本發(fā)明涉及一種依匹哌唑甲醇合物、晶型A、及其制備方法和應用。

背景技術(shù)：

精神分裂癥是一種慢性、嚴重并令人致殘的腦部障礙，它可以導致妄想和幻覺。據(jù)研究表明：每年大約有100萬人因此而失去生命。隨著社會經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們所承受來自多方面的精神壓力不斷加大，精神系統(tǒng)的發(fā)病率已有增長的趨勢。依匹哌唑(英文名brexpiprazole)是由日本大冢制藥公司和丹麥靈北制藥公司共同研發(fā)的首個多巴胺、5-羥色胺調(diào)節(jié)劑，被認為是繼大冢公司開發(fā)的暢銷藥物——阿立哌唑之后的又一重磅品種?；?項已經(jīng)完成的臨床II和臨床III研究，大冢制藥和靈北制藥已于2014年7月向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提交了依匹唑派的新藥申請。該品種于2015年7月11日在美國批準上市，用于精神分裂癥的治療和重度抑郁的輔助治療。此外，該化合物針對注意力缺陷多動障礙(ADHD)處于Ⅱ期臨床階段，針對阿茲海默癥和創(chuàng)傷后應激障礙處于III期臨床階段。

依匹哌唑?qū)Χ鄠€單胺系統(tǒng)具有廣泛的活性。與阿立哌唑相比，本品與多巴胺D2受體(0.295nM)、5-HT2A受體(0.473nM)和5-HT1A受體(0.12nM)表現(xiàn)出更高的親和力，而對H1、M1受體的親和力相對較低。本品具有獨特的藥理學靶向性，針對一系列廣泛的精神障礙疾病的治療均有效果，且安全性和耐受性良好。此外，依匹唑派對各靶點產(chǎn)生的藥理作用如下：多巴胺D2受體部分激動作用(改善陽性和陰性癥狀，認知功能障礙和抑郁癥狀)；5-HT2A受體拮抗作用(改善陰性癥狀，認知功能障礙，抑郁癥狀，失眠)；腎上腺素α1受體拮抗作用(改善精神分裂癥的陽性癥狀)；5-HT攝取/再攝取的抑制作用(改善抑郁癥狀)；5-HT1A受體部分激動作用(改善焦慮和抑郁)；5-HT7受體拮抗作用(體溫調(diào)節(jié)，晝夜節(jié)律，學習和記憶，睡眠)。

目前，原研公司已經(jīng)報道了有關(guān)依匹哌唑無水物及依匹哌唑二水合物晶型的制備(CN104254530A)。專利制備依匹哌唑二水合物工藝比較繁瑣，而依匹哌唑無水物溶解度差，制備較困難。因此，尋找溶解度好、制備工藝簡單、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的依匹哌唑藥用晶型是目前急需解決的技術(shù)問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中依匹哌唑藥用晶型溶解度差、制備工藝繁瑣、不適合于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷而提供了一種依匹哌唑甲醇合物、晶型A、及其制備方法和應用。本發(fā)明的制備方法安全簡便，且所制得的依匹哌唑甲醇合物溶解性較好，易于解離得到依匹哌唑，適合藥物開發(fā)，市場化前景良好。

本發(fā)明提供了一種如式I所示的依匹哌唑甲醇合物，

本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A，其在通過溴化鉀壓片法測量的紅外吸收光譜中，在3375.1cm^-1、3064.3cm^-1、2942.3cm^-1、2819.0cm^-1、1648.3cm^-1、1625.0cm^-1、1449.7cm^-1、1220.8cm^-1和841.4cm^-1處有特征峰。

本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A，其在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝10.814，13.247，15.904，16.539，23.723，26.302度處有主要衍射峰，2θ誤差范圍為±0.2度；

所述的依匹哌唑甲醇合物的晶型A，其在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝5.389，8.870，10.814，13.247，15.904，16.539，17.667，19.812，23.723，26.302，28.672，30.896，32.046，34.832，38.975度處有主要衍射峰，2θ誤差范圍為±0.2度。

