本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域,尤其涉及頭孢地尼的制備方法。
背景技術(shù):
頭孢地尼,化學(xué)名為(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羥基亞胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸,是在頭孢克肟的基礎(chǔ)上開發(fā)的第三代口服頭孢菌素,其化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是在7-氨基頭孢烷酸骨架的7位側(cè)鏈上引入氨基噻唑基、羥亞氨基,3位側(cè)鏈上引入乙烯基。將頭孢克肟7位側(cè)鏈上的羥甲氧亞氨基取代為羥亞氨基,不僅保持了頭孢克肟對(duì)G-菌的抗菌效力,而且還增強(qiáng)了現(xiàn)有口服頭孢類抗生素時(shí)G+菌的作用,特別是對(duì)葡萄球菌屬的抗菌效力。其可抑制90%~100%的臨床分離菌,如甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(MSSA)、表皮葡萄球菌(MSSE)、鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)、流感血桿菌、肺炎克雷伯菌、卡他莫拉菌、大腸埃希菌,甚至對(duì)淋球菌、卡他布蘭漢菌、吲哚陽性的變形桿菌也有良好療效。臨床主要適用于慢性支氣管炎急性發(fā)作、細(xì)菌性肺炎、上呼吸道感染、皮膚及軟組織感染等的治療。
現(xiàn)有技術(shù)中,合成頭孢地尼的方法主要有以下兩類:
其一,先生成氨噻肟酸或者其衍生物,再與7-AVCA進(jìn)行縮合反應(yīng),生成頭孢地尼。
該法中包括酰氯法和活性酯法,酰氯法中酰氯氣味大,設(shè)備易腐蝕,反應(yīng)需在N,O-雙三甲硅基乙酰胺(BSA)或三甲基氯硅烷等保護(hù)下低溫(-40℃)下進(jìn)行,總產(chǎn)率60-70%,純度95-97%?;钚怎シǚ磻?yīng)條件溫和,純度98-99.5%。
其二、7-AVCA先進(jìn)行?;磻?yīng),經(jīng)亞硝化處理后與硫脲反應(yīng)生成噻唑環(huán)而形成頭孢地尼。該法反應(yīng)條件要求嚴(yán)格,原料γ-氯代乙酰乙酰氯極活潑,不易運(yùn)輸和儲(chǔ)藏,總收率20-50%,低于酰氯法和活性酯法。
比較上述兩種方法,合成頭孢地尼方法以第一類方法居多,具體例子如下:
一、應(yīng)用酰氯法縮合方法:
例一:西班牙專利ES2,013,828中描述:以去甲氨噻肟酸鈉為起始原料,經(jīng)過羥基乙酯化、酰氯化、縮合、水解四步反應(yīng)合成頭孢地尼,但是該方法第一步反應(yīng)不完全,所得產(chǎn)物純度低,副產(chǎn)物多,反應(yīng)需在低溫下進(jìn)行,設(shè)備要求高。
例二:林桂椿等以氨噻肟酸鹽酸鹽為起始原料,經(jīng)過酰鹵、縮合、水解三步反應(yīng)合成頭孢地尼,總收率僅為60%。
二、應(yīng)用活性酯縮合方法:
例一:U.S.P6,093,814中描述:以噻肟酸活性酯為起始原料在N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)存在下與7-AVCA縮合,再經(jīng)甲酸或三氟乙酸存在下脫去三苯甲基保護(hù)得到頭孢地尼,總產(chǎn)率可達(dá)85%,但產(chǎn)品中含有三苯甲醇,有一定副作用;且溶媒不易回收,后處理步驟煩瑣。
例二:美國專利US2004/0242557A1中描述:以乙?;编珉克釣槠鹗荚?,先與苯并噻唑二硫化物(DM)反應(yīng),生成中間體活性酯:2-乙酰氧亞胺基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯(簡稱AT-AE),再與7-AVCA縮合,最后水解生成頭孢地尼,收率75-80%。
