本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，由于安全因素，生物熒光標簽逐漸代替了傳統(tǒng)的放射性標簽，使得2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯作為重要的雙官能團間隔臂而引起生物醫(yī)藥界人士的廣泛關(guān)注。其合成研究也在生物和醫(yī)藥研究領(lǐng)域甚至疾病治療領(lǐng)域都起著重要作用，例如應(yīng)用在蛋白選擇性退化中由酰胺型代替酯型的蛋白清除劑(SNIPER)的合成中，一端通過酰胺鍵連接著凋亡蛋白抑制劑，另一端通過酰胺鍵連接著目標蛋白。其反應(yīng)中間體1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷的結(jié)構(gòu)是乙二醇為橋梁構(gòu)建的對稱的二胺化合物，兩端的一級胺是高效的生物鏈接劑，稱為著名的雙官能團間隔臂，在生物學(xué)和醫(yī)學(xué)以及化學(xué)方面的一些重要化合物合成中的主要橋梁，主要包括生物熒光探測器、抗多種抗菌素的腺苷衍生物、人類有絲分裂驅(qū)動蛋白Eg5的變構(gòu)抑制劑、提取活體細胞的蛋白酶體探測器、促凋亡記的環(huán)狀肽脂肪親核反應(yīng)中的重要相轉(zhuǎn)移催化劑(PTC)阿里斯多芬尼斯及其衍生物。
現(xiàn)有的2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯合成技術(shù)主要有三種方法。
路線一：利用三乙二醇作為原料，用對甲苯磺酰氯活化羥基后再疊氮化得到1,8-二疊氮-3,6-二氧雜辛烷，Pd/C氫化還原該疊氮化物得到關(guān)鍵中間體1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷，再用三氟乙酰基作為保護劑合成單Boc胺經(jīng)過脫保護得到目標產(chǎn)物(Phytochemistry 2003，63(3)，215～334)。反應(yīng)路線如下：
該方法缺點是反應(yīng)路線太長，且六步反應(yīng)效率比較低，不適合生產(chǎn)。
路線二：利用三乙二醇作為原料，前面兩步與上述方法一致，得到的1,8-二疊氮-3,6-二氧雜辛烷用三苯基膦選擇性的還原一個疊氮，進行了Boc保護后再用三苯基膦還原另一個疊氮基團，從而得到目標產(chǎn)物(ChemBiochem 2010，11(12)，1769～1781)。反應(yīng)路線如下：
該方法步驟為5步，路線稍短，但目標產(chǎn)物的收率不高。
路線三：利用單Boc保護的胺醇為原料，依次經(jīng)過磺化、疊氮化、Pd/C氫化還原三步得到目標產(chǎn)物(Bioorganic&Mdeicinal Chemistry 2011，19(10)，3229～3241)。反應(yīng)路線如下：
該合成路線所需步驟較少，但由于單Boc保護的胺醇難以從商業(yè)途徑獲得，而要合成該原料則需要較多繁瑣的步驟，使得該法不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的是提供一種2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制備方法，本發(fā)明操作步驟少且簡便，不僅可以避免傳統(tǒng)的Staudinger還原法得到的1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷里含有水的弊端，而且還可以避免疊氮化物的不安全性，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的一種2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1)乙二醇與鹵代乙腈在堿存在下，在0-60℃下反應(yīng)4-18h，得到式(Ⅰ)的1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷；
(2)式(Ⅰ)的1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷在有機溶劑中發(fā)生還原反應(yīng)，得到式(Ⅱ)的1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷；
(3)式(Ⅱ)的1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷與二碳酸二叔丁酯在有機溶劑中發(fā)生Boc單保護反應(yīng)，得到式(Ⅲ)的2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
反應(yīng)路線如下：
其中，X為氯、溴或碘。
進一步地，在步驟(1)中，堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫化鈉和氫化鉀中的一種或幾種。
進一步地，在步驟(1)中，乙二醇、溴乙腈和堿的摩爾比為1:2-3:2-4。
優(yōu)選地，在步驟(1)中，乙二醇、溴乙腈和堿的摩爾比為1:2.5:3.5。
進一步地，在步驟(2)中，式(Ⅰ)的1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷發(fā)生鈀碳加氫還原反應(yīng)。
進一步地，在步驟(2)中，有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇和四氫呋喃中的一種或幾種。
進一步地，在步驟(3)中，1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1-5:1。