所述的依匹哌唑甲醇合物的晶型A，其在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝5.389，8.870，10.814，12.137，12.725，13.247，13.580，13.669，15.904，16.539，16.893，17.667，18.351，19.426，19.812，20.624，21.884，23.070，23.723，24.505，25.593，26.302，27.607，28.083，28.672，29.284，30.489，30.896，31.575，32.046，34.832，35.814，38.975，39.586度處有衍射峰，2θ誤差范圍為±0.2度。

所述的依匹哌唑甲醇合物的晶型A，其在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜如圖1所示。

本發(fā)明中，所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A，差熱分析圖譜(DSC)在75.16～93.50℃處有解離吸收熱76.19J/g；在182.43～184.30℃處有熔化吸收熱峰102.50J/g。

本發(fā)明中，所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A，其DSC-TGA跡線在80℃～150℃處有6.53％-7.64％的失重。

本發(fā)明還提供了所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法，其包括以下步驟：向依匹哌唑、甲醇與非質(zhì)子有機溶劑形成的溶液中，加入甲醇、析晶，得到如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A即可。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的非質(zhì)子有機溶劑優(yōu)選鹵代烴類溶劑和/或芳烴類溶劑；所述的鹵代烴類溶劑優(yōu)選氯代烴類溶劑；所述的氯代烴類溶劑優(yōu)選二氯甲烷；所述的芳烴類溶劑優(yōu)選甲苯。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的“依匹哌唑、甲醇與非質(zhì)子有機溶劑形成的溶液中”所述的非質(zhì)子有機溶劑與所述的甲醇的體積比值優(yōu)選2～15，進一步優(yōu)選2～10，例如5。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的“依匹哌唑、甲醇與非質(zhì)子有機溶劑形成的溶液中”，所述的“甲醇和非質(zhì)子有機溶劑”與所述的依匹哌唑的體積質(zhì)量比值優(yōu)選1mL/g～10mL/g，進一步優(yōu)選3mL/g～8mL/g，例如6mL/g。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的“依匹哌唑、甲醇與非質(zhì)子有機溶劑形成的溶液”，優(yōu)選將依匹哌唑加熱溶解于甲醇與非質(zhì)子有機溶劑的混合溶劑中。所述的加熱的溫度以依匹哌唑溶解為準。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的“加入甲醇”的溫度優(yōu)選0～10℃。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的“加入甲醇”的方式優(yōu)選滴加，所述的滴加的速度以維持體系溫度不超過10℃為準，優(yōu)選0～10℃。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的加入的甲醇與所述的依匹哌唑的體積質(zhì)量比值優(yōu)選1mL/g～50mL/g，進一步優(yōu)選8mL/g～30mL/g，例如6mL/g、9mL/g、10mL/g或30mL/g。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的依匹哌唑可以為依匹哌唑無水物或二水合物。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的析晶的溫度優(yōu)選0～30℃，進一步優(yōu)選0～10℃。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的析晶的時間優(yōu)選1小時～5小時，優(yōu)選2小時～3小時，例如2小時。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法中，所述的析晶的方式優(yōu)選攪拌析晶，所述的攪拌的速度優(yōu)選30轉(zhuǎn)/分～3000轉(zhuǎn)/分，例如30轉(zhuǎn)/分、120轉(zhuǎn)/分、1000轉(zhuǎn)/分、1500轉(zhuǎn)/分、2000轉(zhuǎn)/分或3000轉(zhuǎn)/分。

所述的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法優(yōu)選包括以下后處理步驟：析晶后過濾、干燥，得到純化后的依匹哌唑甲醇合物的晶型A。

所述的過濾、干燥可以采用本領域中該類操作的常規(guī)方法，所述的干燥的方式優(yōu)選真空干燥。所述的真空干燥的溫度優(yōu)選45℃～55℃。所述的真空干燥的時間優(yōu)選1小時～10小時，進一步優(yōu)選3小時～8小時，例如4小時～5小時。所述的真空干燥的壓強優(yōu)選-0.08MPa～-0.01MPa。

本發(fā)明還提供了所述的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的制備方法制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其特征在于包含所述的依匹哌唑甲醇合物或者所述的依匹哌唑甲醇合物的晶型A。

