反應(yīng)5小時(shí)，用tlc監(jiān)測(cè)原料反應(yīng)完全，抽濾除去固體，加入適量活性炭攪拌后抽濾，減壓蒸去丙酮，加入乙酸乙酯，用飽和氯化鈉溶液洗滌，分出有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥,蒸干，采用乙酸乙酯與石油醚體積比為1：6升溫回流進(jìn)行打漿純化。得到產(chǎn)物式(i)1，4-二氯-2，3-二丁醇8.5g，收率67％。