進一步地，在步驟(3)中，有機溶劑為甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃和二氯甲烷中的一種或幾種。
進一步地，在步驟(3)中，反應(yīng)溫度為0-30℃。
借由上述方案，本發(fā)明至少具有以下優(yōu)點：
使用廉價的原料乙二醇和溴乙腈，降低了生產(chǎn)成本；選用干凈易處理的鈀碳氫化還原體系對中間體1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷進行還原，避免了使用Staudinger還原法得到的1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷中含有水的弊端；與以上提到的傳統(tǒng)的合成方法相比，本發(fā)明的方法還可以避免中間產(chǎn)物疊氮化物的不安全性，同時反應(yīng)步驟較少，成本大大降低，且收率較高，適合于工業(yè)化生產(chǎn)，具有良好的應(yīng)用前景。
上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，并可依照說明書的內(nèi)容予以實施，以下以本發(fā)明的較佳實施例并配合詳細說明如后。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明的具體實施方式作進一步詳細描述。以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。
實施例1 1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷的合成
將NaOH(140g，3.5mol)溶于650mL水，冷卻至室溫。向2L三頸燒瓶中加入乙二醇(62.07g，1mol)和上述配制的NaOH水溶液。然后冰浴降溫至0℃后，向其中滴加溴乙腈(299.88g，2.5mol)的四氫呋喃溶液，滴完后自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)6h后，TLC監(jiān)測到單取代的雜質(zhì)幾乎消耗完，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液降溫并用10％的稀鹽酸中和并攪拌0.5h。旋蒸除去四氫呋喃，再用二氯甲烷萃取，收集有機層，并用飽和食鹽水洗有機層，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得到112g 1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷，收率為80％。
產(chǎn)物的核磁測試結(jié)果如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.50-3.56(t,4H,2OCH2),4.49(s,4H,2CH2CN)。
實施例2 1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷的合成
將碳酸鈉(212g，2.0mol)溶于1L水，冷卻至室溫。向2L三頸燒瓶中加入乙二醇(62.07g，1mol)和上述配制的碳酸鈉水溶液。然后冰浴降溫至0℃后，向其中滴加溴乙腈(239.9g，2.0mol)的四氫呋喃溶液，滴完后自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)16h后，TLC監(jiān)測到單取代的雜質(zhì)幾乎消耗完，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液降溫并用10％的稀鹽酸中和并攪拌0.5h。旋蒸除去四氫呋喃，再用二氯甲烷萃取，收集有機層，并用飽和食鹽水洗有機層，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得到82.68g 1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷。
實施例3 1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷的合成
將碳酸氫鈉(336g，4.0mol)溶于3.7L水，冷卻至室溫。向5L三頸燒瓶中加入乙二醇(62.07g，1mol)和上述配制的碳酸氫鈉水溶液。然后冰浴降溫至0℃后，向其中滴加溴乙腈(359.85g，3.0mol)的四氫呋喃溶液，滴完后自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)10h后，TLC監(jiān)測到單取代的雜質(zhì)幾乎消耗完，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液降溫并用10％的稀鹽酸中和并攪拌0.5h。旋蒸除去四氫呋喃，再用二氯甲烷萃取，收集有機層，并用飽和食鹽水洗有機層，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥。過濾，濃縮得到99.5g 1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷，收率為71％。
實施例4 1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷的合成
向5L三頸燒瓶中加入氫化鈉(88g，2.2mol)和四氫呋喃，冰浴冷卻至0℃后。滴入乙二醇(62.07g，1mol)的四氫呋喃溶液。然后自然升至室溫反應(yīng)4h，再冰浴降溫至0℃，向反應(yīng)液中滴加溴乙腈(239.9g，2.0mol)的四氫呋喃溶液，滴完后自然升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)18h后(過夜)，TLC監(jiān)測到單取代的雜質(zhì)幾乎消耗完，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液降溫并用甲醇淬滅，布氏漏斗里鋪上少量硅膠和硅藻土過濾反應(yīng)液，濃縮得到113.5g 1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷，收率為81％。