所述的藥物組合物優(yōu)選進一步包含藥學上可接受的載體。

本發(fā)明還提供了所述的藥物組合物在制備預防和/或治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應用。

本發(fā)明還提供了所述的依匹哌唑甲醇合物和/或所述的依匹哌唑甲醇合物的晶型A在制備預防和/或治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應用。

所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自精神分裂癥、情緒紊亂、精神障礙、情感障礙、雙向障礙、躁狂癥、抑郁癥、心境惡劣障礙、焦慮性障礙、軀體形式障礙、造作性障礙、分離性障礙、性功能障礙、進食障礙、睡眠障礙、適應障礙、物質(zhì)濫用障礙、興趣缺失、譫妄、認知損害、伴隨阿爾茨海默病的認知損害、帕金森病和其他神經(jīng)變性疾病、認知損害引起的癡呆行為和精神癥狀、嘔吐、暈動病、肥胖癥、偏頭痛、疼痛、智力低下、孤獨癥、圖雷特綜合癥、抽動障礙、注意缺陷多動障礙、品行障礙，以及唐氏綜合癥。所述的精神分裂癥選自治療耐受的、頑固及慢性的精神分裂癥。所述的抑郁癥選自內(nèi)因性抑郁癥、重型抑郁癥、憂郁及治療耐受型抑郁癥。所述的情感障礙選自循環(huán)型情感障礙。所述認知損害選自精神分裂癥中的認知損害和治療耐受的、頑固或慢性的精神分裂癥引起的認知損害。

在不違背本領域常識的基礎上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進步效果在于：本發(fā)明提供的依匹哌唑甲醇合物制備方法操作安全簡便、環(huán)境和友好、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明制得的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物及其晶型A溶解性較好、易于解離得到依匹哌唑，緩釋效果好，適合藥物開發(fā)，市場化前景良好。

附圖說明

圖1為實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜譜圖(XRPD)；

圖2為實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的差熱分析譜圖(DSC)；

圖3為實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的DSC-TGA跡線譜圖。

圖4為實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的紅外光譜譜圖。

圖5為實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A與參比制劑在3％SDSpH6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線對比圖；

表示實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A在3％SDSpH6.8

磷酸鹽緩沖液中溶出曲線；

表示參比制劑(大冢制藥的依匹哌唑甲醇無水物)在3％SDSpH6.8

磷酸鹽緩沖液中溶出曲線。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

實施例1

50L的反應釜中，將1.8kg依匹哌唑原料藥(無水物)加熱溶于9L二氯甲烷和1.8L的甲醇中，溫度降至0～10℃，緩慢滴加甲醇18L，滴加完畢后，保持0～10℃以120轉(zhuǎn)/分速率攪拌2小時析晶，過濾得白色固體濾餅。45～55℃真空(-0.08MPa～-0.01MPa)干燥4～5小時，得依匹哌唑甲醇合物的晶型A1.68kg，收率86.9％，HPLC純度99.82％。測定其XRPD，DSC，DSC-TGA和紅外譜圖，其XRPD譜圖如圖1所示；其DSC譜圖如圖2所示；其DSC-TGA譜圖如圖3所示；其紅外譜圖如圖4所示；實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A與參比制劑(otsuka pharmaceutical.co.，即大冢制藥生產(chǎn)的依匹哌唑無水物)在3％SDSpH6.8磷酸鹽緩沖液中溶出曲線對比圖如圖5所示(所述的％是重量體積百分比；具體是指十二烷基硫酸鈉的重量與SDSpH6.8磷酸鹽緩沖液體積的百分比)；實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A與依匹哌唑無水物的溶解度對比見表1；實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A與依匹哌唑無水物的溶出度對比見表2。

圖1可見，依匹哌唑甲醇合物的晶型A，其在使用輻射源為Cu-Kα的粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝5.389，8.870，10.814，12.137，12.725，13.247，13.580，13.669，15.904，16.539，16.893，17.667，18.351，19.426，19.812，20.624，21.884，23.070，23.723，24.505，25.593，26.302，27.607，28.083，28.672，29.284，30.489，30.896，31.575，32.046，34.832，35.814，38.975，39.586度處有衍射峰，2θ誤差范圍為±0.2。