顯然,7-AVCA是前述各類路線中制備頭孢地尼的共用原料,問題是,該原料的制備比較復(fù)雜,無論以ACA、青霉素G還是GCLE為原料,反應(yīng)步驟均繁多。因此,本領(lǐng)域技術(shù)人員,雖然通過選用活性硫酯可以大大提升了縮合反應(yīng)的收率,但由于原料本身的制備收率過低,導(dǎo)致總收率并不高。另外,頭孢地尼的后處理工藝亦較復(fù)雜。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺陷,本發(fā)明獨(dú)辟蹊徑,提供一種步驟少、收率高的頭孢地尼的制備方法。
本發(fā)明的頭孢地尼的制備方法,包括:
氨噻肟酸的活性酯與7·氨基·3·乙烯基·3·頭孢環(huán)·4·羧酸酯,在有機(jī)堿的存在下進(jìn)行縮合,然后進(jìn)行酯水解反應(yīng)。
所述7·氨基·3·乙烯基·3·頭孢環(huán)·4·羧酸酯即常規(guī)理解的7·氨基·3·乙烯基·3·頭孢環(huán)·4·羧酸與醇形成的酯,事實(shí)上,現(xiàn)有技術(shù)中有將該類酯作為7·氨基·3·乙烯基·3·頭孢環(huán)·4·羧酸的中間體。作為示例,本發(fā)明的羧酸酯包括7·氨基·3·乙烯基·3·頭孢環(huán)·4·羧酸的對(duì)硝基芐基酯、對(duì)甲氧芐基酯或叔丁酯。本發(fā)明的羧酸酯可通過相應(yīng)的酸、醇直接縮合制得,也可先縮合再修飾其他基團(tuán),比如,對(duì)硝基芐基酯可通過將青霉素G成酯,再修飾其母核等制得。
所述氨噻肟酸的活性酯可為1·[(Z)·2·(2·氨基·4·噻唑基)·2·(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑。
優(yōu)選地,所述活性酯與7·氨基·3·乙烯基·3·頭孢環(huán)·4·羧酸酯的摩爾比為1.05~1.15:1,如為1.10:1。
優(yōu)選地,所述縮合反應(yīng)的所述有機(jī)堿為仲胺,如二環(huán)己基胺。
優(yōu)選地,所述有機(jī)堿與7·氨基·3·乙烯基·3·頭孢環(huán)·4·羧酸酯的摩爾比為1.15~1.25:1,如為1.20:1。
優(yōu)選地,所述縮合反應(yīng)溫度可為0~40℃,如10~30℃。
優(yōu)選地,所述縮合反應(yīng)后,不經(jīng)分離直接進(jìn)行酯水解,所述水解反應(yīng)在無機(jī)堿如NaOH或NaHCO3的存在下進(jìn)行,水解反應(yīng)pH可為7.5~8.5。
優(yōu)選地,所述水解反應(yīng)后,頭孢地尼與縮合反應(yīng)中的有機(jī)堿成鹽,如頭孢地尼仲胺鹽。
優(yōu)選地,通過降溫使產(chǎn)物從所述水解反應(yīng)體系中析出,降溫操作可為快速降溫至0℃以下,如快速降溫至-5~-10℃。
優(yōu)選地,所述水解反應(yīng)體系中含有水和極性有機(jī)溶劑,極性有機(jī)溶劑可為異丙醇和/或乙腈。
優(yōu)選地,所述制備方法還包括進(jìn)一步加酸處理得到頭孢地尼,所述酸可為無機(jī)酸,如鹽酸或硝酸,通常可用該酸調(diào)pH值至3左右。
本發(fā)明的有益效果在于:
本發(fā)明使用羧酸酯直接與氨噻肟酸的活性酯縮合,反應(yīng)步驟少,收率大大提高,兩原料的利用率均很高,后處理簡單,產(chǎn)物純度非常高。
具體實(shí)施方式
為了更好地說明本發(fā)明及其所取得的效果,下面將結(jié)合具體實(shí)施例來做進(jìn)一步說明,但本發(fā)明的范圍并非局限于實(shí)施例的具體方案。
實(shí)施例1:
在裝有攪拌器的反應(yīng)容器中,加入70mmol的7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸對(duì)硝基芐基酯、200ml乙腈、50ml異丙醇和10ml水,5~10℃下加入84mmol的二環(huán)己基胺,攪拌10分鐘,再加入77mmol的1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑,室溫下攪拌至反應(yīng)完成(液相監(jiān)測(cè)),保持室溫,攪拌下滴加碳酸氫鈉溶液,水解反應(yīng)至體系pH 7.5左右,快速降溫至-5~-10℃,繼續(xù)攪拌至頭孢地尼二環(huán)己基胺鹽充分析出。分離出所得的頭孢地尼二環(huán)己基胺鹽,在室溫下加入500ml水溶解,加活性炭處理后濾除活性炭,然后降溫至0℃,通過加入20ml鹽酸將溶液的pH值調(diào)至3左右,攪拌使固體充分析出。過濾,分別用20ml的水洗滌二次,然后室溫下真空干燥,得固體27.4g,經(jīng)檢測(cè)為頭孢地尼,用對(duì)照品測(cè)得頭孢地尼含量為99%,計(jì)算得絕對(duì)摩爾收率為98.0%。
頭孢地尼產(chǎn)物1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.5-3.8(2H,m),5.18(1H,d),5.2-5.5(2H,dd),5.8(1H,m),6.6(1H,s),6.8(1H,m),7.1(2H,brs),9.55(1H,d),11.38(1H,s)
實(shí)施例2:
在裝有攪拌器的反應(yīng)容器中,加入70mmol的7·氨基·3·乙烯基·3·頭孢環(huán)·4·羧酸叔丁基酯、200ml乙腈、50ml異丙醇和10ml水,5~10℃下加入84mmol的二環(huán)己基胺,攪拌10分鐘,再加入77mmol的1·[(Z)·2·(2·氨基·4·噻唑基)·2·(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑,室溫下攪拌至反應(yīng)完成(液相監(jiān)測(cè)),保持室溫,攪拌下滴加碳酸氫鈉溶液,水解反應(yīng)至體系pH 7.5左右,快速降溫至-5~-10℃,繼續(xù)攪拌至頭孢地尼二環(huán)己基胺鹽充分析出。分離出所得的頭孢地尼二環(huán)己基胺鹽,在室溫下加入500ml水溶解,加活性炭處理后濾除活性炭,然后降溫至0℃,通過加入20ml鹽酸將溶液的pH值調(diào)至3左右,攪拌使固體充分析出。過濾,分別用20ml的水洗滌二次,然后室溫下真空干燥,得固體26.3g,經(jīng)檢測(cè)為頭孢地尼,核磁數(shù)據(jù)基本同實(shí)施例1,用對(duì)照品測(cè)得頭孢地尼含量為97%,計(jì)算得絕對(duì)摩爾收率為92.2%。
實(shí)施例3:
在裝有攪拌器的反應(yīng)容器中,加入70mmol的7-氨基-3-乙烯基-3-頭孢環(huán)-4-羧酸對(duì)甲氧基芐酯、200ml乙腈、50ml異丙醇和10ml水,5~10℃下加入84mmol的二環(huán)己基胺,攪拌10分鐘,再加入77mmol的1-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(乙酰氧亞胺基)乙酰氧基]苯并三氮唑,室溫下攪拌至反應(yīng)完成(液相監(jiān)測(cè)),保持室溫,攪拌下滴加碳酸氫鈉溶液,水解反應(yīng)至體系pH 7.5左右,快速降溫至-5~-10℃,繼續(xù)攪拌至頭孢地尼二環(huán)己基胺鹽充分析出。分離出所得的頭孢地尼二環(huán)己基胺鹽,在室溫下加入500ml水溶解,加活性炭處理后濾除活性炭,然后降溫至0℃,通過加入20ml鹽酸將溶液的pH值調(diào)至3左右,攪拌使固體充分析出。過濾,分別用20ml的水洗滌二次,然后室溫下真空干燥,得固體26.2g,經(jīng)檢測(cè)為頭孢地尼,核磁數(shù)據(jù)基本同實(shí)施例1,用對(duì)照品測(cè)得頭孢地尼含量為95%,計(jì)算得絕對(duì)摩爾收率為89.9%。