實施例5 1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷的合成
將1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷(100g，0.71mol)、1L甲醇和Pd/C(25g，25％)置于2L三頸燒瓶中。再將氫氣通入反應(yīng)液中至反應(yīng)結(jié)束，然后停止通氫氣。過濾、濃縮后得到粗品1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷，減壓蒸餾后得到79.3g純的1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷，收率為75％。其核磁數(shù)據(jù)如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.80-2.85(m,4H,2NCH2),3.51-3.58(t,4H,2OCH2),3.62-3.67(m,4H,2OCH2),4.93(b,4H,2NH2)。
實施例6 1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷的合成
將1,6-二氰基-2,5-二氧雜己烷(100g，0.71mol)、1L異丙醇和Pd/C(25g，25％)置于2L三頸燒瓶中。再將氫氣通入反應(yīng)液中至反應(yīng)結(jié)束，然后停止通氫氣。過濾、濃縮后得到粗品1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷，減壓蒸餾后得到73g純的1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷，收率為69％。
實施例7 2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
將1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷(69.65g，0.47mol)和甲醇加入10L三頸燒瓶中，將反應(yīng)體系降溫到0℃后，向其中滴入Boc酸酐(50.92g，0.235mol)的四氫呋喃溶液，滴完后室溫攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢。旋蒸除掉溶劑甲醇和四氫呋喃，再加入二氯甲烷和水，分液后，收集有機相再用水洗一次，然后用無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，得到55g粗品，減壓蒸餾后得到2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯43.2g，收率為75.7％。
產(chǎn)物的核磁數(shù)據(jù)如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.25(s,2H,NH2),1.38(s,9H,3CCH3),2.81-2.82(t,2H,NCH2),3.24-3.27(t,2H,BocNCH2),3.44-3.50(m,4H,OCH2CH2O),3.55-3.57(m,4H,2OCH2),5.21(b,1H,NH)。
實施例8 2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
將1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷(69.65g，0.47mol)和乙腈加入10L三口瓶中，將反應(yīng)體系降溫到0℃后，向其中滴入Boc酸酐(102.6g，0.47mol)的四氫呋喃溶液，滴完后室溫攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢。旋蒸除掉溶劑乙腈和四氫呋喃，再加入二氯甲烷和水，分液后，收集有機相再用水洗一次，然后用無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，減壓蒸餾后得到2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯28.59g，收率為24.5％。
實施例9 2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成
將1,8-二氨基-3,6-二氧雜辛烷(69.65g，0.47mol)和四氫呋喃加入10L三口瓶中，將反應(yīng)體系降溫到0℃后，向其中滴入Boc酸酐(20.51g，0.094mol)的四氫呋喃溶液，滴完后室溫攪拌，TLC監(jiān)測反應(yīng)完畢。旋蒸除掉溶劑四氫呋喃，再加入二氯甲烷和水，分液后，收集有機相再用水洗一次，然后用無水硫酸鈉干燥有機相，濃縮，減壓蒸餾后得到2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯19.6g，收率為84％。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，并不用于限制本發(fā)明，應(yīng)當指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明技術(shù)原理的前提下，還可以做出若干改進和變型，這些改進和變型也應(yīng)視為本發(fā)明的保護范圍。