圖2可見，所述的依匹哌唑甲醇合物的晶型A，差熱分析圖譜(DSC)在75.16℃～93.50℃處有解離吸收熱76.19J/g；在182.43℃～184.30℃處有熔化吸收熱峰102.5J/g。本發(fā)明的依匹哌唑甲醇合物的晶型A更容易解離。

圖3可見，所述的依匹哌唑甲醇合物的晶型A的DSC-TGA跡線在80℃～150℃處有6.53％-7.64％的失重。

圖4可見，所述的依匹哌唑甲醇合物的晶型A其在通過溴化鉀壓片法測量的紅外吸收光譜中，在3375.1cm^-1、3064.3cm^-1、2942.3cm^-1、2819.0cm^-1、1648.3cm^-1、1625.0cm^-1、1449.7cm^-1、1220.8cm^-1和841.4cm^-1處有特征峰。

表1實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A與依匹哌唑無水物的溶解度對比表

由表1可見，本發(fā)明的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A具有與依匹哌唑無水物相當?shù)娜芙舛取?/p>

表2實施例1制得的依匹哌唑甲醇合物的晶型A與依匹哌唑無水物的累積溶出度對比表

由表2可見，本發(fā)明的如式I所示的依匹哌唑甲醇合物的晶型A與原研依匹哌唑無水物相比溶出時間更長，具有緩釋作用，更適合做緩釋藥物。

實施例2

500mL的反應瓶中，將18g依匹哌唑原料藥(二水合物)加熱溶于90mL二氯甲烷和18mL的甲醇中，溫度降至0～10℃，緩慢滴加甲醇180mL，滴加完畢后，保持0～10℃以30轉(zhuǎn)/分速率攪拌2小時析晶，過濾得白色固體濾餅。45～55℃真空(-0.08MPa～-0.01MPa)干燥4小時～5小時得依匹哌唑甲醇合物的晶型A 16.1g，收率83.3％，HPLC純度99.74％。

實施例3

500mL的反應瓶中，將18g依匹哌唑原料藥(無水物)加熱溶于90mL甲苯中和18mL的甲醇中，溫度降至0～10℃，緩慢滴加甲醇180mL，滴加完畢后，保持0～10℃以3000轉(zhuǎn)/分速率攪拌2小時析晶，過濾得白色固體濾餅。45～55℃真空干燥(-0.08MPa～-0.01MPa)4小時～5小時得依匹哌唑甲醇合物的晶型A 16.5g，收率85.3％，HPLC純度99.89％。

實施例4

500mL的反應瓶中，將18g依匹哌唑原料藥(二水物)加熱溶于90mL甲苯和18mL甲醇中，溫度降至0～10℃，緩慢滴加甲醇180mL，滴加完畢后，保持0～10℃以1500轉(zhuǎn)/分速率攪拌2小時析晶，過濾得白色固體濾餅。45～55℃真空(-0.08MPa～-0.01MPa)干燥4小時～5小時得依匹哌唑甲醇合物的晶型A 13.5g，收率69.8％，HPLC純度99.92％。

實施例5

500mL的反應瓶中，將9g依匹哌唑原料藥(無水物)加熱溶于45mL二氯甲烷和9mL的甲醇中，溫度降至0～10℃，緩慢滴加甲醇90mL，滴加完畢后，保持0～10℃以2000轉(zhuǎn)/分速率攪拌2小時析晶，過濾得白色固體濾餅。45～55℃真空(-0.08MPa～-0.01MPa)干燥4小時～5小時得依匹哌唑甲醇合物的晶型A 17.1g，收率88.5％，HPLC純度99.69％。

實施例6

500mL的反應瓶中，將9g依匹哌唑原料藥(二水物)加熱溶于45mL甲苯和9mL甲醇中，溫度降至0～10℃，緩慢滴加甲醇90mL，滴加完畢后，保持0～10℃以1000轉(zhuǎn)/分速率攪拌2小時析晶，過濾得白色固體濾餅。45～55℃真空(-0.08MPa～-0.01MPa)干燥得依匹哌唑甲醇合物的晶型A 12.6g，收率65.2％，HPLC純度99.90％。